BUNDESPATENTGERICHT IM NAMEN DES VOLKES 3 Ni 3/00 (EU) (Aktenzeichen) URTEIL Verkündet am 24. Juli 2001 … In der Patentnichtigkeitssache … BPatG 253 9.72 - 2 - betreffend das europäische Patent 0 612 251 (DE 692 23 641) hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf die mündliche Verhandlung vom 24. Juli 2001 unter Mitwirkung der Richterin Sredl als Vorsit-zende sowie der Richter Dipl.-Chem. Dr. Wagner, Dipl.-Chem. Dr. Jordan, Brandt und Dipl.-Chem. Dr. Feuerlein für Recht erkannt: Das europäische Patent 0 612 251 wird mit Wirkung für das Ho-heitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig erklärt. Die Beklagte trägt die Kosten des Rechtsstreits. Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von DM 260.000 vorläufig vollstreckbar. Tatbestand Die Beklagte ist Inhaberin des am 27. Oktober 1992 unter Inanspruchnahme der Priorität der britischen Patentanmeldung GB 9122820 vom 28. Oktober 1991 an-gemeldeten, mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteilten europäi-schen Patents 0 612 251 (Streitpatent), das vom Deutschen Patent- und Marken-amt unter der Nummer 692 23 641 geführt wird. Das Streitpatent betrifft "Stabilised Antibodies" (Stabilisierte Antikörper) und umfaßt 15 Patentansprüche. Die Patentansprüche 1, 14 und 15 des in der Verfahrenssprache Englisch erteilten europäischen Patents 0 612 251 haben in der deutschen Übersetzung folgenden Wortlaut: "1. Stabilisierte pharmazeutische Formulierung, enthaltend ein IgG1-Immunglobulin und eine Menge eines Komplexbildners für - 3 - Kupferionen, die zur Verhinderung des Abbaus des Immunglobu-lins ausreicht. 14. Verwendung eines Komplexbildners für Kupferionen zur Bin-dung von Kupferionen, die in einer stabilisierten pharmazeutischen Formulierung enthaltend eine Immunglobulinzusammensetzung von IgG1 vorliegen, wodurch das Immunglobulin vor Abbau durch Kupferionen geschützt wird. 15. Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeuti-schen Formulierung eines IgG1 – Immunglobulins, umfassend den Schritt der Zugabe einer Menge eines Komplexbildners für Kupferionen, die zur Bindung von Kupferionen, die in einer Im-munglobulinzusammensetzung vorliegen, ausreicht, wodurch das Immunglobulin vor Abbau durch die Kupferionen geschützt wird und so die IgG1 – Zusammensetzung stabilisiert." Wegen des Wortlauts der mittelbar oder unmittelbar auf Patentanspruch 1 zurück-bezogenen Patentansprüche 2 bis 13 wird auf die Streitpatentschrift verwiesen. Die Klägerin macht geltend, der Gegenstand des Streitpatents sei nicht patentfä-hig, weil er hinsichtlich der Patentansprüche 1 bis 7 und 10 bis 12 gegenüber dem Stand der Technik nicht neu sei und im Umfang der Patentansprüche 1 bis 15 nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhe. Für den Fall, daß Neuheit und er-finderische Tätigkeit bejaht werden würden, wendet die Klägerin den weiteren Nichtigkeitsgrund der fehlenden Offenbarung unter dem Gesichtspunkt der man-gelnden Nacharbeitbarkeit ein. Zur Begründung beruft sie sich im wesentlichen auf folgende Veröffentlichungen und Schriftstücke. NK1: JP 60-146832 A mit englischer Übersetzung; NK2: Wang, J. of Parenteral Science & Technology 42 (1988), S4-S23; - 4 - NK3: WO 89/09610 A1; NK4: WO 89/11297 A1; NK5: Townsend, Pharm. Res. 7 (1990), 1086-1091; NK6: WO 91/15509 A1; NK7: Wang, J. of the Parental Drug Association 34 (1980), 452-462; NK8: US 4,597,966; NK9: Versuchsprotokoll; NK10: Eingabe der Beklagten vom 19. Mai 2000 zum LG Düsseldorf im parallelen Verletzungsstreit; NK11: Urteil des LG Düsseldorf vom 24. Oktober 2000; NK12: US 5,654,403 A; NK13: US 5,792,838 A; NK14: Urteil des District Court of Delaware vom 8. Mai 2001; NK15: "Markman Decision" des District Court of Delaware; NK16: Schriftsatz der Nichtigkeitsklägerin im erstinstanzlichen Verletzungsverfahren vor dem LG Düsseldorf vom 11. September 2000; NK17: Genentech-Memorandum vor dem District Court of Delaware vom 20. Februar 2001; NK18: Application Note der Amersham Pharmacia Biotech, 1998; NK19: Sadler, Inorg. Chem. 35 (1996), 4490-4496; NK20: Physicians Desk Reference, E.R.Barnhardt, 1987; NK21: Beipackzettel zu Gammagard® von Baxter, 1988; NK22: Versuchsprotokoll des Bio-Science Research Institute zur Cu2+ - Bestimmung in Gammagard® vom 16. November 2000; NK23: Versuchsprotokoll des Bio-Science Research Institute zum IgGAbbau in Gammagard® vom 12. November 2000; NK24: Gerber, Arthritis and Rheumatism, 17 (1974), 85-91; NK25: Herrera, J. Allergy Clin. Immunol, 84 (1989), 556-561; NK26: Roit, "Immunology" (1985), Gower Medical Publishing London, Seiten 5.2 und 5.3.; NK27: Declaration of Johan Vandersande; NK28: Jury Trial- Volume D, Wittness Dr. Smith, Glaxo Wellcome v. Genentech, - 5 - CA No. 99-335 (RRM), Friday, April 20, 2001. Die Klägerin beantragt, das europäische Patent 0 612 251 mit Wirkung für das Hoheitsge-biet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig zu erklären. Die Beklagte beantragt, die Klage abzuweisen Hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent in der Fassung der Hilfsanträge 1, 2 und 3, jeweils vom 25. Juni 2001. Gemäß Hilfsantrag 1 hat Patentanspruch 1 folgende Fassung: "1. Kupferionen enthaltende, stabilisierte pharmazeutische Formu-lierung, enthaltend ein IgG1-Immunglobulin und eine Menge eines Komplexbildners für Kupferionen, die zur Verhinderung des Ab-baus des Immunglobulins ausreicht." Die Patentansprüche 2 bis 15 werden in der erteilten Fassung verteidigt. Gemäß Hilfsantrag 2 hat Patentanspruch 1 folgende Fassung: "1. Kupferionen enthaltende, stabilisierte pharmazeutische Formu-lierung, enthaltend ein rekombinantes IgG1-Immunglobulin und eine Menge eines Komplexbildners für Kupferionen, die zur Ver-hinderung des Abbaus des Immunglobulins ausreicht." Die Patentansprüche 2 bis 15 werden in der erteilten Fassung verteidigt. - 6 - Gemäß Hilfsantrag 2 hat Patentanspruch 1 folgende Fassung: "1. Kupferionen enthaltende, stabilisierte pharmazeutische Formu-lierung, enthaltend ein rekombinantes IgG1-Immunglobulin und eine Menge eines Komplexbildners für Kupferionen, die zur Ver-hinderung des Abbaus des Immunglobulins ausreicht." Die mit Hilfsantrag 2 weiter verteidigten Patentansprüche 2 bis 14 entsprechen den Patentansprüchen 3 bis 15 in der erteilten Fassung. Mit Hilfsantrag 3 verteidigt die Beklagte das Streitpatent mit den Patentansprü-chen 1 und 2, die den Patentansprüchen 14 und 15 in der erteilten Fassung ent-sprechen. Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen und hält das Streitpatent unter Be-rufung auf folgende Unterlagen für patentfähig: NB1: Smith et al., Int- J Peptide Protein Res. 48 (1996) 48-55; NB2: Al-Mashikhi et al., J. Dairy Sci. 71 (1988) 1747-1755; NB3: Lehninger, Biochemie, 2.Aufl. (1977) Verlag Chemie Weinheim, S.49; NB4: Schriftsatz der Hoffmann LaRoche AG an das LG Düsseldorf vom 23.12.1999; NB5: Berufungsbegründung der Hoffmann LaRoche AG an das OLG Düsseldorf; NB6: BGH BlPMZ 1973, 170 "Legierungen"; NB7: Data for Biochemical Research, 3. Aufl., Oxford Science Publications, S. 411; NB8: Auszug aus den Zulassungsunterlagen für Rituxan; NB9: Tamura et al., JACS 109 (1987) 6870-6871; NB10: The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Stichwort Kupfer (Copper); NB11: Ausdruck der website http://immunedisease.meds.com/product/ gammagard/monograph_us.cfm; NB12: Auszüge aus Fluka-Katalog 1993/1994 zu "Triton X-100" und "Tween 80"; - 7 - NB13: Gutachten Prof. Dr. M. Schuster mit NB13a: Tabelle zur natürlichen Häufigkeit der Elemente in der Erdkruste und NB13b: Lebenslauf; NB14: Poster Abstract von R. Parti et al. (Baxter), «Stability Evaluation of Human Immune Globulin Intravenous (IGIV), 5% Solution» 1999; NB15: Gerber, Arthritis and Rheumatism 19 (1976) 593-601; NB16: Roitt, Essential Immunology, 2.Aufl. (1971) Blackwell Scientific Publications Oxford, S.21-23. Entscheidungsgründe Die zulässige Klage erweist sich als begründet. Der geltend gemachte Nichtigkeitsgrund der fehlenden Patentfähigkeit führt zur Nichtigerklärung des Streitpatents (Art II § 6 Abs 1 Nr 1 IntPatÜG iVm Art 138 Abs 1 lit a, Art 52, 54, 56 EPÜ). I. 1. Das Streitpatent betrifft nach seinem Patentanspruch 1 die Stabilisierung von IgG1-Immunglobulinen gegen Abbau, insbesondere bei Lagerung und Verarbei-tung vor der Verwendung. Nach den Ausführungen der Streitpatentschrift in der deutschen Übersetzung (s Seite 4, 2. Absatz) ist es bei der Herstellung gereinigter Antikörper wichtig, gleich ob für die therapeutische oder diagnostische Anwendung, daß der Antikörper aus-reichend lagerungsstabil ist. Verschiedene chemische Stoffe könnten einen nega-tiven Effekt auf die Stabilität des Antikörpers haben. Daher sei etwa in der ameri-kanischen Patentschrift 2,149,304 und der europäischen Offenlegungs-schrift 591 539 die Zugabe von Stabilisatoren, einschließlich Zitronensäure, zu - 8 - Serum und Ig-Präparationen vorgesehen, um einen Anstieg des pH-Wertes der lyophilisierten Präparation nach Zugabe von Wasser zu verhindern. Es sei eine überraschende Entdeckung, daß Spurenmengen von Kupfer einen destabilisie-renden Effekt auf IgG1-Moleküle haben. 2. Aufgabe des Streitpatents ist daher, die Erhöhung der Langzeitstabilität (Lager-zeit) von pharmazeutischen IgG1-Immunglobulinen und die Verhinderung des IgG1-Abbaus zu erreichen. 3. Zur Lösung dieses Problems beschreibt das Streitpatent in Patentanspruch 1 (a) eine stabilisierte pharmazeutische Formulierung, (b) enthaltend ein IgG1-Immunglobulin, (c) und eine Menge des Komplexbildners für Kupferionen, (d) die zur Verhinderung des Abbaus des Immunglobulins aus-reicht. 4. Der für die Lösung dieses Problems zuständige Fachmann ist ein in der phar-mazeutischen Industrie tätiger Apotheker oder Diplomchemiker, der mit der Her-stellung lagerfähiger proteinhaltiger Arzneimittel betraut ist. II. 1. Die Gegenstände des Patentanspruchs 1 sowie der nebengeordneten Patent-ansprüche 14 und 15 in der B1-Fassung der Streitpatentschrift bzw die Patentan-sprüche 1 und 2 nach Hilfsantrag 3 erweisen sich im Hinblick auf die Entgegen-haltung NK1 oder die Entgegenhaltung NK8 mangels Neuheit als nicht bestands-fähig. - 9 - Beim Patentanspruch 1 in der B1-Fassung der Streitpatentschrift handelt es sich um einen Stoffanspruch betreffend eine pharmazeutische Formulierung mit den explizit genannten Bestandteilen 1.) IgG1-Immunglobulin und 2.) einer definierten Menge eines Komplexbildners für Kupferionen. Der Patentanspruch 14 in der B1-Fassung der Streitpatentschrift bzw der Patent-anspruch 1 nach Hilfsantrag 3 betrifft die "Verwendung eines Komplexbildners für Kupferionen, die in einer stabilisierten pharmazeutischen Formulierung enthaltend eine Immunglobulinzusammensetzung von IgG1 vorliegen, wodurch das Im-munglobulin vor Abbau durch Kupferionen geschützt wird". Patentanspruch 15 in der B1-Fassung der Streitpatentschrift bzw Patentan-spruch 2 nach Hilfsantrag 3 schützt ein "Verfahren zur Herstellung einer stabili-sierten pharmazeutischen Formulierung eines IgG1-Immunglobulins, umfassend den Schritt der Zugabe einer Menge eines Komplexbildners für Kupferionen, die zur Bindung von Kupferionen, die in einer Immunglobulinzusammensetzung vor-liegen, ausreicht, wodurch das Immunglobulin vor Abbau durch die Kupferionen geschützt wird und so die IgG1-Zusammensetzung stabilisiert". a. Die Entgegenhaltung JP 60-146832 A (NK1) beschreibt eine stabile, intravenös injizierbare pharmazeutische Formulierung von humanem IgG, in der durch geeig-nete Zusatzstoffe die Denaturierung (englische Übersetzung der JP 60-146832 A (NK1) S 4 Z 25 bis 27) und Agglomerierung (Dimerisierung und Polymerisierung; englische Übersetzung der JP 60-146832 A (NK1) Patentanspruch 1 iVm S 3 Z 27 bis 29) dieser menschlichen Proteine verhindert wird (vgl Merkmal (a) der Merk-malsanalyse des Patentanspruchs 1). Weiterhin wird in der Druckschrift JP 60-146832 A (NK1) dargelegt, daß diese Erfindung stabiles, intravenös injizier-bares humanes IgG zur Verfügung stellt (englische Übersetzung der NK1 S 3 vorl Abs). Auf Seite 5, zweiter Absatz der englischen Übersetzung heißt es sinnge-mäß, daß das stabilisierende Agens, vorzugsweise wie es ist, für die Lagerstabili-tät des IgG selbst nach der Herstellung des erfindungsgemäßen IgG in dem Prä-- 10 - parat verbleibt (vgl mit Merkmal (a) der Merkmalsanalyse des Patentanspruchs 1). Daß die Immunglobuline gemäß Druckschrift NK1 vor ihrer pharmazeutischen Formulierung noch säurebehandelt werden, ist in diesem Zusammenhang unwe-sentlich, da auch die patentgemäß eingesetzten Immunglobuline nicht näher be-zeichneten Reinigungsschritten unterzogen werden (siehe zB S 5 Abs 3 der deut-schen Übersetzung der Streitpatentschrift). Da humane IgG-Präparate bekanntlich etwa 70% IgG1 (siehe zB Druckschrift NK25 S 558 li Sp Abs 1) enthalten, ist auch das Merkmal (b) der Merkmalsanalyse des Patentanspruchs 1 in Entgegenhal-tung NK1 verwirklicht. Der von der Beklagten behauptete Unterschied zum Stand der Technik, patentgemäß seien keine IgG-Mischungen betroffen, kann für die verteidigten Stoffansprüche nicht zum Tragen kommen, da diese nicht auf Formu-lierungen beschränkt sind, die nur ein IgG1-Immunglobulin als einzige IgG-Komponente enthalten. In diesem Zusammenhang ist noch darauf hinzuwei-sen, daß der patentgemäße Effekt der Stabilisierung der Immunglobuline durch die Zugabe eines Komplexbildners für Kupferionen nicht auf IgG1-Immunglobuline beschränkt ist. Der Tabelle 9 auf Seite 13 der Streitpatentschrift kann eindeutig entnommen werden, daß IgG2-Antikörper, die in humanen IgG-Präparaten zu etwa 20% enthalten sind, ebenfalls durch die Komplexbildner vor einem Abbau durch Kupferionen geschützt werden. Es werden in Entgegenhaltung NK1 geeignete Zusatzstoffe aufgelistet, ua das Protein Albumin oder Oxalate und Citrate (vor al-lem Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze dieser organischen Säuren; siehe englische Übersetzung der JP 60-146832 A (NK1) Patentanspruch 3 iVm S 4 Z 25 bis S 5 Z 2), denen die stabilisierende Wirkung zugeschrieben wird. Diese Stoffe sind Komplexbildner für Kupferionen (Merkmal (c)). Das Ausfüh-rungsbeispiel 2 auf Seite 6 der englischen Übersetzung von Druckschrift NK1 ent-hält zB IgG und den Komplexbildner Natriumcitrat. Die beizufügende Menge des Stabilisators reicht von 0,5 bis 20w/v% (englische Übersetzung der JP 60-146832 A (NK1) Patentanspruch 2). Diese Konzentrationen des Komplex-bildners reichen aus, um den Abbau des Immunglobulins im Sinne des Streitpa-tents zu verhindern (Merkmal (d)). Aus der Entgegenhaltung NK1 sind somit alle explizit im Patentanspruch 1 des Streitpatents genannten stofflichen Merkmale bekannt. Patentanspruch 1 ist daher mangels Neuheit nicht beständig. - 11 - Bei der aus Entgegenhaltung NK1 bekannten Vorgehensweise wird ein Komplex-bildner für Kupferionen (zB Albumin, Oxalat oder Citrat) in einer stabilisierten pharmazeutischen Formulierung, enthaltend eine Immunglobulinzusammenset-zung von IgG1, eingesetzt, um das Immunglobulin in dieser Präparation zu stabili-sieren. Da eine neu entdeckte technische Wirkung einem Patentanspruch, der auf die Verwendung eines bekannten Stoffes für einen bekannten Zweck – hier die Stabilisierung von Immunglobulinen vom Typ IgG1- gerichtet ist, keine Neuheit verleiht, wenn die neu entdeckte technische Wirkung der bekannten Verwendung des bekannten Stoffes bereits zu Grunde lag (siehe Entscheidung der Techni-schen Beschwerdekammer 3.3.2 vom 19. Januar 1999, T892/94 "desodorierende Gemische/ROBERTET S. A." Abl. EPA 2000, 1), sind die Maßnahmen nach Pa-tentanspruch 14 in der B1-Fassung der Streitpatentschrift bzw der Patentan-spruch 1 nach Hilfsantrag 3 im Hinblick auf die Druckschrift JP 60-146832 A (NK1) nicht mehr neu und deshalb mangels Neuheit nicht beständig. Dem Dokument NK1 kann sinngemäß ein Verfahren zur Herstellung einer stabili-sierten pharmazeutischen Formulierung, die ein IgG1-Immunglobulin enthält, ent-nommen werden, umfassend den Schritt der Zugabe einer Menge eines Komplex-bildners für Kupferionen (zB Albumin, Oxalat oder Citrat), die zur Bindung von Kupferionen, die in einer Immunglobulinzusammensetzung vorliegen, ausreicht, wodurch das Immunglobulin geschützt wird und so die IgG1-Zusammensetzung stabilisiert. Damit sind auch die Maßnahmen nach Patentanspruch 15 in der B1-Fassung der Streitpatentschrift bzw der Patentanspruch 2 nach Hilfsantrag 3 im Hinblick auf JP 60-146832 A (NK1) nicht mehr neu und deshalb mangels Neu-heit nicht beständig. b. Die Patentschrift US 4,597,966 (NK8), veröffentlicht am 1. Juli 1986, beschreibt histidin-stabilisierte Immunglobulinpräparationen zur Verabreichung an (menschli-che) Patienten (NK8 Sp 1 Z 6 bis 9). Die Aminosäure Histidin ist unbestritten ein Komplexbildner für Kupferionen (siehe Entgegenhaltung NK11, Seite 22, "Hercep-tin", Punkt 2). - 12 - Die Patentschrift US 4,597,966 (NK8) offenbart stabilisierte pharmazeutische Formulierungen (siehe ua Sp 1 Z 6 bis 9 und Sp 4 Z 11 bis 14 und vgl mit Merk-mal (a) des Patentanspruchs 1). Die stabilisierten pharmazeutischen Formulierun-gen enthalten IgG-Immunglobuline, wobei insbesondere in der Spalte 1, Zeilen 24 bis 26 darauf hingewiesen wird, daß das IgG-Immunglobulin in die Subklas-sen IgG1, IgG2, IgG3 und IgG4 unterteilt werden kann. Da humane IgG-Präparate etwa 70% IgG1 (siehe zB Druckschrift NK25 S 558 li Sp Abs 1) enthalten, ist das Merkmal (b) der Merkmalsanalyse des Patentanspruchs 1 in Entgegenhal-tung NK8 schon aus diesem Grunde verwirklicht. In Patentanspruch 8 der Entge-genhaltung NK8 wird darüber hinaus das in der stabilisierten Immunglobulinpräpa-ration vorhandene Immunglobulin als ein monoklonaler Antikörper definiert (siehe Sp 12 Z 54 bis 55). Da monoklonale Antikörper ihrer Definition gemäß aus einem einzigen Antikörper produzierten Zellklon hergestellt werden, umfaßt die hier beschriebene stabilisierte pharmazeutische Formulierung auch Präparationen, die lediglich einen IgG-Subtyp, wie zB ein IgG1 beinhalten. Damit ist das Merkmal (b) aus Patent-schrift NK8 auch aus diesem Grund bekannt. Wie unter anderem in der Spalte 4, Zeilen 11 bis 14 und Zeilen 63 bis 64 der Patentschrift US 4,597,966 (NK8) dar-gelegt, beinhaltet die hier beschriebene pharmazeutische Formulierung neben dem zu stabilisierenden Immunglobulin eine stabilisierende Menge der Amino-säure Histidin. Histidin ist eine Aminosäure, die Kupfer komplexieren kann. Somit ist auch Merkmal (c) des gültigen Patentanspruchs 1 durch Entgegenhaltung NK8 vorbeschrieben. Die Patentschrift US 4,597,966 (NK8) betont, daß Histidin in einer Menge von 0,025M bis ungefähr 0,2M eingesetzt werden soll (siehe Sp 5 Z 24 bis 26). Insbesondere soll gemäß Spalte 4, Zeilen 30 bis 37 das Histidin in einer Kon-zentration verwendet werden, die ausreicht, die Aggregation des Immunglobulins zu verhindern. In Spalte 2, Zeilen 18 bis 31 wird sogar darauf hingewiesen, daß metallisches Kupfer, das im Hinblick auf den Gesamtzusammenhang der Entge-genhaltung NK8 und die hier zitierte Fundstelle NK24 nur als Kupfer in ionischer Form verstanden werden kann, die Bildung von Aggregaten des Immunglobulins - 13 - verursacht. Eventuell vorhandene Kupferionen werden durch die gemäß der tech-nischen Lehre nach Entgegenhaltung NK8 verwendete Menge an Histidin komple-xiert. Durch diese Menge des Komplexbildners für Kupferionen wird die Aggrega-tion des Immunglobulins sowie gleichzeitig und technisch davon untrennbar auch der Abbau des Immunglobulins im Sinne des Streitpatents verhindert (Merk-mal (d)). Somit offenbart die Patentschrift US 4,597,966 (NK8) eine stabilisierte pharmazeutische Formulierung, wie sie im ersten Patentanspruch des Streitpa-tents beansprucht wird. Damit fehlt diesem Patentanspruch auch im Hinblick auf die Patentschrift US 4,597,966 (NK8) die Neuheit. Bezüglich der nebengeordneten Patentansprüche 14 und 15 in der B1-Fassung der Streitpatentschrift bzw die Patentansprüche 1 und 2 nach Hilfsantrag 3 gilt in bezug auf Druckschrift NK8 sinngemäß die gleiche Argumentation wie bei Entge-genhaltung NK1 zu diesen Patentansprüchen. Die nebengeordneten Patentan-sprüche 14 und 15 in der B1-Fassung der Streitpatentschrift bzw die Patentan-sprüche 1 und 2 nach Hilfsantrag 3 sind daher auch im Hinblick auf Entgegenhal-tung US 4,597,966 (NK8) mangels Neuheit nicht beständig. Die Beklagte macht in diesem Zusammenhang geltend, daß der Hinge-Bereich eines IgG1 spezifisch an einer kupferempfindlichen Peptidbindung spaltbar sei und diese Spaltung durch Anwesenheit eines Kupferchelators inhibiert werden kann. Das Entdecken einer weiteren technischen Wirkung eines bekannten Stoffes für einen bekannten Zweck kann aber die Neuheit von Sachansprüchen nicht her-stellen. Stabilisierte pharmazeutische Formulierungen, die Immunglobuline vom Typ IgG1 und einen Kupferkomplexbildner umfassen, sind aus NK1 oder NK8 be-kannt. Beim Vergleich der technischen Lehre einer Entgegenhaltung mit dem Pa-tentgegenstand kommt es wesentlich darauf an, ob sich die Lösungsmittel in ihrer Funktion und Wirkung decken (siehe BGH BlPMZ 1982, 197 "Zahnpasta"). Es ist ohne Bedeutung, daß für die sich gegenüberstehenden Rechte voneinander ab-weichende Angaben über den Wirkungsmechanismus gemacht werden, da dieser bei Zugabe eines Komplexbildners zwangsläufig auftritt. - 14 - 2. Die Patentansprüche 1 gemäß den Hilfsanträgen 1 oder 2 erweisen sich im Hinblick auf die Entgegenhaltung NK1 oder die Entgegenhaltung NK8 mangels Neuheit als nicht bestandsfähig. Mit Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 1 wird eine "Kupferionen enthaltende, sta-bilisierte pharmazeutische Formulierung, enthaltend ein IgG1-Immunglobulin und eine Menge eines Komplexbildners für Kupferionen, die zur Verhinderung des Ab-baus des Immunglobulins ausreicht" geschützt. Die Beklagte ist der Auffassung, daß keiner der im Verfahren befindlichen Druckschriften entnommen werden könne, die dort beschriebenen stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzun-gen enthielten Kupferionen. Zur Auslegung der neu in den Patentanspruch 1 eingefügten unbestimmten An-gabe "Kupferionen enthaltende, stabilisierte pharmazeutische Formulierung" muß die Patentbeschreibung herangezogen werden (§ 14 Satz 2 PatG bzw Art 69 I EPÜ). Auf Seite 4, Zeilen 17 bis 26 der deutschen Übersetzung der Streitpatent-schrift findet sich ein Hinweis, was die Patentinhaberin unter diesem Begriff im Sinnzusammenhang der Erfindung versteht. Die stabilisierende Wirkung des Komplexbildners auf das IgG1-Molekül setzt patentgemäß bereits dann ein, wenn das Immunglobulin keine mit konventionellen Techniken, wie Atom-Absorpti-ons-Spektroskopie, nachweisbaren Mengen an Kupfer enthält. Damit werden aber vom Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 1 auch die aus Entgegenhaltung NK1 oder NK8 bekannten stabilisierten pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend ein IgG1-Immunglobulin und eine Menge eines Komplexbildners für Kupferionen, die zur Stabilisierung des Immunglobulins ausreicht, umfaßt, in denen mit konventionellen Methoden keine Kupferionen nachweisbar sind und für die deshalb druckschriftlich auch keine Konzentrationsangaben für Kupferionen nachgewiesen werden können. Nach den Angaben in der Druckschrift NK2 Seite S18 rechte Spalte, letzter Absatz bis Seite S20 Zeile 1 sind Spurenmengen von Kupfer allgegenwärtig. Auch das von der Beklagten vorgelegte Gutachten von Professor Dr. M. Schuster (NB13) - 15 - belegt, daß im Laufe des Herstellungsprozesses von Immunglobulinen durch die eingesetzten handelsüblichen Chemikalien durchaus destabilisierende Kupferge-halte im Endprodukt auftreten können. Nach Professor Dr. M. Schuster kann zwar nicht davon ausgegangen werden, daß in jeder beliebigen Probe Kupfer meßbar vorliegt, geschweige denn Kupfer in Mengen, die zu irgendwelchen nachweisba-ren biologischen oder chemischen Effekten führen. Daß der Sachverständige nicht den naturwissenschaftlich exakten Beweis erbringen kann, daß Kupferionen in jeder beliebigen Probe in wirksamen Mengen vorliegen, steht der Feststellung des Senats unter Hinweis auf die Druckschrift NK2 jedoch nicht entgegen, daß Kupferionen auch in den Immunglobulinpräparaten des Standes der Technik sogar in biologisch aktiven Mengen enthalten waren und sind. Wie anders könnte sonst die Wirksamkeit der Komplexbildner für Kupferionen im Stand der Technik gemäß Druckschrift NK1 oder NK8 bezüglich der Stabilität der pharmazeutischen Zu-sammensetzungen erklärt werden, da weder patentgemäß noch im Stand der Technik gezielt Kupferionen in die pharmazeutische Zusammensetzung einge-bracht werden. In diesem Zusammenhang ist es nicht entscheidend, wie der Wir-kungsmechanismus des Komplexbildners erklärt wird, da bei Anwesenheit von Kupferionen bei der bekannten Vorgehensweise zwangsläufig der Abbau der Im-munglobuline verhindert wird. Der von der Beklagten geforderte naturwissen-schaftlich vollständig gesicherte Nachweis einer sogar mit üblichen analytischen Methoden nicht meßbaren Konzentration an Kupferionen stellt jedoch ein Be-weismaß dar, das dem deutschen Recht fremd ist. Für die Beurteilung der Schutzfähigkeit europäischer Patente gelten insoweit keine besonderen Regeln (BGH Mitt. 2001, 254, 256 "Trigonellin"). Nach alledem ist Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 1 im Hinblick auf die technische Lehre der Entgegenhaltungen NK1 oder NK8 nicht mehr neu und somit nicht bestandsfähig. Diese Argumentation gilt umso mehr für den Patentanspruch 1 nach Hauptantrag, falls dieser so verstan-den werden muß, daß die Anwesenheit von Kupferionen ein zwar im Patentan-spruch nicht genanntes, aber dennoch notwendiges weiteres Merkmal des Pa-tentgegenstandes ist. - 16 - Auch die Beschränkung der Kupferionen enthaltenden, stabilisierten pharmazeuti-schen Formulierung, auf ein rekombinantes IgG1-Immunglobulin und eine Menge eines Komplexbildners für Kupferionen, die zur Verhinderung des Abbaus des Immunglobulins ausreicht, kann die Neuheit des Patentanspruchs 1 gegenüber den Druckschriften NK1 oder NK8 nicht herstellen. Rekombinante IgG1-Immunglo-buline sind dem Fachmann durchaus geläufige Spezifikationen von pharmazeu-tisch zu formulierenden Immunglobulinen vom Typ IgG1. Auch dieses Merkmal kann zur Neuheit des Gegenstands nach Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag 2 nicht beitragen. Somit ist dieser Patentanspruch ebenfalls mangels Neuheit nicht bestandsfähig. 3. Bezüglich der Merkmale der Unteransprüche 2 bis 13 ist für den Senat nicht ersichtlich, daß und wie sie die Neuheit begründen könnten. Die Merkmale der von Patentanspruch 1 abhängigen Patentansprüche 2 bis 7 umfassen weitere, dem Fachmann durchaus geläufige Spezifikationen von phar-mazeutisch zu formulierenden Immunglobulinen vom Typ IgG1. Nach Patentan-spruch 8 der Druckschrift NK8 werden monoklonale Antikörper eingesetzt. Weder die hier erwähnten Herstellungsweisen noch die Spezifitäten dieser Immunglobu-line können zur Neuheit der Gegenstände dieser Patentansprüche etwas beitra-gen. Die Entgegenhaltung NK8 bezieht sich in Spalte 2 Zeilen 18 bis 36 auf die Druck-schrift Gerber, Arthritis and Rheumatism, 17 (1974), 85-91 (NK24), wobei der Fachmann den Druckfehler in der Jahreszahl dieser Literaturangabe (1971 statt 1974) mit Hilfe der richtig zitierten Bandnummer 17 ohne weiteres berichtigen kann. Diesem Dokument kann zB auf Seite 88, linke Spalte, letzter Absatz ent-nommen werden, daß Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) zweifelsfrei die durch Kupfer vermittelte Aggregation von humanen Immunglobulinen durch die Bindung des Kupfers verhindern kann, wobei der Fachmann in diesem Zusammenhang unter "Bindung" ohne weiteres eine "Komplexbindung" versteht (siehe hierzu auch NK24 S 88 li Sp Z 14 bis 12 v u). Die Entgegenhaltung NK8 offenbart daher über - 17 - die Bezugnahme auf die Druckschrift NK24 EDTA als geeigneten Komplexbildner für die Stabilisierung von humanem IgG (BGH GRUR 80, 283 "Terephtalsäure"). Somit kann auch der Einsatz des Komplexbildners Ethylendiamintetraessigsäure sowie die Angabe der Konzentration dieses Stabilisators nicht zur Neuheit der Gegenstände der Patentansprüche 8 und 9 führen. In Patentanspruch 10 wird gefordert, daß der pH-Wert der pharmazeutischen Formulierung in einem Bereich von 6 bis 7,2 liegt. Dieser Bereich ist ein durchaus gängiger pH-Bereich für intravenös injizierbare pharmazeutische Formulierungen. Der in der JP 60-146832A (NK1) beschriebene pH-Wert von 6,5 (siehe Seite 7 der englischen Übersetzung, "Inventive Example 1", Zeile 4) liegt in diesem Bereich. Die stabilisierte Immunglobulinpräparation nach Druckschrift NK8 besitzt einen pH-Wert zwischen 6,0 und 7,0 (siehe zB NK8 Patentanspruch 1). Daher ist auch Patentanspruch 10 durch die Entgegenhaltung JP 60-146832A (NK1) oder die Patentschrift US 4,597,966 (NK8) neuheitsschädlich getroffen und daher mangels Neuheit nicht beständig. Die Patentansprüche 11 und 12 spezifizieren die pharmazeutische Formulierung als entweder eine für die parenterale Verabreichung geeignete Flüssigpräparation oder fordern, daß diese in lyophilisierter Form vorliegt. Auch diese Merkmale sind in der Entgegenhaltung JP 60-146832A (NK1) offenbart und daher neuheitsschäd-lich vorweggenommen (siehe insbesondere "Inventive Example 1", S 7 der engli-schen Übersetzung und zweiter vollständiger Absatz auf S 5 der englischen Über-setzung sowie Patentansprüche). Das Merkmal des Patentanspruchs 13, nämlich daß die stabilisierte pharmazeutische Formulierung bei der Therapie am Men-schen eingesetzt werden soll, ist gegenüber der Entgegenhaltung NK1 ebenfalls nicht neu, weil humane intravenös anwendbare IgG Präparate bestimmungsge-mäß für die Therapie am Menschen bereitgestellt werden. Die Anwendung am Menschen wird in der Entgegenhaltung NK8 in Spalte 1 Zeilen 7 bis 9 erwähnt, so daß der Gegenstand des Patentanspruchs 13 auch im Hinblick auf diese Entge-genhaltung nicht mehr neu ist. - 18 - Die Unteransprüche 2 bis 13, deren selbständiger erfinderischer Gehalt von der Klägerin unter Angabe von Gründen in Abrede gestellt wurde, fallen daher eben-falls der Nichtigkeit anheim. 4. Die Klägerin hat in der mündlichen Verhandlung weitere, bereits schriftsätzlich geltend gemachte Angriffe (zB fehlende Nacharbeitbarkeit) auf das Streitpatent nicht mehr vorgetragen. Der Senat verzichtet auf ein detailliertes Eingehen hier-auf, weil dem Bestreben der Klägerin bereits durch die erfolgte Vernichtung des Patents Rechnung getragen wurde. III. Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs 2 PatG iVm § 91 Abs 1 ZPO, die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs 1 PatG iVm § 709 Satz 1 ZPO. Sredl Dr. Wagner Dr. Jordan Brandt Dr. Feuerlein Ju
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