15 W (pat) 24/01  - 15. Senat (Techn.Beschw.)

BUNDESPATENTGERICHT 15 W (pat) 24/01 _______________________ (Aktenzeichen) B E S C H L U S S In der Beschwerdesache betreffend das Patent 195 44 532 … BPatG 152 10.99 - 2 - … hat der 15. Senat (Technischer Beschwerdesenat) des Bundespatentgerichts in der Sitzung vom 12. März 2003 unter Mitwirkung des Vorsitzenden Richters Dr. Kahr, des Richters Dr. Jordan, der Richterin Klante und des Richters Dr. Kellner beschlossen: Die Beschwerde wird zurückgewiesen. G r ü n d e I. Auf die am 29. November 1995 eingereichte Patentanmeldung 195 44 532.5-43 der P… GmbH in H…, hat das Deutsche Patentamt ein Patent mit der Bezeichnung "Verfahren zum Herstellen eines Doxorubicin-Lyophilisats" erteilt. Veröffentlichungstag der Patenterteilung ist der 11. Dezember 1997. Inha-berin des Patents ist inzwischen die S… AG. Nach Prüfung des dagegen erhobenen Einspruchs hat die Patentabteilung 43 des Deutschen Patent- und Markenamts das Patent mit Beschluss vom 6. Juni 2001 in vollem Umfang aufrechterhalten. - 3 - Dem Beschluss lagen die Verfahrensansprüche 1 bis 5 der Streitpatentschrift mit folgendem Wortlaut zugrunde: "1. Verfahren zum Herstellen eines Lyophilisats eines pharmazeu-tisch annehmbaren Säureadditionssalzes von Doxorubicin, ge-kennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte: a) Auflösen eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions-salzes von Doxorubicin in Wasser; b) Stehenlassen der wäßrigen Lösung des pharmazeutisch an-nehmbaren Säureadditionssalzes von Doxorubicin bei 4°C bis 8°C, bis sich eine Gelstruktur ausgebildet hat; c) Gefriertrocknen der gelförmigen Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes von Doxorubicin. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verfahrensstufe (a) eine 2-6 gew.-%ige Lösung eines pharma-zeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes von Doxorubicin her-gestellt wird. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verfahrensstufe (a) eine 4 Gew.-%-ige Lösung eines pharma-zeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes von Doxorubicin her-gestellt wird. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn-zeichnet, daß als pharmazeutisch annehmbares Säureadditions-salz von Doxorubicin Doxorubicin-Hydrochlorid eingesetzt wird. - 4 - 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn-zeichnet, daß als pharmazeutisch annehmbares Säureadditions-salz von Doxorubicin Doxorubicin-Sulfat, Doxorubicin-Phosphat, Doxorubicin-Acetat, Doxorubicin-Succinat, Doxorubicin-Tartrat, Doxorubicin-Ascorbat, Doxorubicin-Citrat, Doxorubicin-Glutamat, Doxorubicin-Methansulfonat oder Doxorubicin-Ethansulfonat ein-gesetzt wird." Die Aufrechterhaltung des Patents auf der Grundlage dieser Patentansprüche wurde damit begründet, dass das beanspruchte Verfahren im Hinblick auf den Stand der Technik gemäß der im Einspruch vorgebrachten Druckschriften (1) bis (4) neu sei und auch auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhe. Gegen diesen Beschluss hat die Einsprechende Beschwerde eingelegt. Zur Begründung ihrer Beschwerde hat sie schriftsätzlich im wesentlichen geltend gemacht, dass der Gegenstand des dem Beschluss zugrundeliegenden Patentan-spruchs 1 im Hinblick auf die Literaturstelle "List; Paul Heinz: Arzneiformenlehre, 4. Auflage, Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 1985, S 298-300" (2) und unter Berücksichtigung der zusätzlich eingeführten Literaturstelle "Bolotin, E.M. et al; Ammonium Sulfate Gradients for Efficient and Stable Remote Loading of Amphipathic Weak Bases into Liposomes and Ligandoliposomes; In: Journal of Liposome Research, 1994, 4(1), S 455-479" (5) auf keiner erfinderi-schen Tätigkeit beruhe. Im übrigen verweise sie auf das im Einspruchsschriftsatz geltend gemachte Vorbringen. Die Einsprechende hat mit Schriftsatz vom 13. Januar 2003 beantragt, den angefochtenen Beschluss aufzuheben und das Patent zu wi-derrufen. - 5 - Nach Ladung zur mündlichen Verhandlung hat die Einsprechende mit Schriftsatz vom 18. Februar 2003 auf ihre Beschwerdebegründung verwiesen und angekün-digt, dass sie an der mündlichen Verhandlung nicht teilnehmen werde. Daraufhin ist der Verhandlungstermin vom 20. Februar 2003 von Amts wegen aufgehoben worden. Die Patentinhaberin beantragt mit Schriftsatz vom 19. Februar 2003, die Beschwerde zurückzuweisen. Wegen weiterer Einzelheiten wird auf den Inhalt der Akten verwiesen. II. Die Beschwerde der Einsprechenden ist zulässig (PatG § 73). Sie führt jedoch nicht zum Erfolg. 1. Bezüglich der Offenbarung der geltenden, in der Patentschrift veröffentlichten Patentansprüche bestehen keine Bedenken. Sie sind durch die ursprünglichen An-sprüche 5 bis 9 gedeckt. 2. Die Neuheit des beanspruchten Verfahrens wird von der Einsprechenden nicht bestritten. Sie ist auch gegeben, da die streitpatentgemäße Kombination von Ver-fahrensmerkmalen in keiner der von der Einsprechenden angeführten Druckschrif-ten (1) bis (5) beschrieben wird. 3. Die Entwicklung des beanspruchten Verfahrens beruht auch auf erfinderischer Tätigkeit. - 6 - Als Aufgabe ist das Herstellen von Doxorubicin-Salzen in hochreiner Form zu se-hen, die die bekannten Probleme beim Wiederauflösen in applizierbaren Lösungs-mitteln nicht aufweisen (vgl Streitpatentschrift S 2 Z 53 iVm S 2 Z 14-18 und die der Öffentlichkeit im Rahmen der Akteneinsicht zur Verfügung stehenden Ver-gleichsversuche vom 13. Januar 1997; Bl 32-34 Patentakte). Der zuständige Fachmann ist ein Chemiker oder Apotheker mit Erfahrung in der Arzneimittelher-stellung. Gelöst wird die Aufgabe durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Patentan-spruchs 1 gemäß Streitpatent. Als nächstliegende Druckschrift kommt mit ihrem Gegenstand injizierbarer Lösun-gen, enthaltend ein Anthracyclinglycosid, insbesondere Doxorubicin, die DE 36 21 844 A1 (1) in Betracht. Darin wird jedoch gerade darauf hingewiesen, dass Lyophilisate von Doxorubicin-Salzen zu Schwierigkeiten beim erneuten Auf-lösen in Wasser neigen (A 1, A 4 iVm S 5 Z 17-25). Eine Gefriertrocknung eines Gels, das sich beim Stehenlassen der wässrigen Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes von Doxorubicin bei 4°C bis 8°C bilden wür-de, oder gar die Möglichkeit, dass nach einer solchen Gefriertrocknung die be-schriebenen Probleme bei der Rekonstituierung des Salzes nicht auftreten wür-den, ist nicht angesprochen. Eine solche Lehre steht sogar im Gegensatz zur Aus-sage in (1). Aus der Literaturstelle Bosanquet, Andrew G.; Stability of solutions of antineopla-stic agents during preparation and storage for in vitro assays, In: Cancer Chemo-therapy and Pharmacology, 1986, 17, S 1-10 (3) ist lediglich eine Information ent-nehmbar, dass Adriamycin (Doxorubicin) bei Konzentrationen ab etwa 0,001 mg/ml (0,002 mM) zur Selbstassoziation neigt (vgl S 4 reSp letzter vollstän-diger Absatz). Von einer Gelbildung im allgemeinen ist nicht die Rede; die Nen-nung einer "Dimerisierungskonstante" gibt in diesem Zusammenhang eher Anlass, - 7 - daraus keinen Schluss auf eine mögliche Gelbildung zu ziehen, weil bei Gelbil-dung die Assoziation vieler Moleküle zugrunde liegen muss. Vergleicht man mit der gemäß Streitpatent bei Raumtemperatur klaren Einsatzlö-sung von 1,6 g Doxorubicin-Hydrochlorid in 40 ml Wasser (vgl S 3 Z 48-60, ent-sprechend 37 mg/ml oder 64 mM, also einer zigtausendfachen Konzentration ge-genüber (3)), so kann der Hinweis aus (3) auch faktisch mit Gelbildung nichts zu tun haben. In (5) ist im übrigen eine 10 mMolare Lösung von Doxorubicin-Hydro-chlorid ebenfalls als klar angesprochen (S 470, "Aggregation ..." Z 4-6). Dem Auszug aus Budavary Susan: The Merk Index. 11. Auflage, Rahway N.J., Merck & Co. Inc., 1989, S 540-541, Stichwort "Doxorubicin" (4) sind nur die übli-chen Daten zum Stoff zu entnehmen und allgemeine Hinweise zur Löslichkeit des Hydrochlorids (S 541). Aber auch die Literaturstellen List; Paul Heinz: Arzneiformenlehre, 4. Auflage, Stuttgart: Wissenschaftliche Ver-lagsgesellschaft mbH, 1985, S 298-300 (2) und Bolotin, E.M. et al; Ammonium Sulfate Gradients for Efficient and Stable Remote Loading of Amphipathic Weak Bases into Liposomes and Ligandoliposomes; In: Journal of Liposome Research, 1994, 4(1), S 455-479 (5) können weder einzeln noch in ihrer Zusammenschau zur streitpatentgemäßen Lehre führen. In (2) wird lediglich ausgeführt, dass Gele nach Entfernen ihres flüchtigen Disper-sionsmittels dieses später wieder begierig aufnehmen (vgl (2) S 299, "11.3. Eigen-schaften der Gele", 2. Abs). Als Beispiel wird Silicagel mit seiner Eignung als Trocknungsmittel genannt. Von der Wiederherstellung einer Lösung aus einem ge-trockneten Gel und von der Entfernung der flüssigen Phase durch Gefriertrock-nung ist nicht die Rede. - 8 - Die Literaturstelle (5) gibt, wie die Einsprechende geltend macht, auf S 474 im vor-letzten Satz des ersten Absatzes einen Hinweis, dass Doxorubicin-Sulfat einen gelartigen Niederschlag bildet. Dieser trägt nach dem letzten Satz dieses Absat-zes zur hervorragenden Aufnahme des Stoffes in die Liposomen bei. Demnach handelt es sich um einen entsprechenden Niederschlag in den Liposomen selbst. Aus der Entgegenhaltung (5) ist demnach zwar die Existenz eines gelartigen Nie-derschlags von Doxorubicin-Sulfat bekannt, der durch Anwendung eines Salzgra-dienten in Liposomen entstanden ist, nicht jedoch die Ausbildung einer Gelstruktur in der Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes von Do-xorubicin durch Stehenlassen einer klaren Lösung dieses Salzes bei 4 bis 8°C bzw auch nicht deren Gefriertrocknung zu reinem Doxorubicin-Salz. In keiner der Druckschriften ist also in positiver Weise das Wiederherstellen von Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Doxorubicin-Salzen aus einem Ly-ophilisat dargestellt. Selbst das begierige Wiederaufnehmen des Dispergiermittels nach Entfernen aus einem Gel liefert gemäß (2) erst nur wieder das Gel und keine klare Lösung (vgl (2) S 299, "11.3. Eigenschaften der Gele", 2. Abs, insbesondere im Zusammen-hang mit dem ersten Absatz; Beispiel Vaseline). Unter diesen Umständen kann auch ein Zusammenlesen von (2) mit (5), also die ergänzende Anwendung der Kenntnis, dass Doxorubicin-Hydrochlorid-Lösungen bei Zusatz von Sulfatsalzen (im Zusammenhang mit der Beladung von Liposo-men) zur Bildung eines gelartigen Niederschlags neigen, nicht zu dem Gedanken führen, dass Gelstrukturen auch durch Stehenlassen von Doxorubicin-Salzen un-ter Kühlung entstehen könnten und dass anschließendes Trocknen (insbesondere Gefriertrocknen) und Wiederauflösen zu reinen Lösungen des Salzes führen könn-ten. Ein Entfernen des Lösungsmittels aus den gelartigen Strukturen und anschlie-- 9 - ßendes Wiederauflösen des Doxorubicin-Salzes haben weder in (2) noch in (5) ei-ne Bedeutung. Aus keiner der angezogenen Druckschriften geht also allein oder in Kombination mit anderen hervor, dass gerade das Stehenlassen eines in Wasser aufgelösten Doxorubicin-Salzes zu einem Gel führen würde, das nach Lyophilisieren ein reines Produkt liefert, welches einfach wieder aufzulösen ist. Aus (1) ergibt sich sogar eher ein Vorurteil gegen den Einsatz der Gefriertrocknung im Zusammenhang mit Doxorubicin. Das Auffinden der streitpatentgemäßen Lösung war demnach nicht nahegelegt. Nach alledem ist der Gegenstand des geltenden Patentanspruchs 1 neu und be-ruht auch auf einer erfinderischen Tätigkeit, so dass dieser Anspruch Bestand hat. Das gleiche gilt für die auf den Patentanspruch 1 rückbezogenen Ansprüche 2 bis 5, die bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens nach Patentanspruch 1 be-treffen. Kahr Jordan Klante Kellner Pü

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