Υπόθεση C-74/03
SmithKline Beecham plc
κατά
Lægemiddelstyrelsen
(αίτηση του Østre Landsret για την έκδοση προδικαστικής αποφάσεως)
«Φάρμακα – Άδεια κυκλοφορίας – Συντομευμένη διαδικασία – Προϊόντα ουσιαστικά παρεμφερή – Δραστική ουσία υπό διαφορετικές μορφές αλάτων – Συμπληρωματική τεκμηρίωση»
Προτάσεις του γενικού εισαγγελέα F. G. Jacobs της 16ης Σεπτεμβρίου 2004
Απόφαση του Δικαστηρίου (δεύτερο τμήμα) της 20ής Ιανουαρίου 2005.
Περίληψη της αποφάσεως
1. Προσέγγιση των νομοθεσιών – Φάρμακα – Άδεια κυκλοφορίας – Συντομευμένη διαδικασία – Προϊόντα ουσιαστικά παρόμοια – Φάρμακο που περιέχει το ίδιο ποσοστό δραστικής ουσίας στο θεραπευτικό επίπεδο με το φάρμακο αναφοράς αλλά που εμφανίζεται υπό τη μορφή διαφορετικού άλατος – Επιτρέπεται – Προϋποθέσεις
(Οδηγία 65/65 του Συμβουλίου, άρθρο 4, εδ. 3, σημ. 8, στοιχ. a΄, περίπτ. iii)
2. Προσέγγιση των νομοθεσιών – Φάρμακα – Άδεια κυκλοφορίας – Συντομευμένη διαδικασία – Προϊόντα ουσιαστικά παρόμοια – Απόδειξη της ομοιότητας – Αποτελέσματα φαρμακολογικών, τοξικολογικών και κλινικών δοκιμών – Επιτρέπεται
(Οδηγία 65/65 του Συμβουλίου, άρθρο 4, εδ. 3, σημ. 8,στοιχ. a΄, περίπτ. iii)
1. Το άρθρο 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65 περί φαρμάκων, όπως τροποποιήθηκε με τις οδηγίες 87/21, 89/341 και 93/39 που δίνει τη δυνατότητα εφαρμογής μιας συντομευμένης διαδικασίας για τη χορήγηση αδειών κυκλοφορίας φαρμάκων αν το φάρμακο για το οποίο ζητείται η άδεια είναι ουσιαστικά παρεμφερές με προϊόν που έχει εγκριθεί σύμφωνα με τις ισχύουσες κοινοτικές διατάξεις από διάστημα τουλάχιστον έξι ή δέκα ετών εντός της Κοινότητας και διατίθεται στο εμπόριο στο κράτος μέλος στο οποίο υποβάλλεται η αίτηση, έχει την έννοια ότι μια τέτοια αίτηση άδειας κυκλοφορίας για ένα φάρμακο μπορεί να εξεταστεί στο πλαίσιο της συντομευμένης διαδικασίας που προβλέπει η διάταξη αυτή όταν το φάρμακο περιέχει το ίδιο δραστικό, από θεραπευτικής σκοπιάς, τμήμα με το φάρμακο αναφοράς, αλλά έχει προσμιχθεί με διαφορετικό άλας. Ο παρεμφερής χαρακτήρας αποκλείεται αν πρέπει να θεωρηθεί, για λόγους που προσδιορίζονται ρητά, ότι υπάρχει σημαντική διαφορά σε σχέση με το φάρμακο αναφοράς όσον αφορά την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου για το οποίο ζητείται η άδεια κυκλοφορίας.
(βλ. σκέψεις 39, 44, διατακτ. 1)
2. Στο πλαίσιο αιτήσεως που υποβάλλεται βάσει του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65, για τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα, όπως τροποποιήθηκε από τις οδηγίες 87/21, 89/341 και 93/39, ο αιτών μπορεί εξ ιδίας πρωτοβουλίας ή αν το ζητήσει η αρμόδια αρχή κράτους μέλους να προσκομίσει συμπληρωματικά στοιχεία υπό τη μορφή ορισμένων φαρμακολογικών, τοξικολογικών ή κλινικών δοκιμών προκειμένου να αποδείξει ότι το φάρμακό του είναι ουσιαστικά παρεμφερές με το φάρμακο αναφοράς.
(βλ. σκέψεις 25, διατακτ. 2)
ΑΠΟΦΑΣΗ ΤΟΥ ΔΙΚΑΣΤΗΡΙΟΥ (δεύτερο τμήμα)
της 20ής Ιανουαρίου 2005 (*)
«Φάρμακα – Άδεια κυκλοφορίας – Συντομευμένη διαδικασία – Προϊόντα ουσιαστικά παρεμφερή – Ενεργή ουσία υπό διαφορετικές μορφές αλάτων – Συμπληρωματικά στοιχεία»
Στην υπόθεση C-74/03,
με αντικείμενο αίτηση εκδόσεως προδικαστικής αποφάσεως δυνάμει του άρθρου 234 ΕΚ,
την οποία υπέβαλε το Østre Landsret (Δανία), με απόφαση της 14ης Φεβρουαρίου 2003, που περιήλθε στο Δικαστήριο στις 19 Φεβρουαρίου 2003, στο πλαίσιο της δίκης
SmithKline Beecham plc
κατά
Lægemiddelstyrelsen,
παρισταμένων των:
Synthon BV και Genthon BV,
ΤΟ ΔΙΚΑΣΤΗΡΙΟ (δεύτερο τμήμα),
συγκείμενο από τους C. W. A. Timmermans, πρόεδρο τμήματος, C. Gulmann (εισηγητή), J.-P. Puissochet, N. Colneric και J. N. Cunha Rodrigues, δικαστές,
γενικός εισαγγελέας: F. G. Jacobs
γραμματέας: M. Múgica Arzamendi, κύρια υπάλληλος διοικήσεως,
έχοντας υπόψη την έγγραφη διαδικασία και κατόπιν της συνεδριάσεως της 25ης Μαΐου 2004,
λαμβάνοντας υπόψη τις γραπτές παρατηρήσεις που κατέθεσαν:
– η SmithKline Beecham plc, εκπροσωπούμενη από τους K. Dyekjær-Hansen, C. Blomgren-Hansen και C. Karhula Lauridsen, advokater,
– η Lægemiddelstyrelsen και η Δανική Κυβέρνηση, εκπροσωπούμενες από τους J. Molde, επικουρούμενο από τον P. Biering, advokat,
– η Synthon BV και η Genthon BV, εκπροσωπούμενες από τους O. Damsbo και C. Johannesen, advokater, καθώς και από τους S. Kon και C. Firth, solicitors,
– η Ολλανδική Κυβέρνηση, εκπροσωπούμενη από τον H. G. Sevenster,
– η Πορτογαλική Κυβέρνηση, εκπροσωπούμενη από τον L. Fernandes και την M. da Guia Manteigas,
– η Κυβέρνηση του Ηνωμένου Βασιλείου, εκπροσωπούμενη από τον K. Manji, επικουρούμενο από τους P. Sales και J. Coppel, barristers,
– η Επιτροπή των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων, εκπροσωπούμενη από τον H. C. Støvlbæk,
αφού άκουσε τον γενικό εισαγγελέα που ανέπτυξε τις προτάσεις του κατά τη συνεδρίαση της 16ης Σεπτεμβρίου 2004,
εκδίδει την ακόλουθη
Απόφαση
1 Η αίτηση εκδόσεως προδικαστικής αποφάσεως αφορά την ερμηνεία του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, 65/65/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 26ης Ιανουαρίου 1965, περί της προσεγγίσεως των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά με τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα (ΕΕ ειδ. έκδ. 13/001, σ. 25), όπως τροποποιήθηκε με τις οδηγίες του Συμβουλίου 87/21/ΕΟΚ, της 22ας Δεκεμβρίου 1986 (ΕΕ 1987, L 15, σ. 36), 89/341/ΕΟΚ, της 3ης Μαΐου 1989 (ΕΕ L 142, σ. 11), και 93/39/ΕΟΚ, της 14ης Ιουνίου 1993 (ΕΕ L 214, σ. 22, στο εξής: οδηγία 65/65).
Το νομικό πλαίσιο
Η κοινοτική νομοθεσία
2 Το άρθρο 3 της οδηγίας 65/65 ορίζει ότι η χορήγηση άδειας κυκλοφορίας (στο εξής: ΑΚ) αποτελεί αναγκαία προϋπόθεση για να μπορεί να διατεθεί ένα φάρμακο στην αγορά κράτους μέλους.
3 Το άρθρο 4 της ίδιας οδηγίας ορίζει:
«Για να χορηγηθεί η [ΑΚ] που προβλέπεται στο άρθρο 3, ο υπεύθυνος για τη θέση σε κυκλοφορία υποβάλλει αίτηση στην αρμόδια αρχή του κράτους μέλους.
[...]
Η αίτηση πρέπει να συνοδεύεται με τις ακόλουθες πληροφορίες και έγγραφα:
[…]
8. Αποτελέσματα των δοκιμών:
– φυσικοχημικής, βιολογικής ή μικροβιολογικής φύσεως,
– φαρμακολογικής και τοξικολογικής φύσεως,
– ιατρικής ή κλινικής φύσεως.
Ωστόσο, και με την επιφύλαξη του δικαίου που διέπει την προστασία της βιομηχανικής και εμπορικής ιδιοκτησίας:
α) ο αιτών δεν υποχρεούται να προσκομίζει τα αποτελέσματα των φαρμακολογικών και τοξικολογικών δοκιμών ή τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών, εφόσον αποδεικνύει:
[…]
iii) είτε ότι το φαρμακευτικό ιδιοσκεύασμα είναι ουσιαστικά παρεμφερές με προϊόν το οποίο έχει εγκριθεί σύμφωνα με τις ισχύουσες κοινοτικές διατάξεις από έξι τουλάχιστον χρόνια στην Κοινότητα και κυκλοφορεί στο κράτος μέλος που αφορά η αίτηση· […] ένα κράτος μέλος μπορεί να επεκτείνει την περίοδο αυτή σε δέκα χρόνια με μία μόνη απόφαση που θα καλύπτει όλα τα προϊόντα που κυκλοφορούν στο έδαφός του αν κρίνει ότι το απαιτούν οι ανάγκες της δημόσιας υγείας […].
Ωστόσο, στις περιπτώσεις που το φαρμακευτικό ιδιοσκεύασμα προορίζεται για διαφορετική θεραπευτική χρήση, ή πρέπει να λαμβάνεται από τον ασθενή με διαφορετικό τρόπο ή με διαφορετική δοσολογία, σε σχέση με τα άλλα φάρμακα που κυκλοφορούν, πρέπει να προσκομίζονται τα αποτελέσματα των κατάλληλων φαρμακολογικών, τοξικολογικών ή/και κλινικών δοκιμών.
β) […]»
4 Οι διαδικασίες που θεσπίζει το άρθρο 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περιπτώσεις i έως iii, της οδηγίας 65/65 ονομάζονται συνήθως «συντομευμένες διαδικασίες». Η ειδική διαδικασία χορηγήσεως ΑΚ που θεσπίζει το άρθρο 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, τελευταίο εδάφιο (στο εξής: επιφύλαξη), καλείται υβριδική συντομευμένη διαδικασία.
Η κύρια δίκη και τα προδικαστικά ερωτήματα
5 Η εταιρία SmithKline Beecham plc (στο εξής: SmithKline Beecham) είναι κάτοχος ΑΚ για το φάρμακο Seroxat. Η ενεργή ουσία του Seroxat είναι το paroxetine hydrochloride semi-hydrate σε δόσεις των 20 και 30 mg. Η πρώτη ΑΚ του Seroxat χορηγήθηκε το 1993.
6 Τον Ιούλιο 1999, οι εταιρίες Synthon BV και Genthon BV (στο εξής: Synthon και Genthon) υπέβαλαν στην αρμόδια δανική αρχή –την Lægemiddelstyrelsen– αιτήσεις ΑΚ ως επί το πλείστον παρόμοιες για το Paroxetine «Synthon» και το Paroxetine «Genthon» (στο εξής: φάρμακα Synthon/Genthon). Οι αιτήσεις τους κατατέθηκαν σύμφωνα με τη συντομευμένη διαδικασία και ως προϊόν αναφοράς δηλώθηκε το Seroxat.
7 Όπως και το Seroxat, το φάρμακο Synthon/Genthon περιέχει παροξετίνη, αλλά σε διαφορετικό άλας, το paroxetine mesylate.
8 Εκτός από τα στοιχεία που όφειλαν να προσκομίσουν στο πλαίσιο της συντομευμένης διαδικασίας, οι Synthon και Genthon προσκόμισαν κατ’ επιλογή και τα αποτελέσματα ορισμένων φαρμακολογικών και τοξικολογικών δοκιμών σε ζώα, όπως προβλέπει το παράρτημα της οδηγίας 75/318/ΕΟΚ, της 20ής Μαΐου 1975, περί της προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών που αφορούν τις αναλυτικές, τοξικοφαρμακολογικές και κλινικές προδιαγραφές και πρωτόκολλα στον τομέα των δοκιμών των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων (ΕΕ ειδ. έκδ. 13/003, σ. 54), όπως τροποποιήθηκε με την οδηγία 91/507/ΕΟΚ της Επιτροπής, της 19ης Ιουλίου 1991 (ΕΕ L 270, σ. 32, στο εξής: οδηγία 75/318). Στη συνέχεια η Lægemiddelstyrelsen τους ζήτησε να προσκομίσουν συμπληρωματικά στοιχεία.
9 Οι Synthon και Genthon επικαλέστηκαν εξαίρεση λόγω του ότι η χρησιμοποίηση στον άνθρωπο του φαρμάκου Synthon/Genthon ήταν ήδη εμμέσως τεκμηριωμένη μέσω της βιοϊσοδυναμίας με το φάρμακο αναφοράς Seroxat, που είχε δοκιμαστεί σε υγιείς εθελοντές και δεν προσκόμισαν αποτελέσματα κλινικών δοκιμών επί ασθενών.
10 Βάσει μιας προκλινικής μελέτης του άλατος παροξετίνης σε σχέση με τα διαβιβασθέντα στοιχεία, η Lægemiddelstyrelsen κατέληξε στο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχουν διαφορές μεταξύ των δύο αλάτων παροξετίνης όσον αφορά την τοξικότητα, αλλά ότι το paroxetine hydrochloride semi-hydrate που περιέχεται στο Seroxat εμφανίζει τοξικότητα ελαφρώς μεγαλύτερη από το paroxetine mesylate, το οποίο αναφέρεται στην προκλινική τεκμηρίωση της Synthon και της Genthon. Οι εξωτερικοί της Lægemiddelstyrelsen εμπειρογνώμονες που εξέτασαν και αυτοί τα στοιχεία τα συνημμένα στις αιτήσεις της Synthon και της Genthon, κατέληξαν μεταξύ άλλων στο συμπέρασμα ότι «τα φαρμακολογικά αποτελέσματα και οι προκαλούμενες παρενέργειες προκύπτουν αποκλειστικά από το μόριο του paroxetine, ενώ ο τύπος του άλατος έχει δευτερεύουσα μόνο σημασία εφόσον η βιοδιαθεσιμότητα είναι η ίδια». Μεταξύ των δύο μορφών αλάτων δεν διαπιστώθηκαν διαφορές βιοδιαθεσιμότητας.
11 Βάσει του κατά τα άνω καταρτισθέντος φακέλου, η Lægemiddelstyrelsen χορήγησε τις ΑΚ για το φάρμακο Synthon/Genthon.
12 Η SmithKline Beecham άσκησε προσφυγή ενώπιον του Østre Landsret και αμφισβήτησε τη νομιμότητα της απόφασης της Lægemiddelstyrelsen με την οποία χορηγήθηκε η άδεια στο φάρμακο Synthon/Genthon.
13 Υποστηρίζει ότι το Seroxat και το φάρμακο Synthon/Genthon δεν είναι ουσιωδώς παρεμφερή διότι περιέχουν διαφορετικές καίτοι ανάλογες ενεργές ουσίες. Το γεγονός ότι χρειάστηκαν συμπληρωματικά φαρμακολογικά και τοξικολογικά στοιχεία για να αποδειχθεί το ουσιαστικά παρεμφερές αρκεί για να επιβεβαιώσει ότι οι ενεργές ουσίες του Seroxat και του φαρμάκου Synthon/Genthon είναι διαφορετικές. Η προσκόμιση προσθέτων στοιχείων υπό τη μορφή φαρμακολογικών, τοξικολογικών ή κλινικών δοκιμών στο πλαίσιο συντομευμένης διαδικασίας επιτρέπεται μόνο δυνάμει της επιφύλαξης, δηλαδή οσάκις το νέο φάρμακο προορίζεται για διαφορετική θεραπευτική χρήση και χορηγείται κατά διαφορετικό τρόπο ή σε διαφορετική δοσολογία.
14 Υπό τις συνθήκες αυτές, το Østre Landsret ανέστειλε τη δίκη και υπέβαλε στο Δικαστήριο τα ακόλουθα ερωτήματα:
«1) Μπορεί να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας για φάρμακο κατά τη συντομευμένη διαδικασία του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της πρώτης οδηγίας […] 65/65 όταν μια μορφή άλατος της δραστικής ουσίας του προϊόντος έχει υποκαταστήσει τη χρησιμοποιούμενη μορφή άλατος για το προϊόν αναφοράς;
2) Επιτρέπεται η συντομευμένη διαδικασία εκδικάσεως αιτήσεων όταν ο αιτών εξ ιδίας πρωτοβουλίας ή κατόπιν αιτήματος των εθνικών υγειονομικών αρχών προσκομίζει συμπληρωματικά έγγραφα υπό τη μορφή ορισμένων φαρμακολογικών, τοξικολογικών ή κλινικών δοκιμών προς απόδειξη του ότι το προϊόν είναι “ουσιαστικά παρεμφερές” με το προϊόν αναφοράς;»
Επί των προδικαστικών ερωτημάτων
Προκαταρκτικές παρατηρήσεις
15 Το αιτούν δικαστήριο διερωτάται αν το φάρμακο Synthon/Genthon είναι ουσιαστικά παρεμφερές κατά την έννοια του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65, με το Seroxat, παρά το γεγονός ότι η δραστική ουσία των δύο φαρμάκων είναι διαφορετική όσον αφορά τα χρησιμοποιούμενα άλατα.
16 Κατ’ αρχάς υπενθυμίζεται ότι με την απόφαση της 3ης Δεκεμβρίου 1998, C‑368/96, Generics (UK) κ.λπ. (Συλλογή 1998, σ. I-7967, σκέψη 36), το Δικαστήριο έκρινε ότι ένα φάρμακο είναι ουσιαστικά παρεμφερές κατά την έννοια του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65, με το αρχικό φάρμακο όταν πληροί τα κριτήρια της ίδιας ποιοτικής και ποσοτικής σύνθεσης όσον αφορά τα δραστικά συστατικά, της ίδιας φαρμακευτικής μορφής και της βιοϊσοδυναμίας υπό την προϋπόθεση ότι δεν παρουσιάζει, εξεταζόμενο με γνώμονα τις επιστημονικές γνώσεις, σημαντικές διαφορές σε σχέση με το αρχικό φάρμακο όσον αφορά την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα.
17 Εν συνεχεία διαπιστώνεται ότι στην κύρια δίκη δεν αμφισβητείται ότι στην περίπτωση που οι δραστικές ουσίες δύο συγκεκριμένων φαρμάκων είναι διαφορετικές όσον αφορά τα χρησιμοποιούμενα άλατα, ο αιτών ΑΚ οφείλει κατά κανόνα να παράσχει συμπληρωματικά στοιχεία προκειμένου να αποδείξει ότι τα δύο φάρμακα δεν είναι διαφορετικά από τη σκοπιά της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας.
18 Ακόμα και γι’ αυτόν τον λόγο, δύο φάρμακα που περιέχουν διαφορετικές δραστικές ουσίες όσον αφορά τα χρησιμοποιούμενα άλατα δεν είναι, κατά τη SmithKline Beecham και την Κυβέρνηση του Ηνωμένου Βασιλείου ουσιαστικά παρεμφερή κατά την έννοια του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65. Πράγματι, δύο φάρμακα δεν είναι ουσιαστικά παρεμφερή αν πρέπει να προσκομιστούν συμπληρωματικά στοιχεία για να αποδειχθεί αυτή η ομοιότητα.
19 Όσον αφορά την οικονομία της οδηγίας 65/65, οι προαναφερθείσες τονίζουν τη σημασία της διάκρισης μεταξύ της συντομευμένης διαδικασίας του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, και της υβριδικής συντομευμένης διαδικασίας που καθιερώνει η επιφύλαξη. Κατά την SmithKline Beecham και την Κυβέρνηση του Ηνωμένου Βασιλείου η διάκριση αυτή θα έχανε τη σημασία της αν ο ορισμός του ουσιαστικά παρεμφερούς που δέχθηκε το Δικαστήριο στην προαναφερθείσα απόφαση Generics (UK) κ.λπ., ελαστικοποιηθεί και επιτραπεί η συνήθης προσκόμιση συμπληρωματικών στοιχείων σε ευρύτερο φάσμα περιπτώσεων από αυτές που προβλέπει ρητά ή σιωπηρά η επιφύλαξη.
20 Η SmithKline Beecham και η Κυβέρνηση του Ηνωμένου Βασιλείου υποστηρίζουν δηλαδή ότι ο ορισμός του ουσιαστικά παρεμφερούς που διατύπωσε η προαναφερθείσα απόφαση Generics (UK) κ.λπ., πρέπει να ερμηνευθεί κατά την έννοια ότι οσάκις πληρούνται τα προβλεπόμενα κριτήρια τεκμαίρεται με βεβαιότητα ότι τα δύο συγκρινόμενα φάρμακα παρουσιάζουν τον ίδιο βαθμό ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Η τελική προϋπόθεση δηλαδή ότι τα δύο φάρμακα δεν παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο συμπληρωματικά για να αποτραπεί ο κίνδυνος να καταστεί το νέο προϊόν λιγότερο ασφαλές ή λιγότερο αποτελεσματικό λόγω μεταβολής ως προς τα χρησιμοποιούμενα έκδοχα.
21 Δεδομένου ότι ο αιτών πρέπει κατά κανόνα να προσκομίζει συμπληρωματικά στοιχεία για να αποδείξει ότι, παρά την αλλαγή του τύπου άλατος, δεν προέκυψε καμία σημαντική διαφορά όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των δύο υπό σύγκριση φαρμάκων, το κριτήριο «της ίδιας ποιοτικής και ποσοτικής σύνθεσης όσον αφορά τα δραστικά συστατικά» δεν είναι πλέον ανεξάρτητο κριτήριο.
22 Αυτή η επιχειρηματολογία οδήγησε στην υποβολή του δευτέρου ερωτήματος στο οποίο πρέπει να δοθεί απάντηση κατά πρώτο λόγο.
Επί του δευτέρου ερωτήματος
23 Συναφώς, υπενθυμίζεται ότι κατά το ίδιο το γράμμα του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, της οδηγίας 65/65, ο αιτών δεν υποχρεούται να προσκομίσει τα αποτελέσματα φαρμακολογικών και τοξικολογικών δοκιμών ούτε τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών αν μπορεί να αποδείξει ότι το φάρμακό του είναι ουσιαστικά παρεμφερές με το φάρμακο αναφοράς. Αυτή η απόδειξη όμως μπορεί να απαιτήσει την προσκόμιση από τον αιτούντα συμπληρωματικών στοιχείων.
24 Επιπλέον, τίποτα στην επιφύλαξη δεν υποδηλοί ότι τα συμπληρωματικά στοιχεία δεν μπορούν να προσκομιστούν παρά μόνο κατ’ εφαρμογήν της διατάξεως αυτής. Πράγματι, τα στοιχεία που πρέπει να προσκομίζονται στο πλαίσιο της επιφύλαξης και αυτά που αναφέρει το άρθρο 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65, επιδιώκουν διαφορετικούς σκοπούς. Τα πρώτα σκοπούν να αντισταθμίσουν την έλλειψη ουσιαστικά παρεμφερούς χαρακτήρα ενώ τα δεύτερα επιδιώκουν να τον αποδείξουν.
25 Υπό τις συνθήκες αυτές, στο δεύτερο ερώτημα αρμόζει η απάντηση ότι στο πλαίσιο αιτήσεως που υποβάλλεται βάσει του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65, ο αιτών μπορεί εξ ιδίας πρωτοβουλίας ή αν το ζητήσει η αρμόδια αρχή κράτους μέλους να προσκομίσει συμπληρωματικά στοιχεία υπό τη μορφή ορισμένων φαρμακολογικών, τοξικολογικών ή κλινικών δοκιμών προκειμένου να αποδείξει ότι το φάρμακό του είναι ουσιαστικά παρεμφερές με το φάρμακο αναφοράς.
Επί του πρώτου ερωτήματος
26 Όσον αφορά το πρώτο προδικαστικό ερώτημα του αιτούντος δικαστηρίου η SmithKline Beecham και η Κυβέρνηση του Ηνωμένου Βασιλείου παρατηρούν ότι λόγω της διαφοράς ως προς τη χρησιμοποιούμενη δραστική ουσία, το Seroxat και το φάρμακο Synthon/Genthon δεν είναι ουσιαστικά παρεμφερή. Παραπέμπουν στον ορισμό της έκφρασης ουσιαστικά παρεμφερές όπως προκύπτει από την προαναφερθείσα απόφαση Generics (UK) κ.λπ., κατά τον οποίο το συγκεκριμένο φάρμακο είναι ουσιαστικά παρεμφερές όταν πληροί ιδίως το κριτήριο της ίδιας ποιοτικής και ποσοτικής σύστασης της δραστικής ουσίας. Ακριβώς όμως η διαφορά ως προς τα χρησιμοποιούμενα άλατα δεν επιτρέπει να θεωρηθούν ίδιες οι αντίστοιχες ουσίες.
27 Η SmithKline Beecham και η Κυβέρνηση του Ηνωμένου Βασιλείου υποστηρίζουν ότι η απλή αντικατάσταση ενός άλατος από άλλο σε ένα φάρμακο μπορεί να επηρεάσει τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου αυξάνοντας ή μειώνοντας την απορρόφηση του φαρμάκου και τη βιοδιαθεσιμότητά του, ή μπορεί να επηρεάσει την τοξική δυναμικότητα ή σταθερότητα του φαρμάκου και να προκαλέσει ολέθρια αποτελέσματα.
28 Κατά τις Synthon και Genthon, τη Δανική και την Ολλανδική Κυβέρνηση, καθώς και την Επιτροπή, η ανάγκη ακριβούς μοριακής αντιστοιχίας μεταξύ των δραστικών συστατικών δεν προκύπτει από το κριτήριο που προσδιόριζε η προαναφερθείσα απόφαση Generics (UK) κ.λπ. Πρέπει να ληφθεί ως βάση η εκτίμηση της θεραπευτικής δράσης των δύο υπό σύγκριση φαρμάκων.
29 Οι Synthon και Genthon καθώς και η Δανική Κυβέρνηση παρατηρούν ότι το αρνητικό μέρος του άλατος, δηλαδή το μέρος του άλατος που είναι διαφορετικό στα συγκεκριμένα φάρμακα, συνιστά απλώς ένα αδρανές στοιχείο που δίνει τη δυνατότητα να παρασκευαστούν τα προϊόντα υπό μορφή δισκίου. Υποστηρίζουν ότι κατά την κατάποση ενός τέτοιου δισκίου τα δύο τμήματα του άλατος που χρησιμοποιούνται στη σύνθεση του δισκίου διαχωρίζονται και μόνο το θετικό μέρος του άλατος απορροφάται ενώ το άλλο μέρος αποβάλλεται από τον οργανισμό.
30 Ομοίως, όταν η δραστική ουσία των υπό σύγκριση φαρμάκων συνδέεται, όπως στην κύρια υπόθεση με διαφορετικά άλατα, η Επιτροπή και η Ολλανδική Κυβέρνηση κάνουν διάκριση μεταξύ του τμήματος αυτού του ενεργού άλατος στο θεραπευτικό επίπεδο και του αρνητικού τμήματος που χαρακτηρίζουν ως αδρανές στοιχείο.
31 Συναφώς, διαπιστώνεται ότι με την προαναφερθείσα απόφαση Generics (UK) κ.λπ., το Δικαστήριο δεν έδωσε τον ορισμό της κύριας δραστικής ουσίας.
32 Όπως προκύπτει από τις διατυπωθείσες ενώπιον του Δικαστηρίου παρατηρήσεις, η έκφραση αυτή χρησιμοποιείται για να προσδιορίσει άλλοτε το δραστικό από θεραπευτικής σκοπιάς μέρος μιας δραστικής ουσίας και άλλοτε την ίδια τη δραστική ουσία.
33 Η ανάγκη ακριβούς μοριακής αντιστοιχίας μεταξύ των δραστικών συστατικών δεν προκύπτει από το κριτήριο του ουσιαστικά παρεμφερούς όπως διευκρινίστηκε από το Δικαστήριο με την προαναφερθείσα απόφαση Generics (UK) κ.λπ.
34 Ούτε το γράμμα του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65, που απλώς απαιτεί ουσιαστική ομοιότητα μεταξύ των δύο φαρμάκων, ούτε ο ορισμός της έννοιας αυτής που διατύπωσε το Δικαστήριο με την προαναφερθείσα απόφαση Generics (UK) κ.λπ., αποκλείουν ότι δύο φάρμακα που δεν είναι τα ίδια, εφόσον η δραστική ουσία τους περιέχει διαφορετικά άλατα, μπορεί να είναι προϊόντα ουσιαστικά παρεμφερή κατά την έννοια της διάταξης αυτής.
35 Εξάλλου, οι κύριοι διάδικοι, οι κυβερνήσεις που υπέβαλαν παρατηρήσεις και η Επιτροπή φαίνεται να συμφωνούν ως προς το ότι όταν εξετάζεται αν δύο προϊόντα είναι ουσιαστικά παρεμφερή είναι πιο ρεαλιστικό να λαμβάνεται ως βάση η θεραπευτική ενέργεια και όχι η ακριβής μοριακή δομή των δραστικών συστατικών.
36 Αν, όπως παρατηρεί ιδίως η Κυβέρνηση του Ηνωμένου Βασιλείου, ενδέχεται να υπάρχει σε εξαιρετικές περιπτώσεις κίνδυνος η αντικατάσταση ενός είδους άλατος από ένα άλλο να επιφέρει, ακόμα και αν το δραστικό από θεραπευτικής σκοπιάς τμήμα παραμένει το ίδιο, μεταβολή επηρεάζουσα την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, ο κίνδυνος αυτός δεν αρκεί καθεαυτόν να στηρίξει το συμπέρασμα ότι η διαφορά που ανάγεται μόνο στα χρησιμοποιούμενα στη δραστική ουσία άλατα έχει ως συνέπεια ότι τα φάρμακα δεν είναι ουσιαστικά παρεμφερή κατά την έννοια του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65.
37 Πράγματι, ο κίνδυνος αυτός δεν διαφέρει του κινδύνου που θα μπορούσε να προκύψει από αλλαγή επηρεάζουσα κάθε άλλο αδρανές στοιχείο ενός φαρμάκου.
38 Ακριβώς όμως για να αποφευχθεί ένας τέτοιος κίνδυνος και σύμφωνα με τον ορισμό που δίνει η προαναφερθείσα απόφαση Generics (UK) κ.λπ., τα φάρμακα δεν μπορούν να θεωρηθούν ως ουσιαστικά παρεμφερή αν, βάσει των επιστημονικών γνώσεων, προκύπτει ότι το φάρμακο για το οποίο ζητείται ΑΚ εμφανίζει σημαντικές διαφορές σε σχέση με το αρχικό φάρμακο όσον αφορά την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα.
39 Μια διαφορά όπως η επίδικη εν προκειμένω δεν μπορεί γενικά να αποκλείσει τη δυνατότητα να θεωρηθούν ως ουσιαστικά παρεμφερή δύο φάρμακα. Αυτό δεν μπορεί να συμβεί εφόσον, για λόγους που προσδιορίζονται ρητά, πρέπει να θεωρηθεί ότι η διαφορά αυτή είναι σημαντική όσον αφορά την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου για το οποίο ζητείται ΑΚ.
40 Όσον αφορά το επιχείρημα της Κυβερνήσεως του Ηνωμένου Βασιλείου ότι ο ορισμός του ουσιαστικά παρεμφερούς πρέπει να εφαρμόζεται συσταλτικά προκειμένου να εξισορροπούνται δίκαια τα συμφέροντα των επιχειρήσεων που καινοτομούν και τα συμφέροντα των κατασκευαστών γενοσήμων προϊόντων, αρκεί να σημειωθεί ότι οι επιχειρήσεις αυτές προστατεύονται από την περίοδο των έξι ή των δέκα ετών αποκλειστικότητας των στοιχείων που προβλέπει το άρθρο 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65 και ότι η απαίτηση του ουσιαστικά παρεμφερούς χαρακτήρα σκοπεί κυρίως να διαφυλάξει τη δημόσια υγεία.
41 Επιπλέον, η ερμηνεία κατά την οποία δύο φάρμακα μπορούν να είναι ουσιαστικά παρεμφερή κατά την έννοια του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65, ακόμη και αν οι δραστικές ουσίες τους έχουν αναμιχθεί με διαφορετικά άλατα, είναι αυτή που ανταποκρίνεται καλύτερα στο συγκεκριμένο σκοπό που επιδιώκει η συντομευμένη διαδικασία, που είναι να επιτευχθεί οικονομία χρόνου και εξόδων που είναι αναγκαία για τη συλλογή των αποτελεσμάτων των φαρμακολογικών, τοξικολογικών και κλινικών δοκιμών και να αποφευχθεί η επανάληψη των δοκιμών στον άνθρωπο ή στα ζώα.
42 Εξάλλου, η ερμηνεία κατά την οποία δύο διαφορετικά άλατα που περιέχουν το ίδιο δραστικό από θεραπευτικής σκοπιάς μέρος μπορούν να είναι ουσιαστικά παρεμφερή κατά την έννοια του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65 είναι αυτή που επικρατεί στις κατευθυντήριες γραμμές που δημοσίευσε η Επιτροπή στο «Η ρύθμιση των φαρμάκων στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, τόμος ΙΙ: Ανακοίνωση προς τους αιτούντες ΑΚ φαρμάκων για ανθρώπους, στα κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Κοινότητας» έκδοση 1998, που ίσχυε όταν οι Synthon και Genthon υπέβαλαν τις αιτήσεις ΑΚ για τα προϊόντα τους.
43 Τέλος, και για τους ίδιους λόγους με αυτούς που εκθέτει ο γενικός εισαγγελέας στις προτάσεις του, πρέπει να απορριφθούν τα επιχειρήματα της SmithKline Beecham και της Κυβερνήσεως του Ηνωμένου Βασιλείου που αναφέρονται αντιστοίχως:
– στον ορισμό της «ποιοτικής σύστασης» ενός φαρμάκου που δίνει το παράρτημα της οδηγίας 75/318, και υπονοεί ότι το δραστικό συστατικό έχει την έννοια, προκειμένου για άλατα, ότι περιλαμβάνει συγχρόνως το θεραπευτικό μέρος και το παρακείμενο τμήμα του μορίου και πρέπει να αναγνωρίζεται ως τέτοιο (βλ. τις εν λόγω προτάσεις, σημείο 80)·
– στην αναφορά στον κανονισμό (ΕΚ) 541/95 της Επιτροπής, της 10ης Μαρτίου 1995, σχετικά με την εξέταση των τροποποιήσεων των όρων χορήγησης άδειας κυκλοφορίας φαρμακευτικού προϊόντος εκ μέρους της αρμόδιας αρχής κράτους μέλους (ΕΕ L 55, σ. 7), ο οποίος στο παράρτημα II, επιβάλλει την υποβολή νέας αίτησης ΑΚ σε περίπτωση «μεταβολής του ή των κύριων δραστικών ουσιών» που κατά το ίδιο παράρτημα περιλαμβάνει την «αντικατάσταση του ή των κύριων δραστικών συστατικών από διαφορετικό άλας (με το ίδιο θεραπευτικό μέρος)» (σημείο 82)·
– στους ορισμούς που δίνει ο κανονισμός (ΕΚ) 847/2000 της Επιτροπής, της 27ης Απριλίου 2000, για τη θέσπιση διατάξεων σχετικά με την εφαρμογή των κριτηρίων για το χαρακτηρισμό ενός φαρμάκου ως ορφανού φαρμάκου και τους ορισμούς των εννοιών «παρόμοιο φάρμακο» και «υπεροχή από κλινική άποψη» (ΕΕ L 103, σ. 5) (σημεία 85 έως 89).
44 Βάσει των προεκεθέντων, στο πρώτο ερώτημα αρμόζει η απάντηση ότι το άρθρο 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65 έχει την έννοια ότι δεν αποκλείει την εξέταση αιτήσεως ΑΚ για φάρμακο με τη συντομευμένη διαδικασία που προβλέπει η διάταξη αυτή οσάκις το φάρμακο περιέχει το ίδιο δραστικό από θεραπευτικής σκοπιάς συστατικό με το φάρμακο αναφοράς, αλλά έχει προσμιχθεί με διαφορετικό άλας.
Επί των δικαστικών εξόδων
45 Δεδομένου ότι η διαδικασία έχει, ως προς τους διαδίκους της κύριας δίκης, τον χαρακτήρα παρεμπίπτοντος που ανέκυψε ενώπιον του αιτούντος δικαστηρίου, σ’ αυτό εναπόκειται να αποφανθεί επί των δικαστικών εξόδων. Τα έξοδα που πραγματοποιήθηκαν για την υποβολή παρατηρήσεων στο Δικαστήριο, πέραν των εξόδων των εν λόγω διαδίκων, δεν αποδίδονται.
Για τους λόγους αυτούς το Δικαστήριο (δεύτερο τμήμα) αποφασίζει:
1) Το άρθρο 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 26ης Ιανουαρίου 1965, περί της προσεγγίσεως των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά με τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα, όπως τροποποιήθηκε με τις οδηγίες 87/21/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 22ας Δεκεμβρίου 1986, 89/341/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 3ης Μαΐου 1989, και 93/39/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 14ης Ιουνίου 1993, έχει την έννοια ότι δεν αποκλείει την εξέταση αιτήσεως άδειας κυκλοφορίας φαρμάκου με τη συντομευμένη διαδικασία που προβλέπει η διάταξη αυτή οσάκις το φάρμακο περιέχει το ίδιο δραστικό από θεραπευτικής σκοπιάς τμήμα με το φάρμακο αναφοράς αλλά έχει προσμιχθεί με διαφορετικό άλας.
2) Στο πλαίσιο αιτήσεως που υποβάλλεται βάσει του άρθρου 4, τρίτο εδάφιο, σημείο 8, στοιχείο α΄, περίπτωση iii, της οδηγίας 65/65, όπως τροποποιήθηκε, ο αιτών μπορεί εξ ιδίας πρωτοβουλίας ή αν το ζητήσει η αρμόδια αρχή κράτους μέλους να προσκομίσει συμπληρωματικά στοιχεία υπό τη μορφή ορισμένων φαρμακολογικών, τοξικολογικών ή κλινικών δοκιμών προκειμένου να αποδείξει ότι το φάρμακό του είναι ουσιαστικά παρεμφερές με το φάρμακο αναφοράς.
(υπογραφές)
* Γλώσσα διαδικασίας: η δανική.
Top