BPatG 15408.05BUNDESPATENTGERICHT15 W (pat) 29/05_______________(Aktenzeichen)Verkündet am11. Februar 2010…B E S C H L U S SIn der Beschwerdesachebetreffend das Patent 196 51 093…- 2 -…hat der 15. Senat (Technischer Beschwerdesenat) des Bundespatentgerichts auf die mündliche Verhandlung vom 11. Februar 2010 unter Mitwirkung des Vorsitzenden Richters Dr. Feuerlein, der Richterin Schwarz-Angele sowie der Richter Dr. Egerer und Dr. Langebeschlossen:Die Beschwerde wird zurückgewiesen.G r ü n d eI.Auf die am 9. Dezember 1996 eingereichte Patentanmeldung hat das Deutsche Patent- und Markenamt das Patent 196 51 093 mit der Bezeichnung„Rezeptorbindungsassay zum Nachweis von TSH-Rezeptor-Auto-antikörpern sowie Reagenziensatz für die Durchführung eines sol-chen Rezeptorbindungsassays“- 3 -erteilt. Der Veröffentlichungstag der Patenterteilung ist der 10. Juni 1999.Nach Prüfung der dagegen eingelegten Einsprüche wurde das Patent mit Be-schluss der Patentabteilung 52 des Deutschen Patent- und Markenamts vom 22. März 2005 widerrufen. Dem Beschluss lagen gemäß Hauptantrag die Patent-ansprüche 1 bis 15 in der erteilten Fassung, gemäß Hilfsantrag die Patentansprü-che 1 bis 14, eingegangen am 5. Februar 2002, zugrunde.Die Patentansprüche in der erteilten Fassung haben folgenden Wortlaut:- 4 -Wegen des Wortlauts der Patentansprüche 1 bis 14 gemäß Hilfsantrag wird auf die Patentakte verwiesen.Der Widerruf des Patents wurde im Wesentlichen damit begründet, dass der Ge-genstand des Patentanspruchs 1 sowohl gemäß Hauptantrag als auch gemäß Hilfsantrag gegenüber dem Inhalt der Druckschriften EP 719 858 A2 sowie Janeway, C.A., Travers, P.: Immunologie, Heidelberg: Spektrum 1995, S. 125 - 126 ISBN 3-86025-266-6 nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhe.- 5 -Die Einsprechende zu 2) hatte darüber hinaus die mangelnde erfinderische Tätig-keit gegenüber der Druckschrift DE 41 20 412 C1 in Verbindung mit dem Wissen und Können des Fachmanns als Widerrufsgrund vorgetragen (vgl. Schrifts. v. 10. September 1999, S. 6 Punkt 2.2.2, PA EII Bl. 7/8).Die Einsprechenden hatten daneben auch mangelnde Ausführbarkeit, zum Einen über die beanspruchte Breite, zum Anderen hinsichtlich des Erfordernis des Ein-satzes eines TSH-Antiserums im Hinblick auf endogenes TSH, was jedoch nicht offenbart sei (vgl. z. B. Schrifts. d. Einspr. I v. 20.6.02 S. 3; Schrifts. d. Einspr. II v. 10.6.99 S. 8 Mitte und S. 12), sowie fehlende Neuheit des Patentgegenstands ge-genüber den Druckschriften Acta Endocrinologica 102 (1983) 49-56, EP 0 719 858 A2 sowie Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78 (1981) 3180-3184 geltend gemacht (vgl. PA, Schrifts. d. Einspr. I v. 3.9.99 S. 3 unten S. 5 Mitte; Schrifts. d. Einspr. II v. 10.6.99 S. 3 Mitte).Gegen diesen Beschluss hat die Patentinhaberin Beschwerde eingelegt.In der mündlichen Verhandlung am 11. Februar 2010 hat die Patentinhaberin ge-änderte Patentansprüche 1 bis 11 vorgelegt und verteidigt das Patent mit dieser geänderten Anspruchsfassung. Patentanspruch 1 der demnach verteidigten Fas-sung hat folgenden Wortlaut:„1. Kompetitiver Rezeptorbindungsassay zur Bestimmung von TSH-Rezeptor-Autoantikörpern in einer biologischen Probe, bei dem man die Probe in einer Reaktionsmischung nacheinander mit (i) einem TSH-Rezeptor in Form einer solubilisierten nativen por-cinen TSH-Rezeptor-Präparation, (ii) einem markierten primären Kompetitor für wenigstens einen Teil der in der Probe zu erwar-tenden TSH-Rezeptor-Autoantikörper und (iii) einem Mittel für die Abtrennung eines Komplexes aus dem TSH-Rezeptor und daran gebundenen Bestandteilen der Reaktionsmischung von der flüssi-- 6 -gen Phase umsetzt, und bei dem man die Anwesenheit und/oder Menge der zu bestimmenden TSH-Rezeptor-Autoantikörper in der biologischen Probe auf der Basis der Menge des primären mar-kierten Kompetitors in dem von der flüssigen Phase abgetrennten TSH-Rezeptor-Komplex ermittelt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung ferner in Gegenwart eines monoklonalen An-tikörpers durchführt, der ein durch an sich bekannte Immunisie-rung eines geeigneten Tiers mit einem kürzeren synthetischen Teilpeptid des TSH-Rezeptors, an sich bekannte Fusion antikör-perproduzierender Milzzellen mit Myelomzellen und an sich be-kannte Selektion einzelner antikörperproduzierender Hybridzellen und deren Kultivierung hergestellter monoklonaler Antikörper ist und spezifisch eine Peptid-Teilsequenz des TSH-Rezeptors er-kennt, und dass dieser spezifische Antikörper als Mittel zur Immo-bilisierung eines Komplexes aus TSH-Rezeptor und primärem Kompetitor sowie gegebenenfalls als sekundärer Kompetitor für einen weiteren Teil der in einer Probe zu erwartenden TSH-Re-zeptor-Autoantikörper eingesetzt wird.Wegen des Wortlauts der Patentansprüche 2 bis 11 der verteidigten Fassung wird auf die Gerichtsakte verwiesen.Die Patentinhaberin vertritt die Auffassung, der Gegenstand des Patentan-spruchs 1 sei gegenüber dem vorgebrachten Stand der Technik neu und erfinde-risch und im Übrigen auch ausführbar.Der Vertreter der Patentinhaberin stellt den Antrag,den Beschluss des Patentamts aufzuheben und das Patent be-schränkt aufrechtzuerhalten- 7 -auf Grundlage der Patentansprüche 1 bis 11 gemäß Hauptantrag, überreicht in der mündlichen Verhandlung,Beschreibung und Zeichnungen wie Patentschrift DE 196 51 093 C2.Die Einsprechenden I und II, die, wie angekündigt, nicht zur mündlichen Verhand-lung erschienen sind, haben schriftsätzlich jeweils den Antrag gestellt, die Be-schwerde zurückzuweisen.Wegen weiterer Einzelheiten des Vorbringens der Beteiligten wird auf den Inhalt der Akten verwiesen.II.Die Beschwerde der Patentinhaberin ist frist- und formgerecht eingelegt worden und zulässig (PatG § 73). Sie hat jedoch keinen Erfolg. Denn einem Rezeptorbin-dungsassay gemäß Patentanspruch 1 in der verteidigten Fassung mangelt es je-denfalls ausgehend von der Lehre der Druckschrift DE 41 20 412 C1 an der er-forderlichen erfinderischen Tätigkeit.1. Das Streitpatent betrifft in der nunmehr verteidigten Fassung des Patentan-spruchs 1 einen1) Kompetitiven Rezeptorbindungsassay2) zur Bestimmung der Anwesenheit und/oder der Menge von TSH-Rezeptor-Autoantikörpern in einer biologischen Probe2.1) auf der Basis der Menge des primären markierten Kompetitors in dem von der flüssigen Phase abgetrennten TSH-Rezeptor-Komplexes- 8 -3) durch nacheinander erfolgende Umsetzung der Probe3.1) mit einer nativen porcinen TSH-Rezeptor-Präparation in solubilisierter Form,3.2) mit einem markierten primären Kompetitor für wenigstens einen Teil der in der Probe zu erwartenden TSH-Rezeptor-Autoantikörper,3.3) mit einem Mittel für die Abtrennung von der flüssigen Phase eines Komple-xes aus dem (solubilisierten) TSH-Rezeptor und daran angebundenen Be-standteilen der Reaktionsmischung,4) ferner in Gegenwart eines monoklonalen Antikörpers (TSH-Rezeptor-Antikörper)4.1) der monoklonale Antikörper ist hergestellt durch an sich bekannte Immunisierung eines geeigneten Tiers mit einem synthetischen kürzeren Teilpeptid des TSH-Rezeptors, an sich bekannte Fusion antikörperprodu-zierender Milzzellen mit Myelomzellen und an sich bekannte Selektion ein-zelner antikörperproduzierender Hybridzellen und deren Kultivierung,4.2) der Antikörper erkennt spezifisch eine Peptid-Teilsequenz des TSH-Rezep-tors,4.3) als Mittel zur Immobilisierung eines Komplexes aus TSH-Rezeptor und primärem Kompetitorsowie gegebenenfalls4.4) als sekundärer Kompetitor für einen weiteren Teil der in der Probe zu erwartenden TSH-Rezeptor-Autoantikörper.- 9 -2. Gegen die nunmehr verteidigte Fassung des Patentanspruchs 1 bestehen bereits Bedenken hinsichtlich der Offenbarung und damit der Zulässigkeit der ge-änderten Merkmale 3.1, 4.1 und 4.2.Ein Offenbarungsnachweis für die vorgenommene Einschränkung des bean-spruchten Rezeptorbindungsassays auf eine native TSH-Rezeptor-Präparation vom Schwein (Merkmal 3.1) ergibt sich lediglich aus dem (einzigen) Ausführungs-beispiel (vgl. DE 196 51 093 C2 S. 6 Z. 57 bis S. 9 Z. 18, dort nur S. 7 Z. 36). Diese vorgenommene Einschränkung lässt jedoch die konkrete Kombination mit den übrigen Komponenten des Assays, nämlich monoklonale Antikörper herge-stellt gegen Teilpeptide des humanen TSH-Rezeptors und radiojodiertes bovines TSH, in diesem Ausführungsbeispiel unberücksichtigt (vgl. DE 196 51 093 C2 S. 7 Z. 38, S. 6 Z. 12 bis 14). Eine Einschränkung müsste sämtliche Komponenten und nicht nur, wie geschehen, eine Komponente, hier die TSH-Rezeptor-Präparation vom Schwein, betreffen. Insofern fehlt in den Merkmalen 4.1 (product-by-process Merkmal) und 4.2 (Eigenschaft, die sich aus dem Herstellungsverfahren ergibt) jedenfalls jeweils die Einschränkung auf den humanen TSH-Rezeptor. Dieser Mangel betrifft auch den monoklonalen Antikörper, der in dem Beispiel nur gegen ein Peptid mit den Aminosäuren 20 bis 39 des vollständigen humanen TSH-Re-zeptors gerichtet ist (vgl. DE 196 51 093 C2 S. 7 Z. 13 bis 15 i. V. m. Z. 24 bis 27 und 39 bis 40).Eine Textstelle für eine darüber hinaus gehende allgemeine Offenbarung für den Einsatz einer „porcinen TSH-Rezeptor-Präparation“, die ein Loslösen von den üb-rigen Komponenten des Ausführungsbeispiels erlauben würde, existiert dagegen nicht. Bei den Textstellen auf Seite 2, Zeilen 36 bis 43 sowie Seite 5 Zeilen 3 bis 6 handelt es sich ausnahmslos um Ausführungen zum Stand der Technik und nicht um die erfindungsgemäße Ausgestaltung des Rezeptorbindungsassays.3. Was die angegriffene Ausführbarkeit anbelangt, so ist der diesbezügliche Einwand hinsichtlich der Anspruchsbreite in der nunmehr verteidigten Fassung auch unter Berücksichtigung von BGH-Taxol (vgl. GRUR 2001, 816) durchaus - 10 -beachtlich und zwar deshalb, weil die Kombination des nativen porcinen TSH-Re-zeptors mit gegen beliebige Teilsequenzen des humanen (h)TSH-Rezeptors ge-richteten monoklonalen Antikörpern nicht ohne Weiteres zu zumindest befriedi-genden Ergebnissen führt.Dies gilt selbst für das einzige Ausführungsbeispiel und zwar insofern, als bereits unklar ist, ob es sich bei dem Ausführungsbeispiel wegen des Passus „ein Peptid mit den Aminosäuren 20 bis 39“ um das Peptid bestehend aus den Aminosäu-ren 20 bis 39 oder um ein Peptid umfassend die Aminosäuresequenz 20 bis 39 handelt.Unerörtert bleiben kann schließlich der Einwand mangelnder Ausführbarkeit in Bezug auf das mögliche Erfordernis des im Streitpatent nicht offenbarten Ein-satzes eines TSH-Antiserums im Hinblick auf in der zu untersuchenden Probe vorhandenes endogenes TSH.4. Die Frage der Zulässigkeit der vorgenommenen Anspruchsänderung kann jedoch ebenso unentschieden bleiben wie die Frage der Ausführbarkeit des dem-gemäß geänderten verteidigten Gegenstands. Denn dem beanspruchten Rezep-torbindungsassay mangelt es jedenfalls an der zur Patentierung erforderlichen erfinderischen Tätigkeit.Bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit ist von der Aufgabe auszugehen, die darin besteht, einen kompetitiven Rezeptorbindungsassay zur Bestimmung von TSH-Rezeptor-Autoantikörpern zu schaffen, der die in der Beschreibungsein-leitung des Streitpatents beschriebenen Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist, wobei demgegenüber eine erhöhte klinische Wertigkeit erhalten werden soll. Insbesondere soll ein solcher Test es ermöglichen, die aus den Reaktions-partnern des Bestimmungsverfahrens gebildeten TSH-Rezeptor-Komplexe zur Messung an einer üblichen Festphase zu immobilisieren und die bestehenden Einschränkungen bezüglich verwendbarer Markierungen zu überwinden. Auch soll eine automatisierte Durchführung derartiger Rezeptorbindungsassays unter An-- 11 -wendung der hierzu erforderlichen Reagenzienkits möglich sein (vgl. DE 196 51 093 C2 S. 4 Z. 44 bis 56).Die Lösung dieser Aufgabe durch einen Rezeptorbindungsassay mit den Merk-malen gemäß Patentanspruch 1 in der nunmehr verteidigten Fassung war indes-sen für den Fachmann, ein mit der Entwicklung immunologischer Tests befasster und vertrauter Biochemiker oder Chemiker, ausgehend von der Lehre der Druck-schrift DE 41 20 412 C1 (1), die in der Streitpatentschrift zitiert ist (vgl. DE 196 51 093 C2 S. 3 Z. 35 bis 43) naheliegend.Die Druckschrift (1) betrifft die Bestimmung von Antikörpern, insbesondere von Autoantikörpern, in biologischen Flüssigkeiten zur Diagnose von Autoimmuner-krankungen (vgl. (1) Sp. 1 Z. 3 bis 8) und damit ein immunologisches Bestim-mungsverfahren, zu dem das streitpatentgemäße Verfahren, wie in der Beschrei-bung des Streitpatents selbst ausgeführt (vgl. DE 196 51 093 C2 S. 5 Z. 39 bis 45), als analog anzusehen ist.Die Analogie zwischen dem in (1) am Beispiel der hTPO-Autoantikörper beschrie-benen Verfahren und dem Verfahren zur Bestimmung von TSH-Rezeptor-Autoan-tikörpern gemäß Streitpatent besteht im Einzelnen darin, dass gemäß (1), wie auch streitpatentgemäß, die Probe umgesetzt wird (vgl. Merkmal 3) mit einer vor-gegebenen Menge des nativen Antigens hTPO in solublisierter Form (vgl. Merk-mal 3.1), einem monoklonalen anti-hTPO-Antikörper in immobilisierter Form (vgl. Merkmale 4 und 4.3 i. V. m. Anspr. 2), sowie einem weiteren Antikörper mit einem detektierbarem Markierungsanteil (vgl. Merkmal 3.2 i. V. m. Anspr. 2). Anschlie-ßend trennt man die feste Phase von der flüssigen Phase und bestimmt die Menge einer über das Antigen hTPO an die feste Phase gebundenen oder in der flüssigen Phase verbliebenen Markierung (vgl. Merkmal 3.3 i. V. m. Merkmalen 2, 2.1). Der monoklonale anti-hTPO-Antikörper wird hergestellt durch an sich be-kannte Immunisierung der Maus (vgl. Merkmal 4.1) und erkennt spezifisch eine Region und damit eine Peptid-Teilsequenz des hTPO, die auch von humanen anti-hTPO-Autoantikörpern erkannt wird (vgl. Merkmale 4.2 und ggf. 4.4). Die vorste-- 12 -henden Merkmale sind aus der Druckschrift (1) unmittelbar zu entnehmen (vgl. (1) z. B. Anspr. 1 i. V. m. Sp. 8 Z. 54 bis Sp. 10 Z. 46), wobei es sich selbstverständ-lich um einen kompetitiven Rezeptorbindungsassay handelt (vgl. Merkmal 1) und der weitere Antikörper mit dem detektierbaren Makierungsteil als (primärer) Kom-petitor (vgl. Merkmal 3.2 i. V. m. Merkmal 2.1) sowie der monoklonale immobili-sierte Antikörper ggf. als (sekundärer) Kompetitor (vgl. Merkmal 4 i. V. m. 4.4) für einen Bereich (Peptid-Teilsequenz) des Antigens hTPO fungieren, der auch von den zu bestimmenden Autoantikörpern gegen hTPO erkannt wird (vgl. (1) z. B. Sp. 8 Z. 19 bis 50, insbes. Z. 39 bis 45).Die Übertragung dieses in (1) nicht nur für hTPO sondern allgemein vorbeschrie-benen Verfahrens auf die Bestimmung von TSH-Rezeptor-Autoantikörpern wird dem Fachmann bereits dadurch nahegelegt, dass in der Beschreibung von (1) als Autoantigen einer Schilddrüsen-assozierten Autoimmunerkrankung, die mit Hilfe des allgemein beschriebenen Verfahrens diagnostiziert werden kann, neben dem Thyreoglobulin und der Schilddrüsenperoxidase (TPO) auch der TSH-Rezeptor genannt ist (vgl. (1) Sp. 2 Z. 62 bis Sp. 3 Z. 22, insbes. Sp. 3 Z. 5 bis 18).Angeregt dadurch und ausgehend davon wird der Fachmann bei der Planung ei-nes solchen Analogieverfahrens zur Bestimmung von TSH-Rezeptor-Autoantikör-pern ohne Weiteres eine native solubilisierte TSH-Rezeptor-Präparation vom Schwein anstelle von TPO einsetzen, die, wie auch in der Beschreibung des Streitpatents ausgeführt, bereits Bestandteil herkömmlicher Tests ist (vgl. DE 196 51 093 C2 S. 2 Z. 36 bis 43; Medipan TSH Rezak® - Arbeitsanleitung Stand 1. Oktober 1996, Blatt 1 re. Sp. Testprinzip Abs. 1). Die erforderlichen monoklo-nalen Antikörper wird er selbstverständlich in analoger und auf, wie auch in der Streitpatentschrift zugestanden, übliche Weise (vgl. DE 196 51 093 C2 S. 7 Abs. 2) gegen den TSH-Rezeptor herstellen, wofür er, falls erforderlich, beispiels-weise ein Vorbild in der EP 0 719 858 A2 (2) findet (vgl. (2) Sp. 7 Z. 24 bis 47). Dabei ist es für den Fachmann, wie im Fall des TPO, nicht nur selbstverständlich, dass solche monoklonalen Antikörper auch lediglich gegen eine synthetische ge-- 13 -eignete Teilsequenz des Antigens, hier dem TSH-Rezeptor hergestellt werden können (vgl. hierzu auch DE 196 51 093 C2 S. 6 Z. 12 bis 25), sondern dass sie auch spezifisch eine Peptid-Teilsequenz des TSH-Rezeptors erkennen (vgl. Merkmale 4.1 und 4.2). Entsprechendes gilt für eine gegebenenfalls vorteilhafte Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien der Merkmale 3 bis 3.3 und 4 zur Pro-benflüssigkeit.Dem steht auch nicht entgegen, dass in der Streitpatentschrift (vgl. a. a. O. S. 3 Z. 35 bis 43, insbes. Z. 40 bis 43) ausgeführt wird, es sei bisher nicht gelungen, das Verfahrensprinzip gemäß (1) auf Fälle zu übertragen, bei denen das Autoanti-gen ein Rezeptor und der markierte Bindungspartner ein markiertes Hormon wie z. B. TSH sei. Denn zum Einen sind native solubilisierte porcine TSH-Rezeptoren ausweislich der Streitpatentschrift bereits Bestandteil kommerzieller kompetitiver Rezeptorbindungsassays auf TSH-Rezeptor-Autoantigene (vgl. DE 196 51 093 C2 S. 2 Z. 36 bis 43) und zum Anderen umfasst Anspruch 1 ausweislich des darauf rückbezogenen Anspruchs 2 als markierten Bindungspartner neben markiertem TSH auch einen markierten weiteren TSH-Rezeptor-Antikörper, sodass sich der Fachmann deshalb nicht davon abhalten lassen wird, einen Rezeptorbindungsas-say zur Bestimmung von TSH-Rezeptor-Autoantigenen nach dem Vorbild und in Analogie zu dem in (1) beschriebenen Verfahren auszuführen.Im Übrigen wird der Fachmann durch die EP 0 719 858 A2, die dem nicht zu be-anstandenden Widerrufsbeschluss der Patentabteilung zugrunde lag, und den darin beschriebenen kompetitiven Rezeptorbindungsassay zur Bestimmung von TSH-Rezeptor-Autoantikörpern angeregt, anstelle eines markierten monoklonalen Antikörpers auch markiertes TSH einzusetzen (vgl. EP 0 719 858 A2 Sp. 5 Z. 17 bis Sp. 7 Z. 22, insbes. Sp. 6 Z. 4 bis 16), sodass auch die Ausgestaltung des be-anspruchten Verfahrens mit markiertem TSH nahegelegen hat.- 14 -Erfinderisches Zutun ist bei dieser zur Lehre der Druckschrift (1) analogen Vorge-hensweise nicht erforderlich. Patentanspruch 1 ist deshalb mangels erfinderischer Tätigkeit gegenüber (1) in Verbindung mit dem Wissen und Können des Fach-manns nicht gewährbar.5. Die Patentinhaberin hat in der mündlichen Verhandlung nach ausführlicher Erörterung der Sachlage abschließend nur einen Hauptantrag gestellt. Weitere Anhaltspunkte für ein stillschweigendes Begehren einer weiter beschränkten Fas-sung haben sich nicht ergeben. Infolgedessen hat die Patentinhaberin die Auf-rechterhaltung des Patents erkennbar nur im Umfang eines Anspruchssatzes be-antragt, der zumindest einen nicht rechtsbeständigen Anspruch enthält. Deshalb war das Patent insgesamt zu widerrufen. Auf die übrigen Patentansprüche brauchte bei dieser Sachlage nicht gesondert eingegangen zu werden (BGH GRUR 2007, 862, Informationsübermittlungsverfahren II; Fortführung von BGH GRUR 1997, 120, Elektrisches Speicherheizgerät).Feuerlein Schwarz-Angele Egerer LangeBb
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