3 Ni 14/02 (EU) - 3. Senat (Nichtigkeit)

BPatG 253 9.72 BUNDESPATENTGERICHT IM NAMEN DES VOLKES 3 Ni 14/02 (EU) (Aktenzeichen) URTEIL Verkündet am 15. Oktober 2003 … In der Patentnichtigkeitssache … - 2 - betreffend das europäische Patent 0 615 445 (DE 592 06 324) hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der mündlichen Verhandlung vom 15. Oktober 2003 unter Mitwirkung des Vorsitzenden Richters Dipl.-Ing. Hellebrand sowie der Richter Dipl.-Chem. Dr. Wagner, Brandt, der Richterin Dipl.-Chem. Dr. Proksch-Ledig und des Richters Dipl.-Chem. Dr. Gerster für Recht erkannt: Das europäische Patent 0 615 445 wird im Umfang der Patentan-sprüche 25 bis 52 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesre-publik Deutschland für nichtig erklärt. Im Übrigen wird die Klage abgewiesen. Die Klägerin trägt ein Fünftel, die Beklagte vier Fünftel der Kosten des Rechtsstreits. Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120% des je-weils zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar. Tatbestand: Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 4. Dezember 1992 unter Inan-spruchnahme der Priorität der deutschen Patentanmeldungen 41 40 195, 41 40 177 und 41 40 178 jeweils vom 5. Dezember 1991 als internationale Pa-tentanmeldung PCT/DE92/01010 angemeldeten und ua mit Wirkung für das Ho-heitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patentes EP 0 615 445 B1 (Streitpatent), das vom Deutschen Patent- und Markenamt unter der - 3 - Nummer 592 06 324 geführt wird. Das Streitpatent betrifft ein "Pharmazeutisch applizierbares Nanosol und Verfahren zu seiner Herstellung" und umfasst 52 Pa-tentansprüche, von denen der Verfahrensanspruch 1, der Erzeugnisanspruch 25 sowie die Arzneimittelansprüche 40 und 41 in der erteilten Fassung wie folgt lau-ten: 1. Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Systems von in Wasser schwerlöslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinederivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt (IEP) so auswählt, dass ihr (sein) IEP mit dem Ladungs-zustand der Partikel der anorganischen und/oder organi-schen Verbindung so abgestimmt ist, dass die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat bei ei-nem bestimmten pH-Wert mit der ungelösten anorgani-schen und/oder organischen Verbindung(en) zu Ladungs-neutralität führt, b) die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat in die wässrige Solform überführt, c) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine Kollagenhydrolysat oder Gelatinederivat auf einen solchen Wert einstellt, dass die sich bildenden Nanopartikel der anorganischen und/oder organischen Verbindung nahezu oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden, und d) vor oder nach Stufe c) die anorganische und/oder organi-sche Verbindung in dem wässrigen Sol von Gelatine, Kol-lagenhydrolysat oder Gelatinederivat löst oder eine Lö-sung der anorganischen und/oder organischen Verbin-dung mit dem wässrigen Gelatinesol vereinigt. - 4 - 25. Nanosol von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorganischen und/oder organischen Verbindungen mit Gelatine, gekennzeichnet durch a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengröße von 10-800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative oder positive Oberflächenladung besitzt (besitzen), b) eine äußere Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydrolysat oder einem Gelatinederivat, welche(s) positiv oder negativ ge-laden ist, c) einen annähernd oder vollständig isoionischen Ladungszu-stand der inneren und äußeren Phase. 40. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, enthaltend Glibenclamid neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfs-stoffen, dadurch gekennzeichnet, dass das Glibenclamid in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols nach einem der An-sprüche 29-39 vorliegt. 41. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/oder entzündlichen Erkrankungen, enthaltend ein 3-Indolyles-sigsäure-derivat neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass das 3-Indolylessigsäu-rederivat in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols nach einem der Ansprüche 29-39 vorliegt. Wegen des Wortlautes der auf Patentanspruch 1 mittelbar oder unmittelbar zu-rückbezogenen Patentansprüche 2 bis 24, der auf Patentanspruch 25 mittelbar - 5 - oder unmittelbar zurückbezogenen Patentansprüche 26 bis 39 und der auf die Patentansprüche 40 und 41 mittelbar oder unmittelbar zurückbezogenen Patent-ansprüche 42 bis 52 wird auf die Streitpatentschrift verwiesen. Die Klägerin macht geltend, das Streitpatent sei nicht patentfähig, weil die Ge-genstände der Patentansprüche 1 bis 39 nicht neu seien, die Gegenstände der Patentansprüche 1 bis 52 nicht auf erfinderischer Tätigkeit beruhten und der Ge-genstand des Patentanspruchs 25 nicht ausführbar sei. Sie macht weiterhin gel-tend, der Gegenstand der Patentansprüche 25, 26, 30, 31, 33 und 39 sei aufgrund offenkundiger Vorbenutzung nicht mehr neu. Zur Begründung bezieht sich die Klägerin auf die Dokumente K1: EP 065 193 A K2: Die Angewandte Makromolekulare Chemie 166/167 (1989), 139-153 K3: NanoMorph Firmenschrift und Internetauftritt K4: Römpps Chemie Lexikon, 8. Aufl, 1987, Seite 3883 K5: Verletzungsklage vom 19. März 2001 K6: R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 5. Auf. 1984, Sei- ten 108-112 K7: Schriftsatz A… vom 12. Dezember 2001 zum Verletzungsverfahren (einschließlich der darin zitierten Anlage K21) K8: EP 425 892 A K9: EP 276 735 A K10: EP 278 284 A K11: EP 276 772 A K12: The Merck Index, 10th Ed. 1983, Seiten 651, 1093, 1292, 1406 K13: EP 347 751 K14: DE 37 42 473 A K15: EP 410 236 A K16: EP 282 020 K17: J. Dispersion Science and Technology, 19 (2 & 3), 163-184 (1998) K18: D. Horn und E. Lüddecke in "Fine Particles Science and Technology – From - 6 - Micro to Nanoparticles", NATO Advanced Science Institutes Series 3, Vol. 12, E. Pellizetti ed., Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 1996, p. 761 K19: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 3. Aufl, 1958, Bd 10, Sei- te 599 K20: Formulierungstechnik, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, Seite 5 und auf weitere als K21 bis K51 bezeichnete sowie in der mündlichen Verhand-lung vorgelegte Unterlagen. Die Klägerin beantragt, das europäische Patent 0 615 445 in vollem Umfang mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig zu erklären. Die Beklagte beantragt, die Klage abzuweisen. Hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit geänderten Patentansprüchen 1 bis 25 gemäß Hilfsanträgen 1 und 2, überreicht in der mündlichen Verhandlung. Die Patentansprüche 1 und 25 in der Fassung gemäß Hilfsantrag 1 lauten wie folgt: 1. Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Systems von in Wasser schwerlöslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Gelatine nach ihrem isoelektrischen Punkt (IEP) so aus-wählt, dass ihr IEP mit dem Ladungszustand der Partikel der an-- 7 - organischen und/oder organischen Verbindung so abgestimmt ist, dass die Gelatine bei einem bestimmten pH-Wert mit der unge-lösten anorganischen und/oder organischen Verbindung(en) zu Ladungsneutralität führt, b) die Gelatine in die wässrige Solform überführt, c) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine auf einen solchen Wert einstellt, dass die sich bildenden Nanopartikel der an-organischen und/oder organischen Verbindung nahezu oder voll-ständig ladungsneutral stabilisiert werden, und d) vor oder nach Stufe c) die anorganische und/oder organische Verbindung in dem wässrigen Sol von Gelatine löst oder eine Lö-sung der anorganischen und/oder organischen Verbindung mit dem wässrigen Gelatinesol vereinigt, so dass sich ein Nanosol gemäß Anspruch 25 ergibt. 25. Nanosol von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorganischen und/oder organischen Verbindungen mit Gelatine, gekennzeichnet durch a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengröße von 10-800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative oder positive Oberflä-chenladung besitzt (besitzen), b) eine äußere Phase aus Gelatine Typ A oder Typ B welche positiv oder negativ geladen ist, - 8 - c) einen annähernd oder vollständig isoionischen Ladungszu-stand der inneren und äußeren Phase. Die Patentansprüche 1 und 25 in der Fassung gemäß Hilfsantrag 2 lauten wie folgt: 1. Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Systems von in Wasser schwerlöslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet , dass man a) eine Gelatine nach ihrem isoelektrischen Punkt (IEP) so auswählt, dass ihr IEP mit dem Ladungszustand der Partikel der anorganischen und/oder organischen Verbindung so abge-stimmt ist, dass die Gelatine bei einem bestimmten pH-Wert mit der ungelösten anorganischen und/oder organischen Verbin-dung(en) zu Ladungsneutralität führt, b) die Gelatine in die wässrige Solform überführt, c) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine auf einen solchen Wert einstellt, dass die sich bildenden Nano-partikel der anorganischen und/oder organischen Verbindung nahezu oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden, und d) vor oder nach Stufe c) die anorganische und/oder organi-sche Verbindung in dem wässrigen Sol von Gelatine löst oder eine Lösung der anorganischen und/oder organischen Verbin-dung mit dem wässrigen Gelatinesol vereinigt, so dass sich ein Nanosol gemäß Anspruch 25 ergibt. - 9 - 25. Nanosol von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorganischen und/oder organischen Verbindungen mit Gelatine, gekennzeichnet durch a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengröße von 10-800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative oder positive Oberflä-chenladung besitzt (besitzen), b) eine äußere Phase aus Gelatine Typ A oder Typ B, welche positiv oder negativ geladen ist, wobei die Gelatine einen Anteil von Mikrogel (107 - 108 D) von bis zu 15 Gew.-%, eine Fraktion der α - Gelatine und deren Oligomere (9,5 x 104/ 105 bis 106 D) von 10 bis 40 Gew.-% sowie Peptide bis zu 80 Gew.-% aufweist, c) einen annähernd oder vollständig isoionischen Ladungszustand der inneren und äußeren Phase. Sie tritt dem Vorbringen entgegen und hält das Streitpatent für patentfähig. Zur Begründung beruft sie sich auf folgende Dokumente: BNi1: Zusammenstellung früherer B…-Patente BNi2: Kooperationsvertrag BNi3: Geheimhaltungsvertrag BNi4: Römpp-Chemie-Lexikon: Definition von Adsorption BNi5: Powder Proceeding, Dry and Wet Technologies, Hosokawa Alpine AG BNi6: EP 0 832 569 A2 BNi7: "Pharmazeutische Technologie" Seite 430, 3. Abschnitt, rechts - 10 - Entscheidungsgründe: Die Klage erweist sich als teilweise begründet. Der geltend gemachte Nichtigkeitsgrund der fehlenden Patentfähigkeit führt zur teilweisen Nichtigerklärung des Streitpatents in dem sich aus der Urteilsformel er-gebenden Umfang. Im übrigen erweist sich die Klage als unbegründet, denn nach Auffassung des Senats ist der Gegenstand des Patents patentfähig, soweit dieser über die sich aus der Urteilsformel ergebende Nichtigerklärung des Streitpatents hinausgeht, Art II § 6 Abs 1 Nr 1 Nr 2 IntPatÜG, Art 138 Abs 1 lit a EPÜ, Art 52, 54, 56 und 83 EPÜ. I. 1. Das Streitpatent betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Systems von in Wasser schwerlöslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen, ein Nanosol von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorganischen und/oder organischen Verbindungen mit Gelatine sowie ein pharmazeutisch ap-plizierbares Nanosol, dh ein stabiles kolloid-disperses System von in Wasser schwerlöslichen Arzneistoffen mit Gelatine, ein Akut-Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/oder entzündlichen Erkrankungen, das ein 3-Indolylessig-säurederivat enthält sowie ein Akut-Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, das Glibenclamid enthält (Streitpatentschrift Seite 2 Z 3-11). In der Einleitung der Streitpatentschrift ist ausgeführt, dass es sich bei der Schwierigkeit, Arzneistoffe mit problematischer Bioverfügbarkeit in eine befriedi-gende pharmazeutisch applizierbare Form zu bringen, um ein allgemein be-kanntes Problem handle. So sei bei den bekannten Verfahren zur Erhöhung der Sättigungslöslichkeit von Arzneistoffen bzw zur Herstellung kleiner Partikel immer die Verwendung komplexer Zusatzstoffe notwendig, deren Einsatz weder gezielt - 11 - vorherbestimmt werden könne, noch wegen der toxikologischen Risiken wün-schenswert sei (Streitpatentschrift Seite 2 Z 12 bis S 3 Z 14). 2. Von dieser Problemstellung ausgehend liegt der Streitpatentschrift die Aufgabe zugrunde, die Bioverfügbarkeit von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen durch Erhöhung ihrer Lösegeschwindigkeit ohne Zusatz von schädlichen Hilfsstoffen zu verbessern (vgl Streitpatent S 3 Z 25 bis 28). 3. Zur Lösung dieser Aufgabe beschreibt Patentanspruch 1 in der erteilten Fas-sung ein (1) Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Systems von in Wasser schwerlöslichen anorganischen und/oder organi- schen Verbindungen, (2) wobei man eine Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinederivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt (IEP) so auswählt, dass (3) ihr (sein) IEP mit dem Ladungszustand der Partikel der anorganischen und/oder organischen Verbindung so abgestimmt ist, dass die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelati- nederivat bei einem bestimmten pH-Wert mit der ungelösten an organischen und/oder organischen Verbindung(en) zu Ladungs- neutralität führt, (4) die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat in die wässrige Solform überführt, (5) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine, Kollagenhydrolysat oder Gelatinederivat auf einen solchen Wert einstellt, dass die sich bildenden Nanopartikel der anorganischen und/oder organischen Verbindung nahezu oder vollständig la-dungsneutral stabilisiert werden, und - 12 - (5.1) vor oder nach Stufe c) die anorganische und/oder organische Ver- bindung in dem wässrigen Sol von Gelatine, Kollagenhydrolysat oder Gelatinederivat löst oder (5.2) eine Lösung der anorganischen und/oder organischen Verbindung mit dem wässrigen Gelatinesol vereinigt. Zur Lösung der Aufgabe beschreibt weiterhin Patentanspruch 25 in der erteilten Fassung ein (1) Nanosol von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorganischen und/oder organischen Verbindungen mit Gelatine, mit (2) einer inneren Phase aus der oder den anorganischen und/oder or-ganischen Verbindung(en), (3) die eine Teilchengröße von 10-800 nm aufweist (aufweisen) und (4) eine negative oder positive Oberflächenladung besitzt (besitzen), und (5) einer äußeren Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydrolysat oder einem Gelatinederivat, (6) welche(s) positiv oder negativ geladen ist, und (7) einem annähernd oder vollständig isoionischen Ladungszustand der inneren und äußeren Phase. II. 1. Die Klage hat im Umfang der Patentansprüche 25, 40 und 41 und der auf diese zurückbezogenen Patentansprüche 26 bis 39 sowie 42 bis 52 Erfolg, weil der Ge-genstand des Patentanspruches 25 nicht mehr neu ist und die Bereitstellung der Gegenstände nach den Patentansprüchen 40 und 41 nicht auf einer erfinderi-schen Tätigkeit beruht. - 13 - 1.1 Der Gegenstand des Patentanspruches 25 in der erteilten Fassung des Streit-patentes (Hauptantrag) erweist sich mangels Neuheit als nicht bestandsfähig. Hydrosole, die eine innere und eine äußere Phase aufweisen, wobei β-Carotin, eine schwerlösliche organische Verbindung, mit einer Teilchengröße von 50 bis 500 nm die innere Phase und Gelatine die äußere Phase bilden, werden von D. Horn in „Die Angewandte Makromolekulare Chemie 166/167 (1989), 139 bis 153“ (Entgegenhaltung K2) im Rahmen eines wissenschaftlichen Artikels beschrieben. Diese Hydrosole weisen damit die Merkmale 1) bis 3) und 5) der Nanosole gemäß Streitpatent auf (vgl Patentanspruch 25 unter I.3). Sie erfüllen jedoch auch die Merkmale 4), 6) und 7), denn nach Überzeugung des Senates liegen die innere und die äußere Phase der in dieser Publikation beschriebenen Hydrosole gleich-falls in gegensinnig geladenem Zustand vor und weisen nach außen einen zumin-dest annähernd isoionischen Ladungszustand auf. Kolloide stellen nämlich Stoffe dar, die über eine energiereiche, dh geladene Oberfläche verfügen, weshalb elekt-rische Grenzflächenerscheinungen im Zusammenhang mit der Stabilität von Kol-loiden eine entscheidende Rolle spielen. In Übereinstimmung damit heißt es dazu in dem Artikel von D. Horn, dass die Eignung eines Schutzkolloids als kolloidaler Stabilisator weitestgehenst von dessen Ladungsdichte und dem pH-Wert der wässrigen Phase bestimmt wird. Verwendung zur Herstellung der Hydrosole fin-den sodann ua Gelatinen vom Typ A oder Typ B, somit Gelatinen, die je nach ih-rem Herstellungsprozess über positive oder negative Ladungen verfügen (vgl K2 S 148 Fig 6 sowie S 149 Abs 1 iVm Streitpatentschrift S 5 Z 33 bis 38). Nachdem nun geladene oder polarisierte kolloidale Teilchen bestrebt sind, sich zu stabilisie-ren und sich im Zuge dessen mit gegensinnigen Ladungen zu umgeben, wird sich Gelatine, im Übrigen unabhängig davon, ob sie amphoter oder nach entsprechen-der Behandlung geladen vorliegt, in einer Kolloide enthaltenden Lösung mit ihren Amino- oder Säuregruppen so zur Oberfläche der β-Carotin-Partikel hin anordnen, dass auf diese Weise ein zumindest annähernder Ladungsausgleich bewirkt wird. Nur dann, wenn die gegensinnigen Ladungen der inneren Phasen annähernd ab-gesättigt sind, dh nur noch Partikel mit einer einheitlichen Ladung bzw einheitli-chen elektrostatischen Kräften nach außen vorhanden sind, können solchermaßen - 14 - stabilisierte Kolloide „gelöst“ vorliegen. Dies trifft so auch auf die im Dokument K2 beschriebenen Hydrosole zu. Würde nämlich das Schutzkolloid die Ladungen des Kolloids nicht ausgleichen, käme es zu einer Aggregation der Teilchen und darauf folgend zu ihrer Ausflockung (vgl zB Streitpatentschrift S 6 Z 36 bis 39 und S 14 Z 7 bis 12 iVm K19 Abs 3 und K5 S 24 Abs 2). Als wesentliches Indiz für das Vorliegen eines annähernd oder vollständigen isoionischen Ladungszustandes der inneren und äußeren Phase, verursacht durch eine Ladungsneutralisation des eine negative oder positive Oberflächenladung besitzenden Kolloids durch das gegensinnig geladene Schutzkolloid, wird von der Streitpatentinhaberin – wie sie es auch in der mündlichen Verhandlung dargelegt hat – die in diesem Fall zu beobachtende Verschiebung des bei einem spezifi-schen pH-Wert vorliegenden isoelektrischen Punktes (IEP) des Schutzkolloids, hier der Gelatine, zu anderen pH-Werten angesehen. So weichen gemäß Streit-patent die spezifischen pH-Werte der isoelektrischen Punkte (IEP) der Nanosole dann von den isoelektrischen Punkten der jeweils eingesetzten Gelatinen ab, wenn das Stabiltätsmaximum der herzustellenden Nanosole vorliegt (vgl Beispiele 1 bis 13). Nachgewiesen wird eine solche Änderung des isoionischen Punktes über die Messung des Zeta-Potentiales bzw über die Mobilitätsdaten, wie sie auch in der Fig 6 der Veröffentlichung K2 wiedergegeben sind. Dabei handelt es sich – wie die Streitpatentinhaberin in der mündlichen Verhandlung ebenfalls bestätigte – um die einzige im vorliegenden Fall geeignete Nachweismethode zur Bestimmung des Ladungszustandes. Eine solche Verschiebung des isoelektrischen Punktes (IEP) ist nun aber auch bei den in K2 beschriebenen Hydrosolen zu beobachten. Danach verschiebt sich der isoelektrische Punkt (IEP), der bei sauer hergestellter Gelatine (Typ A) bei einem pH-Wert von 9,5 liegt, zu einem pH-Wert von 6, jener basisch hergestellter Gelatine (Typ B) von 6–7 zu 4,5, wenn diese die äußere Phase eines β-Carotin als Kern enthaltenden Hydrosols bilden. Erklärt wird dies mit einer Konformationsänderung der Gelatinen, also einer Umorientierung der hier ua beteiligten Amino- und Säure-Gruppen, die den isoelektrischen Punkt (IEP) maßgeblich beeinflussen (vgl S 149 Abs 1 iVm Fig 6). Während die Verschiebun-gen des isoelektrischen Punktes (IEP) gemäß Streitpatent nach Auffassung der - 15 - Streitpatentinhaberin nun aber auf eine Veränderung der Anzahl der nach außen wirksamen durch Amino- und/oder Säuregruppen verursachten Ladungen zurück-zuführen sind, sind nach Auffassung der Streitpatentinhaberin die im Dokument K2 beschriebenen Verschiebungen der isoelektrischen Punkte (IEP) auf das Vor-liegen abgebauter, denaturierter Gelatinen zurückzuführen, die einen ausgepräg-teren hydrophoben Charakter hätten und in Folge des dort angegebenen Herstel-lungsprozesses entständen. Dieser Argumentation kann sich der Senat jedoch deshalb nicht anschließen, weil zum einen auch gemäß Streitpatenschrift belie-bige Gelatinesorten bzw Gelatinederivate, dh denaturierte und partiell abgebaute Gelatine-Typen, zur Herstellung der beanspruchten Nanosole eingesetzt werden (vgl Streitpatentschrift Patentanspruch 25 und Beschreibung S 12 Z 26 bis 29, S 12 Beispiel I bis S 13 Beispiel III iVm Z 41 bis 49). Zum anderen können der Publi-kation K2 keine Anhaltspunkte entnommen werden, die auf das Vorliegen nicht vom Streitpatent umfasster Gelatinesorten bei den in K2 genannten Hydrosolen schließen lassen. Es ist daher nicht nachvollziehbar, weshalb entsprechende Ge-latinesorten unter vergleichbaren Bedingungen unterschiedlich – dh das eine Mal aufgrund hydrophober Kräfte, das andere Mal aufgrund elektrostatischer Kräfte – reagieren sollten, obgleich die dabei hergestellten Erzeugnisse bei den objektiv feststellbaren Parametern keine Unterschiede erkennen lassen. Weitere Nachweisverfahren, die geeignet sein könnten, das Vorliegen bzw Nicht-Vorliegen des zur Diskussion stehenden Ladungsausgleiches der inneren und äu-ßeren Phase der in Rede stehenden Nanopartikel bzw Hydrosole zu belegen, konnten von der Streitpatentinhaberin nicht genannt werden. Nachdem somit keine weiteren messbaren Parameter vorliegen, die dazu geeignet wären, die be-anspruchten Nanosole von den aus der Veröffentlichung K2 bekannten Hydroso-len zuverlässig zu unterscheiden, ist zwischen den beanspruchten Nanosolen und den aus der Druckschrift K2 bekannten Hydrosolen weder ein Unterschied hin-sichtlich ihrer Zusammensetzung noch hinsichtlich ihrer physikalischen Eigen-schaften feststellbar. - 16 - Der Gegenstand des Patentanspruches 25 (Hauptantrag) ist somit gegenüber der Publikation K2 nicht mehr neu. 1.2. Auch die Gegenstände der Patentansprüche 41 und 42 in ihrer veröffentlich-ten Fassung erweisen sich als nicht bestandsfähig. Es kann dahingestellt bleiben, inwiefern die von der Nichtigkeitsklägerin bestrit-tene Neuheit der mit diesen Patentansprüchen beanspruchten Akut-Arzneimittel gegenüber der europäischen Patentanmeldung 0 282 020 A2 (Entgegenhaltung K16) gegeben ist, denn diese Gegenstände beruhen im Hinblick auf die Entge-genhaltungen K2 und K16 jedenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit. Die Publikation K2 vermittelt dem Fachmann, hier einem mit der Galenik von Arz-neimitteln befassten Industrieapotheker bzw Diplom-Chemiker, nicht nur die Lehre, dass die Bioverfügbarkeit schwerlöslicher Stoffe, wie des Provitamins β-Ca-rotin, mit seiner Überführung in die Hydrosol-Form gesteigert werden kann. Sie führt darüber hinaus aus, dass die Bioverfügbarkeit von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen ganz entscheidend verbessert werden kann, wenn sich die Teilchen-größe des Wirkstoffes in einem Bereich von kleiner 1 µm, dh im Nanometer-Be-reich, bewegt, weshalb die Agglomeration der Teilchen durch die Anwesenheit von Schutzkolloiden wie zB Proteinen, verhindert werden sollte (vgl K2 S 139 Abs 2 und 3, S 141 Abs 2, S 145 1. Satz, S 147 Abs 2 bis Abs 3 4. Satz, S 151 Abs 2 iVm Fig 8 sowie S 152 Abs 1 und 2). Von den in diesem Dokument genannten Hydrosolen unterscheiden sich die in den Patentansprüchen 40 und 41 genannten Nanosole nun nur in der Auswahl der Wirkstoffe. Arzneimittel aber, die ebenfalls Wirkstoff-Zubereitungen enthalten, die nach dem Kern-Schale-Prinzip aufgebaut sind, wobei der Wirkstoff den Kern bildet, sind vor dem Prioritätstag des Streitpa-tentes aus dem europäischen Dokument K16 bekannt gewesen. Bei diesen Wirk-stoff-Zubereitungen handelt es sich um Partikel mit einer Korngröße von
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