3 Ni 31/08 (EU) - 3. Senat (Nichtigkeit)

BPatG 25308.05BUNDESPATENTGERICHTIM NAMEN DES VOLKES3 Ni 31/08 (EU)verbunden mit3 Ni 7/09 (EU)3 Ni 19/09 (EU)(Aktenzeichen)URTEIL Verkündet am27. Juli 2010…In der Patentnichtigkeitssache…- 2 -…betreffend das europäische Patent 0 881 901(DE 697 13 287)hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der mündlichen Verhandlung vom 27. Juli 2010 unter Mitwirkung des Richters Engels als Vorsitzenden, der Richterinnen Martens und Dipl.-Chem. Dr. Proksch-Ledig, des Richters Dipl.-Chem. Dr. Gerster sowie der Richterin Dipl.-Chem. Dr. Münzberg für Recht erkannt:- 3 -I. Das europäische Patent 0 881 901 wird mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig erklärt.II. Die Kosten des Rechtsstreits trägt die Beklagte.III. Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.TatbestandDie Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 17. Februar 1997 als internatio-nale Patentanmeldung PCT/FR97/00296 angemeldeten, die Priorität der französi-schen Patentanmeldung 9602027 vom 19. Februar 1996 in Anspruch nehmenden und u. a. mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland vor dem europäischen Patentamt in der regionalen Phase erteilten europäischen Patents 0 881 901 B1 (Streitpatent), dessen Erteilung am 12. Juni 2002 veröffentlicht worden ist. Vom Deutschen Patent- und Markenamt wird es unter der Nummer DE 697 13 287 T2 geführt. Das Streitpatent betrifft „Verbindungen von Wirkstoffen, welche Klopi-dogrel und antithrombotische Mittel enthalten“ und umfasst in der erteilten Fas-sung 8 Patentansprüche, die in der deutschen Übersetzung folgendermaßen lau-ten:1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Wirkstoffkombination, in der die Wirkstoffe Clopidogrel und Aspirin sind und die beiden Bestandteile in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen.2. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial.- 4 -3. Pharmazeutische Zubereitung nach irgendeinem der Ansprü-che 1 oder 2 in einer zur Verabreichung auf parenteralem oder oralem Wege geeigneten Form.4. Pharmazeutische Zubereitung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Clopidogrel und Aspirin in einem Aspirin/Clopidogrel-Molverhältnis zwischen 2,5 und 11.5, vorzugsweise zwischen 5 und 9 vorhanden sind.5. Pharmazeutische Zubereitung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung eines pathologi-schen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Plätt-chenaggregation, einschließlich stabilem oder instabilem An-gor, Störungen des kardiovaskulären und zerebrovaskulären Systems, wie thromboembolische Störungen, die mit der Atherosklerose und dem Diabetes verbunden sind, wie in-stabile Angina, Zerebralvorfälle, Restenose nach der Angi-oplastie, der Endarteriektomie oder der Anordnung von me-tallischen endovaskulären Prothesen, oder von thromboem-bolischen Störungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz ischämischen Ur-sprungs, peripheren arteriellen Erkrankungen, der Hämodia-lyse oder Kammerflimmern verknüpft sind, oder bei der Ver-wendung von Gefäßprothesen und Koronaraortabrücken (Bypassen).6. Verwendung einer Zubereitung nach irgendeinem der vorher-gehenden Ansprüche für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verur-sacht worden ist durch die Plättchenaggregation, einschließ-lich stabilem oder instabilem Angor, Störungen des kardio-- 5 -vaskulären und zerebrovaskulären Systems, wie throm-boembolische Störungen, die mit der Atherosklerose und dem Diabetes verbunden sind, wie instabile Angina, Zereb-ralvorfälle, Restenose nach der Angioplastie, der Endarte-riektomie oder der Anordnung von metallischen endovasku-lären Prothesen, oder von thromboembolischen Störungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz ischämischen Ursprungs, peripheren arteriellen Erkrankungen, der Hämodialyse oder Kammerflimmern ver-knüpft sind, oder bei der Verwendung von Gefäßprothesen und Koronaraortabrücken (Bypassen), wobei die Behandlung die tägliche Verabreichung von 1 bis 500 mg Clopidogrel und 1 bis 500 mg Aspirin an den Menschen umfaßt und die Do-sierungen als Menge angegeben sind, die Clopidogrel und Aspirin in freier Form äquivalent ist.7. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Behandlung die tägliche Verabreichung auf parenteralem und/oder oralem Wege von 50 bis 100 mg Clopidogrel und 100 bis 500 mg Aspirin umfaßt.8. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Behandlung die tägliche Verabreichung auf parenteralem und/oder oralem Wege von 65 bis 100, vorzugsweise 65 bis 85 mg Clopi-dogrel und 200 bis 400 mg, vorzugsweise 315 bis 335 mg Aspirin umfaßt.Mit den vorliegenden Klagen machen die Klägerinnen die Nichtigkeit des Streitpa-tentes gestützt auf den Klagegrund der fehlenden Patentfähigkeit wegen fehlen-der Neuheit und mangelnder erfinderischer Tätigkeit geltend.- 6 -Zur Begründung ihrer Vorbringen stützen sich die Klägerinnen u. a. auf folgende Dokumente (zusammengefasst und bezeichnet nach der von der Beklagten als Anlage BB20 eingereichten Konkordanzliste):KK1 EP 0 881 901 B1KK2 DE 697 13 287 T2KK3 Makkar, R. et al., J. Am. College of Cardiology, 1996, 27 (2), Supplement A, S. 333A bis 334A, Abstract 991-45KK6 DE 26 16 491 A1 KK7 Van Belle, E. et al., Coronary Artery Disease, 1995, 6 (4), S. 341 bis 345KK8 Herbert, J.-M. et al., Cardiovascular Drug Reviews, 1993, Vol. 11 , No. 2, S. 180 bis 198KK10 Uchiyama, S. et al., Stroke, 1989, 20 (12), S.1643 bis 1647KK11 Herbert, J.-M., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1994, 3 (5), S. 449 bis 455KK12 Thromb. Haemostas, 1991, Vol 65 (6), Seite 1284, Abstract Nr. 2130 (Gachet, C. et al.) und Nr. 2132 (De Cate-rina, R. et al)KK13 Feuerstein, G. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1995, 4(5), S. 425 bis 430KK14 Bestätigung des Veröffentlichungsdatums von KK3 der British Library vom 29. April 2009KK21 Dia-Präsentation von Sanofi-Synthelabo, 2002, 4 SeitenKK32 Mutschler, E. : „Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie“ 7. Aufl., 1996, Wissen-schaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, S. 424- 7 -Die Klägerinnen beantragen,das europäische Patent 0 881 901 mit Wirkung für das Hoheitsge-biet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig zu erklären.Die Beklagte verteidigt das Streitpatent gemäß Hauptantrag und den Hilfsanträ-gen 1 bis 6 aus dem Schriftsatz vom 16. Juli 2010 sowie mit dem in der mündli-chen Verhandlung eingereichten weiteren Hilfsantrag 7 ausschließlich in geän-derter Fassung und beantragt sinngemäß,die Klagen abzuweisen, soweit das Streitpatent mit diesen An-sprüchen verteidigt wird.Die mit Hauptantrag verteidigte Fassung der nebengeordneten Patentansprü-che 1 und 6 lauten:1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Wirkstoffkombination, in der die Wirkstoffe Clopidogrel und Aspirin sind und die beiden Bestandteile in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, wobei die Wirkstoffe in Dosierungseinheiten formuliert sind, die von 0,1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit enthalten, und die Dosierungen von Clopidrogel und Aspirin als Menge angegeben sind, die Clopidrogrel und Aspirin in freier Form äquivalent ist.6. Verwendung einer Zubereitung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche für die Herstellung eines Arz-neimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustands, der verursacht worden ist durch die Plättchenaggregation, einschließlich stabiler oder instabiler Angina, Störungen des kardiovaskulären und zerebrovaskulären Systems, wie - 8 -thromboembolische Störungen, die mit der Atheroskleroseund dem Diabetes verbunden sind, wie instabile Angina, Ze-rebralvorfälle, Restenose nach der Angioplastie, der Endar-teriektomie oder der Anordnung von metallischen endo-vaskulären Prothesen, oder von thromboembolischen Stö-rungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz ischämischen Ursprungs, periphe-ren arteriellen Erkrankungen, der Hämodialyse oder Kam-merflimmern verknüpft sind, oder bei der Verwendung von Gefäßprothesen und Koronaraortabrücken (Bypässen), wo-bei die Zubereitung zur täglichen Verabreichung von 1 bis 500 mg Clopidogrel und 1 bis 500 mg Aspirin an den Men-schen hergerichtet ist, und die Dosierungen als Menge an-gegeben sind, die Clopidogrel und Aspirin in freier Form äquivalent ist.Hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 8 gemäß Hilfsantrag A1. Gegenüber dem Hauptantrag wird das beanspruchte Mittel gemäß Patentanspruch 1 anstatt durch das Merkmal „wobei die Wirkstoffe in Dosierungs-einheiten formuliert sind, die von 0,1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Dosierungs-einheiten enthalten“ nunmehr durch das Merkmal "wobei die Zubereitung zur tägli-chen Verabreichung 1 bis 100 mg Clopidogrel und 1 bis 100 mg Aspirin an den Menschen hergerichtet ist“ gekennzeichnet.Weiter hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 7 gemäß Hilfsantrag A2. Gegenüber dem Hilfsantrag A1 ist dieser auf eine orale pharmazeutische Zubereitung in Tablettenform beschränkt.Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag A3. Der Patentanspruch 1 ist auf die Verwendung einer Wirk-stoffkombination gerichtet und lautet folgendermaßen:- 9 -„Verwendung einer Wirkstoffkombination zur Bildung einer phar-mazeutischen Zubereitung, in der die Wirkstoffe Clopidogrel und Aspirin sind und die beiden Bestandteile in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der durch die Plätt-chenaggregation verursacht worden ist.“Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag A4, wobei der Patentanspruch 1 gegenüber dem Hilfsantrag A3 als weitere Maßgabe das Merkmal enthält: „wobei die Zubereitung für diese Behandlung hergerichtet ist, die die Verabreichung der Wirkstoffe, die in Dosierungseinheiten formuliert sind, die von 0,1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit enthalten, an den Menschen umfasst, und die Dosierungen als Menge angegeben sind, die Clopidogrel und Aspirin in freier Form äquivalent ist““.Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag A5. Vom Hilfsantrag A4 abweichend, ist die Zubereitung nunmehr für die Behandlung eines pathologischen Zustandes hergerichtet, „die die tägliche Verabreichung von 1 bis 100 mg Clopidogrel und 1 bis 100 mg Aspirin an den Menschen umfasst“.Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag A6. Danach ist die Verwendung der Wirkstoffkombination im Unterschied zu Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag A5 „zur Bildung einer oralen pharmazeutischen Zubereitung in Tablettenform“ vorgesehen.Weiter hilfsweise verfolgt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag A7. Im Unterschied - 10 -zu Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag A6 ist die Verwendung nunmehr auf die „Behandlung von stabiler oder instabiler Angina“ beschränkt; ferner sind die Wirkstoffe hier in einer Dosierungseinheit formuliert.Die Beklagte tritt dem Vorbringen der Klägerinnen in allen Punkten entgegen und hält das Streitpatent im verteidigten Umfang für patentfähig. Zur Stütze ihres Vor-bringens verweist sie auf folgende Dokumente:BB3 erste eidesstattliche Erklärung von Prof. Harry R. Büller vom 22. September 2009BB3a deutsche Übersetzung von BB3BB4 eidesstattliche Erklärung von Jean-Marc Herbert vom 26. Juli 2009BB4a deutsche Übersetzung von BB4BB5 Rote Listen 1995 und 1996 : Eintrag zu TiclopidinBB6 eidesstattliche Versicherung von Kjell Sakariassen vom 29. Juli 2009, einschließlich Annex II und Annex IIIBB6a deutsche Übersetzung von BB6BB7 zweite eidesstattliche Erklärung von Prof. Harry R. Büller vom 25. Februar 2010BB7a deutsche Übersetzung von BB7BB8 graphische Darstellung der Blutungsdauer und des ThrombusgewichtsBB9 deutsche eidesstattliche Versicherung von Prof. Dr. Stefan Sack vom 30. Juli 2009BB10 Gebler, H. und Kindl, G. „Pharmazie für die Praxis“, 1. Aufl., 1990, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, S. 96 bis 97BB11 Mutschler, E. „Arzneimittelwirkungen“ 7. Aufl., 1996,- 11 -Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, S. 206BB12 De Caterina, R. et al., Thrombosis and Haemostasis, 1991, 65 (5), S. 504 bis 510BB13 Suehiro, A. et al., Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, 1994, 83 (2), S. 157 bis 163BB14 Verry, M. et al., Nouv. Rev. Fr. Hematol., 1994, 36, S. 213 bis 228BB15 Ruggeri, M. et al., Supplemento di Haematologica, 1993, 78, S. 18 bis 21 BB16 Pogliani, E. M. et al., Int. J. Clin. Lab. Res., 1992, 22, S. 58 bis 61BB17 Epp, K. und Nolte, H., Anaesthesist, 1993, 42, S. 300 bis 304BB18 Rajah, S. M. et al., J. Thoracic Cardiovasc. Surg. 1994, 107 (4), S. 1146 bis 1153BB19 Ferraris, V. A. et al., Ann. Thorac Surg. 1995, 59, S. 1036 bis 1037 BB21 WO 97/29753 A1BB22 Eidesstattliche Versicherung von Noëlle Boussac-Marlière vom 12. Juli 2010BB22a Deutsche Übersetzung von B22BB23 Wiseman, L. R. et al., Drugs, 1992, 44 (3), S. 445 bis 464Wegen weiterer Einzelheiten des Vorbringens der Parteien, des Wortlauts der wei-teren Patentansprüche sowie der eingereichten Dokumente wird auf die Sitzungs-niederschrift vom 27. Juli 2010 und den Akteninhalt verwiesen.- 12 -E n t s c h e i d u n g s g r ü n d eDie vollumfänglich gegen das Streitpatent gerichteten Klagen erweisen sich als zulässig und begründet und führen aufgrund des geltend gemachten Nichtigkeits-grunds der mangelnden Patentfähigkeit der nach Hauptantrag und den Hilfsanträ-gen A1 bis A7 verteidigten Fassung des Streitpatents zur vollumfänglichen Nich-tigerklärung (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 lit a i. V. m. Art. 54, 56 EPÜ).I.1.1. Das Streitpatent betrifft pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine Kombination der Wirkstoffe Clopidogrel und Aspirin (Acetylsalicylsäure) sowie de-ren Verwendung (vgl. KK1 Patentansprüche 1 und 6 i. V. m. Beschreibung S. 2 Abs. [0001]).In der Streitpatentschrift wird einleitend ausgeführt, dass in Folge der gut unter-suchten Rolle der Blutplättchen bei der Bildung arterieller Thrombosen eine Viel-zahl von Arzneimitteln entwickelt worden sei, die die Plättchenfunktion hemmten. So habe die Entdeckung der essentiellen Funktion des ADP (= Adenosin-diphosphat) in diesem Prozess zur Entwicklung des in der französischen Patent-schrift FR 73 03503 beschriebenen, selektiven ADP-Inhibitors Ticlopidin, einem Thieno[3,2-c]pyridin-Derivat mit starker antithrombotischer Wirkung geführt. Im Rahmen multizentrischer klinischer Doppelblinduntersuchungen habe sich dieser Wirkstoff bei der vorbeugenden Behandlung von Gehirnschlägen bei Risikopati-enten wirksamer erwiesen als Aspirin oder ein Placebo. Auch bei Patienten mit hohem Risiko für Vorfälle bei zentralen und peripheren Gefäßen habe dieser Wirkstoff eine signifikant bessere Wirkung gezeigt als Placebos. Darüber hinaus habe eine interessante Wirkung gegen akute Thrombosen festgestellt werden können, wenn Ticlopidin in Kombination mit Aspirin, das über einen von Ticlopidin unterschiedlichen Wirkungsmechanismus verfüge, verabreicht werde. Damit aber - 13 -sei auch ein Weg eröffnet worden, die zum gegebenen Zeitpunkt wenig wirksame Behandlung von Patienten mit implantierten metallischen endovaskulären Prothe-sen zu ersetzen. Die Kombination von Ticlopidin und Aspirin weise nämlich eine qualitativ und quantitativ deutlich größere hämodynamische Wirkung auf als Tic-lopidin alleine. Gezeigt hätten dies Untersuchungen zur inhibierenden Wirkung der durch ADP oder Kollagen induzierten Plättchenaggregation (= Thrombozyte-naggregation). Allerdings seien damit nur Voraussagen für eine therapeutische Verwendbarkeit der Kombination Ticlopidin/Acetylsalicylsäure für akute Thrombo-sen möglich, die als Folge insbesondere im Zusammenhang mit bestimmten chi-rurgischen Eingriffen aufträten. Diese Ergebnisse ließen aber nicht den Schluss zu, sie sei auch zur sekundären Vorbeugung von Gefäßvorfällen bei der Athero-matose oder bei der Endarteriektomie oder bei der Implantation metallischer en-dovaskulärer Prothesen indiziert. Gleichzeitig seien zwar auch andere Wirkstoff-Kombinationen, wie z. B. Aspirin/Dipyridamol im Vergleich zu den Einzelsubstan-zen im Zusammenhang mit der Vorbeugung von Gehirngefäßvorfällen oder dem Verschluss von Gefäß-Bypässen klinisch getestet worden. Dabei seien jedoch keine signifikant günstigeren Effekte dieser Kombination festgestellt worden. Nachdem der Einsatz von metallischen endovaskulären Prothesen im Koronar-und Karotisbereich aber einen bedeutenden Fortschritt zur Vorbeugung und Be-handlung von zentralen und peripheren Gefäßvorfällen darstelle, die Implantation dieser Prothesen jedoch in der Folge mit einem starken prothrombischen Effekt verbunden sei, sei es von großer Bedeutung, mit Hilfe von antithrombotischen und insbesondere gegen die Plättchenaggregation gerichteten Mitteln vorbeu-gende Maßnahmen zu ergreifen. Den Ausführungen in der Streitpatentschrift fol-gend habe sich noch ein weiteres Thienopyridin-Derivat, das in der europäischen Patentschrift EP 099 802 beschriebene Clopidogrel, als ebenfalls starkes anti-thrombotisches Mittel erwiesen. Dessen Wirkung liege der identische Mechanis-mus wie bei Ticlopidin zugrunde, es habe sich aber als etwa 10- bis 50-mal wirk-samer als Ticlopidin gezeigt und entfalte im Gegensatz zu diesem eine quasi so-fortige Wirkung innerhalb von 15 Minuten nach der Verabreichung. Zudem könne es - wie aus dem Stand der Technik bekannt sei - auch intravenös verabreicht - 14 -werden, während dies für Ticlopidin nur auf oralem Wege zutreffe (vgl. KK1 S. 2 bis 3 Abs. [0002] bis [0011]).1.2. Eine Aufgabe ist in der Patentstreitschrift nicht ausdrücklich genannt. Dies ist unschädlich, weil das technische Problem ohnehin aus dem zu entwickeln ist, was die beanspruchte Erfindung tatsächlich gegenüber dem Stand der Technik leistet (BGH GRUR 2010, 607, Tz. 18 - Fettsäurezusammensetzung; BGH GRUR 2010, 602, Tz. 27 - Gelenkanordnung; BGH GRUR 2010, 814 - Fugenglätter),wobei der Stand der Technik sowie Vorteile der Erfindung und Nachteile vorbe-kannter Lösungen Grundlage für die Formulierung sind (vgl. Schulte PatG § 1 Rdn. 63 und 65, Busse PatG 6. Aufl. § 1 Rdn. 88, 92 bis 94, Benkard PatG 10. Aufl. § 1 Rdn. 55a, 56; § 34 Rdn. 18 bis 20, BGH GRUR 2003, 693 - Hoch-druckreiniger sowie BPatG GRUR 2004, 317 - Programmartmitteilungen).Bei dem vorliegend Erfundenen handelt es sich um die Kombination zweier defi-nierter Wirkstoffe, für die als Vorteil geltend gemacht wird, dass sie wenig toxisch ist, eine synergistische Wirkung aufweist und insbesondere nicht das Blutungsri-siko verstärkt, das sich in einer Verlängerung der Blutungsdauer manifestiert (vgl. KK1 S. 3 Abs. [0012] bis [0014]). Wirkstoff-Kombinationen, die Ticlopedin bzw. Dipyridamol und Aspirin enthielten und zur Behandlung pathologischer Zustände, die durch Plättchenaggregation verursacht worden sind, in Betracht gezogen worden sind, waren dem Fachmann - wie in der Streitpatentschrift unter Nennung des druckschriftlichen Standes der Technik angegeben - zum maßgeblichen Zeit-punkt bereits bekannt (vgl. KK1 S. 2 Abs. [0005] bis [0007]). Nur diese Wirkstoffe und deren Kombinationen sind Gegenstand der einleitenden, den Stand der Technik betreffenden Ausführungen in der Streitpatentschrift, auch nur gegenüber diesem Stand der Technik erfolgt streitpatentgemäß der Vergleich mit der bean-spruchten Wirkstoff-Kombination zur Darlegung der gelten gemachten vorteilhaf-ten Wirkungen (vgl. KK1 S. 5 Tabelle 1 und 2).Vor diesem Hintergrund liegt dem Streitpatent daher die objektive technische Aufgabe zugrunde, eine verbesserte Kombinationstherapie bereitzustellen, die bei - 15 -pathologischen Zuständen, die durch die Plättchenaggregation verursacht wer-den, wirksam ist.1.3. Gelöst wird diese Aufgabe gemäß Patentanspruch 1 nach Hauptantrag, durch1. eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend1.2. eine Wirkstoff-Kombination der in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegenden Wirkstoffea) Clopidogrel und b) Aspirin, wobei1.3. die Wirkstoffe in Dosierungseinheiten formuliert sind,1.4. die von 0,1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit enthalten, wobei die Dosierungen von Clopidrogel und Aspi-rin als Menge angegeben sind, die Clopidrogrel und Aspirin in freier Form äquivalent ist.Gelöst wird diese Aufgabe im weiteren gemäß Patentanspruch 6 nach Hauptan-trag durch die Verwendung dieser pharmazeutischen Zubereitung für die Her-stellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustands, der verursacht worden ist durch die Plättchenaggregation, einschließlich der in die-sem Patentanspruch angegebenen Indikationen.1.4. Der zuständige Fachmann ist ein Team, bestehend jedenfalls aus einem Pharmakologen mit mehrjähriger Berufserfahrung auf dem Gebiet der Wirkstoff-forschung, insbesondere auf dem Gebiet der Thrombozytenaggregation und der damit verbundenen Erkrankungen, einem Mediziner mit Erfahrung bei der Be-handlung von Erkrankungen, die mit Störungen des kardiovaskulären und ze-rebrovaskulären Systems verbunden sind, und einem pharmazeutischen Tech-- 16 -nologen (vgl. BGH GRUR 2010, 607, 611, Tz. 70 - Fettsäurezusammensetzung;GRUR 2010, 123, 125, Tz. 27 - Escitalopram; BGH GRUR 2007, 404, 406, Tz. 26 - Carvedilol II;)II.Die Patentansprüche 1 bis 8 gemäß Hauptantrag erweisen sich mangels Patent-fähigkeit als nicht bestandsfähig.1. Sowohl die pharmazeutische Zubereitung gemäß Patentanspruch 1 als auch die gemäß Patentanspruch 6 beanspruchte Verwendung dieser Zubereitung fallen der Nichtigkeit anheim, weil ihre Bereitstellung jedenfalls nicht auf einer erfinderi-schen Tätigkeit beruht (i. S. v. Art. 56 EPÜ).Es kann im Ergebnis dahin gestellt bleiben, inwiefern die von Seiten der Klägerin-nen geltend gemachten Bedenken gegen die formale Zulässigkeit der nunmehr geltenden Patentansprüche begründet sind.Die beanspruchte pharmazeutische Zubereitung gemäß Patentanspruch 1 und de-ren Verwendung gemäß Patentanspruch 6 mag ferner neu sein. Die Bereitstellung der mit diesen Patentansprüchen beanspruchten Gegenstände erforderte jeden-falls kein erfinderisches Zutun.2. In der Streitpatentschrift wird einleitend unter Nennung der französischen Pa-tentschrift FR 75 12 084, einer Parallelanmeldung zur deutschen Offenlegungs-schrift KK6, ausgeführt, dass der Thrombozytenaggregationshemmer Ticlopidin am Prioritätstag nicht nur im Rahmen einer Monotherapie eingesetzt worden ist, sondern neben dem damals auf diesem Indikationsgebiet ebenfalls insbesondere gebräuchlichen Dipyridamol (vgl. dazu KK32 S. 424 li. Sp. Abs. 4 bis re. Sp. Abs. 6) auch in Kombination mit Acetylsalicylsäure zur Behandlung von durch Plättchenaggregation verursachten Erkrankungen vorgeschlagen worden ist (vgl. - 17 -deutsche Übersetzung des Streitpatentes KK2 S. 2 Abs. 1 und 2). Darüber hinaus hatte die Fachwelt ihr Augenmerk zum maßgeblichen Zeitpunkt - wie anhand des auf die Streitpatentinhaberin zurückgehenden Abstracts KK3 der Autoren Makkar, R. et al. zu ersehen ist - bereits auf eine weitere Kombination gerichtet und zwar auf eine Kombination der Wirkstoffe Clopidogrel und Acetylsalicylsäure. Bei Clopi-dogrel handelt es sich - dem vorliegenden, den Wirkstoff Clopidogrel betreffenden Stand der Technik und den Ausführungen im Streitpatent folgend - um einen wei-teren Thrombozytenaggregationshemmer, der wie Ticlopidin zur Familie der Thie-nopyridine zählt. Als Vorteil dieser Substanz wird - gemäß den dortigen Ausfüh-rungen - gesehen, dass dieser Wirkstoff nicht nur den identischen Wirkmechanis-mus wie Ticlopidin, sondern auch eine sehr viel schnellere plättchenhemmende Wirkung als dieses aufweist, eine erheblich höhere Aktivität als Ticlopidin besitzt, weniger Nebenwirkungen beobachtet werden und intravenös verabreicht werden kann (vgl. z. B. KK8 S. 180 „Summary“, S. 181 Abs. 2 und S. 182 2. vollst. Satz, KK13 S. 425 Abstract, S. 426 Fig. 1 und Abs. 2 sowie S. 429 „Summary“ und KK2 S. S. 3 Abs. 2 ).Vor die Aufgabe gestellt, eine im Hinblick auf die bereits näher untersuchten bzw. in der Praxis bereits eingesetzten Kombinationen von Thrombozytenaggregati-onshemmern, verbesserte Kombinationstherapie für die Behandlung von patholo-gischen Zuständen, die durch die Plättchenaggregation verursacht werden, bereit-zustellen, weil sich die Kombination Dipyridamol/Aspirin als nicht signifikant wirk-samer als die Einzelsubstanzen erwiesen hatte und die Kombination Ticlopi-din/Acetylsalicylsäure nicht die Empfehlung für eine Indikation bei der sekundären Vorbeugung von Gefäßvorfällen bei der Atheromatose, bei der Endarteriektomie oder nach der Anbringung von metallischen endovaskulären Prothesen zuließ (vgl KK2 S. 2 Z. 7 bis 13 und 19 bis 25), lag es angesichts dieses Standes der Technik für den Fachmann nahe, sich auf der Suche nach einer Lösung zunächst mit be-reits von der Fachwelt vorgeschlagenen, aber noch nicht intensiver untersuchten, somit aber einfacher zu realisierenden Zusammensetzungen zu befassen unddiese im Hinblick auf seine Zielsetzungen zu überprüfen, bevor er sich der Suche und Entwicklung vollständig neuer und bis dahin noch nicht in Erwägung gezoge-- 18 -ner Möglichkeiten zuwendet (vgl. GRUR 2010, 610 Ls, 611 Tz. 70 - Fettsäurezu-sammensetzung).Im Zuge dessen bot sich dem Fachmann die im Abstract KK3 beschriebene Kom-bination der Wirkstoffe Clopidogrel und Acetylsalicylsäure unmittelbar an. Im Zu-sammenhang mit dem in dieser Kombination eingesetzten - der Fachwelt am Prio-ritätstag ebenfalls bereits wohl bekannten Thrombozytenaggregationshemmer -Clopidogrel (vgl. z. B. deutsche Übersetzung der Streitpatentschrift KK2 S. 2 Abs. 4), wusste der Fachmann, dass es sich dabei um einen Wirkstoff handelt, der als Alternative zu dem gleichfalls für eine Kombinationstherapie mit Acetylsalicyl-säure vorgeschlagenen, aber weiterhin die Erwartungen nicht erfüllenden Ticlopi-din bereitgestellt worden ist. Es war ihm zudem bekannt, dass dieser Wirkstoff darüber hinaus auch für die sekundäre vorbeugende Therapie ischaemischer car-diovasculärer Vorfälle als geeignet erachtet worden ist (vgl. KK8 S. 181 Abs. 2 sowie S. 194, Abs. 1 vorle. Satz und S. 196 Abs. 1 i. V. m. Fig. 11 sowie deutsche Übersetzung des Streitpatentes S. 3 Abs. 1). Er war überdies dazu veranlasst,diese von der Fachwelt bereits ins Auge gefasste Kombination im Hinblick auf die vorliegende Zielsetzung zu untersuchen, weil sich Clopidogrel gegenüber Ticlopi-din pharmakologisch als überlegen erwiesen hat. Dies betrifft nicht nur die mit Clopidogrel eröffnete Möglichkeit der intravenösen Verabreichung und dessen sehr viel schnelleren Wirkungseintritt. Es betrifft auch die bessere Wirksamkeit, mit der Folge, dass geringere Dosen zur Erzielung einer mit Ticlopidin vergleichbaren Wirkung erforderlich sind, sowie die als besser bewertete Verträglichkeit dieses Wirkstoffes an sich. Alleine auf Grund dieser im Schrifttum beschriebenen Eigen-schaften des Clopidogrels wird der Fachmann daher mit dessen Verwendung in einer Kombination mit Acetylsalicylsäure anstelle des strukturverwandten Ticlopi-dins von vornherein eine Verbesserung der Kombinationstherapie zur Behandlung von durch Plättchenaggregation verursachten pathologischen Zuständen im Ver-gleich zu den zum maßgeblichen Zeitpunkt bereits bekannten Arzneimittelkombi-nationen gleicher Indikation erwarten (vgl. KK8 S. 180 „Summary“, S. 181 Abs. 2., S. 182 2. vollst. Satz, S. 183 2. vollst. Satz, S. 186/187 übergreifender Absatz, S. 194 Abs. 1 le. Satz, S. 195 Fig. 10 sowie S. 194 Abs. 4 bis S. 196 Abs. 1).- 19 -Der Fachmann wird aber auch deshalb die im Abstract KK3 beschriebene Kombi-nation als Ausgangspunkt seiner Suche nach einer Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe ins Auge fassen, weil ihm bereits dieses Abstract nicht nur den Hinweis vermittelt, dass sich eine Kombination der Wirkstoffe Clopi-dogrel und Aspirin in einem ex-vivo-Modell einer arteriovenösen Shunt-Thrombose an Schweinen gegenüber den Einzelsubstanzen als wirksam erwiesen hat, son-dern die Autoren anhand der dort angegebenen Ergebnisse zu dem Schluss kommen, diese Kombination könne bei der Behandlung von Stent-Thrombosen einen synergistischen Effekt aufweisen. Bei dem in diesem Abstract beschriebe-nen Versuch hatte sich nämlich gezeigt, dass in Gegenwart von 10 mg/kg Aspirin mit Clopidogrel in einer Dosierung von 2,5 bzw. 5 mg/kg eine stärkere Reduzie-rung des Thrombengewichtes erzielt werden kann, als mit der Verabreichung von 10 mg/kg Clopidogrel bzw. 10 mg/kg Aspirin alleine. Darüber hinaus ist für den Fachmann anhand der in diesem Abstract angegebenen Tabelle ferner zu erken-nen, dass bei einer Dosierung von 2,5 mg/kg Clopidogrel + 10 mg/kg Aspirin nicht mit einer stärkeren Verlängerung der Blutungszeit zu rechnen ist, als mit der dort angegebenen höchsten Dosierung von 10 mg/kg Clopidogrel. Angesichts dieses Sachstandes bedurfte es daher keiner Überlegungen erfinderischer Art, die im Abstract KK3 gegebene Anregung aufzugreifen und die dort beschriebene Wirk-stoffkombination als pharmazeutische Zubereitung zur Lösung der vorliegenden Aufgabe als geeignet in Betracht zu ziehen. Zur Überprüfung, inwiefern die in die-sem Beitrag beschriebenen Ergebnisse tatsächlich zutreffen und wiederholbar sind, bedurfte es sodann lediglich eigener Versuche. Diese konnte er ohne erfin-derisches Zutun anlegen, handelt es sich bei der in der Veröffentlichung KK3 be-schriebenen Versuchsanordnung doch um ein in diesem Forschungsgebiet gängi-ges Modell (vgl. z. B. BB6 - Anlage B10 II S. 2228 „Methods and Results“).Ein erfinderisches Zutun kann auch nicht in der Ermittlung der im Patentanspruch für die beiden Wirkstoffe angegebenen Dosierungseinheiten von 0,1 bis 500 mg gesehen werden. Diese gehen nicht über die i. V. m. den jeweiligen Einzelverbin-dungen allgemein empfohlenen Dosierungen hinaus. So werden in dem gleichfalls auf die Streitpatentinhaberin zurückgehende Übersichtsartikel KK8 der Autoren - 20 -Herbert, J.-M. et al. für Clopidogrel Einzeldosierungen von 600 mg als verträglich angegeben und i. V. m. der wiederholten Gabe dieses Wirkstoffes 50 bis 100 mg /Tag als ausreichend zur Erzielung der gewünschten Wirkung beschrieben (vgl. KK8 S. 193 Abs. 5 bis S. 194 Abs. 2). Auch die für Acetylsalicylsäure angegebene Dosierung bewegt sich für die in Rede stehende Indikation im üblichen Rahmen (vgl. z. B. KK32 S. 424 re. Sp. Abs. 1 le. Satz).Dem Einwand der Beklagten, der Fachmann habe die in dem Abstract KK3 an-hand eines Tierversuches erhaltenen Ergebnisse als nicht auf den Menschen übertragbar erachtet, weshalb diese Veröffentlichungen ihm auch keine Anregun-gen dahingehend habe vermitteln können, die dort beschriebene Wirkstoff-Kombi-nation als Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe weiterzuver-folgen, kann sich der Senat nicht anschließen. Abgesehen davon, dass es sich bei dem im Abstract KK3 beschriebenen Tier-Modell um eine - wie vorstehend bereits dargelegt - auf dem in Rede stehenden Fachgebiet gängige Versuchsanordnung handelt, anhand derer im Übrigen auch die Streitpatentinhaberin selbst im Jahr 2002 im Rahmen einer Poster-Präsentation die synergistische Wirkung der in Rede stehenden Arzneimittel-Kombination dargelegt hat (vgl. KK 21), entspricht es üblicher wissenschaftlicher Praxis, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von phar-makologisch interessanten Substanzen zunächst anhand von Tierversuchen aus-zutesten. Erst anhand der damit erhaltenen Ergebnisse zeigt sich sodann, ob sol-che Substanzen auch für eine Anwendung am Menschen in Frage kommen könnten. Das Ziehen solche Rückschlüsse aus Tierversuchen zu Beginn einer Wirkstoffentwicklung entspricht der üblichen Vorgehensweise. Auch gemäß Streit-patent sind es ausschließlich Tierversuche, mit denen die Eignung der bean-spruchten pharmakologischen Zusammensetzung zur Behandlung von durch Plättchenaggregation verursachten pathologischen Zuständen dargelegt wird (vgl. KK2 S. 6 Z. 7 bis S. 8). Überprüfungen, inwiefern diese Ergebnisse tatsächlich auf den Menschen übertragbar sind, erfolgen erst in einer nächsten Phase. Dabei handelt es sich im allgemeinen um aufwändige, auch zeitaufwändige Studien. Der Fachmann wird daher Resultate, die anhand von Tierversuchen mit einer in Be-tracht gezogenen biologisch wirksamen Substanz erhalten worden sind, nicht als - 21 -für dessen Verwendung als Arzneistoff unbeachtlich ansehen, sondern vielmehr als Hinweis auf eine mögliche Verwendbarkeit in diesem Bereich erachten.Der Vortrag der Beklagten kann den Senat gleichfalls nicht überzeugen, die im Abstract KK3 berichteten Ergebnisse seien widersprüchlich und so zweifelhaft, dass der Fachmann bei deren Auswertung zu dem Schluss gelangt wäre, die an-gegebenen Werte könnten keinesfalls stimmen und diese Veröffentlichung sei auch aus diesem Grunde unbeachtlich. Die in der Tabelle angegebenen Werte lassen – wie vorstehend bereits dargelegt - eine eindeutig bessere Wirksamkeit der Kombination gegenüber den Einzelverbindungen zur Verhinderung von Stent-Thrombosen erkennen. Es liegt auch kein Widerspruch zur Wirksamkeit der Ein-zelsubstanzen vor. Mit diesen wird – entgegen der in der mündlichen Verhandlung vertretenen Auffassung der Streitpatentinhaberin - ebenfalls klar erkennbar eine Reduzierung des Thrombengewichtes erzielt, stärker ausgeprägt mit Clopidogrel bei einer Dosis von 5 sowie bei 10 mg/kg, schwächer ausgeprägt mit Aspirin.Ebenso vermag die von den Autoren gewählte Angabe des Standardfehlers in „SEM“ die Auswertbarkeit des beschriebenen Versuches nicht in Frage zu stellen. Vielmehr weiß der Fachmann diese Angabe sehr wohl einzuordnen. Hierbei han-delt es sich um eine in der Fachwelt neben der Angabe des Standardfehlers in „SD“ ebenfalls übliche Berechnungsart des Standardfehlers, die so im Übrigen sowohl in dem vom Mitautor des in Rede stehenden Abstracts Herbert J.-M. und seinen Coautoren in dem Übersichtsartikel KK8 (vgl. S. 194 Tabelle 3 und 4), als auch in dem von der Beklagten eingereichten Beitrag BB12 der Autoren De Cate-rina, R. et al. gleichfalls verwendet wird (vgl. S. 504 „Summary“).Auch der Hinweis der Autoren im Abstract KK3 „Clopidogrel habe keinen signifi-kanten Effekt auf die Kollagen-induzierte Plättchenaggregation“ kann die Aussa-gekraft dieses Beitrages nicht vermindern. Dabei handelt es sich um eine Eigen-schaft, die nicht mit dem in dieser Veröffentlichung angegebenen Test-System untersucht wird, sondern in einem davon unabhängigen in vitro-Test (vgl. auch KK2 S. 6 Z. 8 bis 26). Das in Rede stehende Abstract enthält jedoch weder Anga-- 22 -ben, die Aufschluss darüber geben könnten, auf welcher Grundlage die Autoren zu dieser Aussage gelangten, noch, in welchem Bezug diese Aussage zu einer Kombination von Clopidogrel und Acetylsalicylsäure steht. Der Fachmann wird dieser Aussage zu dem der durch Clopidogrel induzierten Plättchenaggregation zugrunde liegenden möglichen Mechanismus daher keine Beachtung schenken. Dagegen wird er als wesentlich für seine weitere Arbeit die in der Tabelle tatsäch-lich angegebenen Werte sowie die darauf fußende Schlussfolgerung erachten, die klar und eindeutig zu erkennen geben, dass eine Kombination von Clopidogrel und Acetylsalicylsäure gegenüber Clopidogrel alleine zu einer deutlichen Verringerung des Thrombengewichtes bei gleichzeitig nicht weiter ansteigender Blutungszeit führt.Die Streitpatentinhaberin machte ferner geltend, der Fachmann habe keine Ver-anlassung oder gar ein Vorurteil gehabt, eine Kombination von Clopidogrel und Acetylsalicylsäure weiter zu entwickeln, weil diese aufgrund der Gefahr einer Er-höhung des Blutungsrisikos am Prioritätstag kontraindiziert gewesen sei. Auch dieser Argumentation vermag der Senat nicht zu folgen. Wie aus der von der Streitpatentinhaberin in diesem Zusammenhang u. a. zitierten Veröffentlichung BB12 und dem dazu in „Thrombosis and Haemostasis“ veröffentlichten Abstract KK12 der Autoren De Caterina, R. et al. zu ersehen ist, handelt es sich bei der Er-höhung der Blutungszeit in Folge der kombinierten Gabe von Thrombozyte-naggregationshemmern, hier von Ticlopidin und Acetylsaicylsäure, um eine Eigen-schaft, die in bestimmten klinischen Situationen sehr erwünscht ist. Denn die Er-höhung der Blutungszeit geht auf eine starke Hemmung der Plättchenaggregation zurück (vgl. BB12 S. 504 „Summary“, re. Sp. 2. Abs. 5./6. Satz sowie S. 508 li. Sp. 7. Abs. (1.) sowie KK12 Abstract No. 2132 1. Satz). Die bei solchen Kombinatio-nen gleichzeitig erhöhte Gefahr eines Blutungsrisikos bedarf somit stets - je nach Situation - der Abwägung von Nutzen und Risiko. Die Autoren dieses Beitrages kommen daher in diesem Zusammenhang zu dem Ergebnis, dass die Vorteile ei-ner solchen Kombination so groß seien, dass diese trotz des Blutungsrisikos wei-ter untersucht werden sollte (vgl. BB12 S. 508 re. Sp. Abs. 3 i. V. m. S. 509 li. Sp. Abs. 2 sowie KK12 Abstract No. 2132 vorle. und le. Satz). Auch die weiteren von der Streitpatentinhaberin in diesem Zusammenhang zitierten Druckschriften KK7, - 23 -KK10, BB5, BB18 und BB19 können das von der Beklagten geltend gemachte Vorurteil gegenüber der Anwendung von Acetylsalicylsäure enthaltenden Kombi-nationen mit weiteren Thrombozytenaggregationshemmern nicht bestätigen. So wird in der wissenschaftlichen Veröffentlichung KK7 von Van Belle, E. et al. aus-geführt, dass eine Therapie mit Ticlopidin und Aspirin eine vielversprechende Al-ternative zur klassischen Antikoagulation nach einer Stent-Implantation darstelle (vgl. S. 341 „Results“ und „Conclusions“ sowie S. 344 re. Sp. 2. Abs.). Auch wenn in der Mitte des 3. Absatzes in der linken Spalte auf S. 344 dieses Artikels explizit darauf verwiesen wird, dass die Kombination der Wirkstoffe Ticlopidin und Aspirin zu einem additiven plättchenhemmenden Effekt führen, so raten die Autoren in der Folge nicht von der Anwendung dieser Kombination ab, sondern halten lediglich weitere Studien zur Festsetzung der optimalen Dosis beider Wirkstoffe für erfor-derlich (vgl. S. 344 li. Sp. Abs. 4). Zu dem gleichen Ergebnis kommen die Autoren Uchiyama, S. et al. des Artikels KK10, der sich mit der Kombinationstherapie mit niedrig dosiertem Aspirin und Ticlopidin bei cerebraler Ischaemie befasst. Sie kommen ebenfalls zu dem Schluss, dass eine Optimierung der Wirkstoff-Dosie-rungen zu einer Minimierung der haemorrhagischen Komplikationen bei gleichzei-tiger Bewahrung der antithrombotischen Wirkung führen sollten (vgl. S. 1646 le Abs. bis S. 1647 Abs. 2). Der Hinweis in der Roten Liste 1995 BB5, während einer Therapie mit Ticlopidin eine Begleitbehandlung mit Acetylsalicylsäure zu vermei-den, kann gleichfalls kein Vorurteil der Fachwelt begründen. Im darauf folgenden Satz werden nämlich für den Fall, dieses sei nicht möglich, engmaschige Labor-kontrollen zur Überprüfung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes für erforderlich be-schrieben (vgl. Nr. 78 007 „Wechselw.“). Somit wird auch gemäß der Roten Liste BB5 eine Kombination des Wirkstoffes Acetylsalicylsäure mit dem Thrombozyte-naggregationshemmer Ticlopidin nicht als von vornherein kontraindiziert angege-ben, sondern für spezielle Fälle sogar als erforderlich erachtet. Auch die Veröf-fentlichung BB18 von Rajah, S. M. et al. ist nicht dazu geeignet, ein allgemein herrschendes Vorurteil der Fachwelt gegenüber Wirkstoff-Kombinationen von Acetylsalicylsäure mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Ticlopidin, nach-zuweisen. Im Rahmen der dort beschriebenen Studie wird eine Kombination von Dipyridamol und Acetylsalicylsäure mit dem Wirkstoff Indobufen hinsichtlich der - 24 -Wirksamkeit und der postoperativen Blutungsneigung verglichen (vgl. S. 1146 Abstract). Auch wenn sich hierbei zeigte, dass Indobufen zu weniger Komplikatio-nen führte, gegebenenfalls auch besser vertragen wurde als die genannte Dipyri-damol enthaltende Wirkstoff-Kombination, kann damit kein Vorurteil gegenüber der Verwendung einer dort nicht zur Diskussion stehenden, ein Thienopyridin-De-rivat - somit einen Wirkstoff gänzlich anderer Struktur - enthaltenden Kombination begründet werden. Der Beitrag BB19 der Autoren Ferraris, V. A. et al. zu den Auswirkungen einer voroperativen Verabreichung von Aspirin auf den Blutverlust nach einer Bypass-Operation, vermag zur Begründung des Vortrags der Streitpa-tentinhaberin schon deshalb keinen Beitrag leisten, weil es sich hier nicht um die Anwendung der vorliegend in Rede stehenden Wirkstoff-Kombination handelt. Thema dieses Artikels ist vielmehr die Unterbrechung der Medikation bei mit Ace-tylsalicylsäure dauertherapierten Patienten, mit dem Ziel nach Bypass-Operatio-nen Nachblutungen zu vermeiden (vgl. S. 1036 „Abstract“). Auch die weiteren von der Streitpatentinhaberin genannten Dokumente betreffen entweder keine Kombi-nationen oder sind nachveröffentlicht, weshalb auch diese die Argumentation der Beklagten nicht stützen können. Im Übrigen widerlegen die Dokumente KK7, KK10, BB12 sowie KK3 alleine schon deshalb das Vorliegen eines Vorurteiles ge-genüber der gemeinsamen Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, wie Ticlopidin, mit Acetylsalicylsäure, weil sie zeigen, dass die Fachwelt nach der die Kombination Ticlopidin/Acetylsalicylsäure betreffenden deutschen Offenle-gungsschrift KK6 weiterhin ein großes Interesse an solchen Kombinationen, ins-besondere im Hinblick auf die Vorbeugung bzw. Behandlung von durch implan-tierten Stents bedingten Thrombosen, hatte und auf diesem Gebiet weiterhin ge-forscht worden ist. Eine ablehnende Haltung der Fachwelt, die zur Begründung ei-nes Vorurteiles erforderlich ist, oder die eine folgende Veranlassung erkennen ließe, die in Rede stehende Wirkstoffkombination in den Fokus zu nehmen, ist aus alledem daher nicht erkennbar. Im Übrigen enthält auch das Streitpatent selbst keine diesbezüglichen Ausführungen, die den Vortrag der Beklagten bestätigen könnten (vgl. Schulte PatG 8. Aufl. § 4 Rdn. 128, Busse PatG 6. Aufl. § 4 Rdn. 48und Benkard PatG 10. Aufl. § 4 Rdn. 57).- 25 -Zu keiner anderen Beurteilung der Sachlage kann der Verweis der Streitpatentin-haberin auf den Übersichtsartikel BB23 der Autoren Wiseman, L. R. et al. führen, mit dem Einwand, der Fachmann habe eher Veranlassung gehabt, den Wirkstoff Acetylsalicylsäure in der Kombination Ticlopidin auszutauschen, als die Kombina-tion Clopidogrel/Acetylsalicylsäure in Betracht zu ziehen. Obgleich Indobufen in diesem Dokument als Alternative zu Acetylsalicylsäure vorgeschlagen wird, wird dem Fachmann damit aber nicht die Lehre vermittelt, Acetylsalicylsäure in einer Ticlopidin oder Dipyridamol enthaltenden Kombination gegen diesen Wirkstoff auszutauschen. Idobufen wird dort nämlich als ein Wirkstoff beschrieben, der in Form eines Monopräparates bereits eine Wirksamkeit zeigt, die mit der Kombina-tion Dipyridamol/Acetylsalicylsäure vergleichbar ist. Eine Untersuchung dieses Wirkstoffes im Rahmen einer Kombination mit einem weiteren Thrombozyte-naggregatshemmer wird in dieser Veröffentlichung dagegen nicht angegeben. Damit aber vermag dieses Dokument dem Fachmann nicht die Anregung zu ver-mitteln, Indobufen an Stelle von Acetylsalicylsäure in einer Wirkstoffkombination mit weiteren Thrombozytenaggregatshemmern in Betracht zu ziehen (vgl. S. 446 „Summary“ 1. Abs., S. 447 „Therapeutic Use“ Abs. 2, S. 457 li. Sp. Abs. 3 bis re. Sp. Abs. 2 sowie S. 461 li. Sp. Abs. 5 und re. Sp. Abs. 2 und 3).Der Gegenstand des geltenden Patentanspruches 1 ist daher mangels erfinderi-scher Tätigkeit nicht bestandsfähig.3. Der nebengeordnete Patentanspruch 6 betrifft die Verwendung einer Zuberei-tung wie sie mit den Patentansprüchen 1 bis 5 angegeben wird, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verur-sacht worden ist durch die Plättchenaggregation, einschließlich der in diesem Pa-tentanspruch im weiteren explizit benannten Indikationen. Damit betrifft er keinen anderen Sachverhalt, als er mit dem geltenden Patentanspruch 1 vorliegt, weshalb die zum Patentanspruch 1 dargelegten Gründe hier ebenfalls vollumfänglich gel-ten.- 26 -Auch der Gegenstand des Patentanspruches 6 ist daher mangels erfinderischer Tätigkeit nicht rechtsbeständig.4. Ein bestandsfähiger Rest ist für den Senat auch nicht in den Gegenständen der jeweils nachgeordneten Patentansprüche 2 bis 5 sowie 7 und 8 zu erkennen. Die Beklagte hat nicht vorgetragen, dass ihnen ein eigenständiger patentfähiger Gehalt zukäme. Diese Patentansprüche, deren selbständiger erfinderischer Gehalt von den Klägerinnen unter Angabe von Gründen in Abrede gestellt wurde, fallen daher ebenfalls der Nichtigkeit anheim.III.Die von der Beklagten hilfsweise verteidigten Fassungen gemäß den Hilfsanträ-gen A1 bis A7 erweisen sich aufgrund mangelnder erfinderischer Tätigkeit als gleichfalls nicht bestandsfähig.1. Die Patentansprüche 1 bis 8 gemäß Hilfsantrag A1 bzw. 1 bis 7 gemäß Hilfsantrag A2 entsprechen den Patentansprüchen 1 bis 8 bzw. 1 bis 2 und 4 bis 8 gemäß Hauptantrag, mit der Ausnahme, dass die mit Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag A1 beanspruchte pharmazeutische Zubereitung nunmehr zur täglichen Verabreichung von 1 bis 100 mg Clopidogrel und 1 bis 100 mg Aspirin hergerichtet sind und es sich bei den Zubereitungen gemäß Hilfsantrag A2 zudem um orale Zubereitungen in Tablettenform handelt. Damit mögen die beanspruchten Ge-genstände beschränkt worden sein. Nachdem aber auch die dort angegebenen Dosierungen nicht über die i. V. m. den jeweiligen Einzelverbindungen allgemein empfohlenen Dosierungen – wie vorstehend i. V. m. Patentanspruch 1 gemäß Hauptantrag bereits dargelegt – hinausgehen und die Verabreichung von Throm-bozytenaggregationshemmern wie Ticlopidin oder Clopidogrel üblicherweise auf oralem Wege erfolgt (vgl. z. B. auch KK8 S. 196 Absatz), treffen die zu den ent-sprechenden Patentansprüchen gemäß Hauptantrag dargelegten Nichtigkeits-gründe hier ebenso zu.- 27 -2. Nichts anderes gilt für die Patentansprüche 1 bis 4 gemäß den Hilfsanträ-gen A3 bis A6. Diese unterscheiden sich von den Patentansprüchen 1 und 6 bis 8gemäß Hauptantrag lediglich darin, dass mit den jeweiligen Patentansprüchen 1 nunmehr die Verwendung der in Rede stehenden Kombination ohne weitere Diffe-renzierung der Indikationen bzw. mit den in den Patentansprüchen 1 gemäß den Hilfsanträgen A1 und A2 genannten Dosierungen bzw. Verabreichungsform bean-sprucht werden. Wie bereits vorstehend im Zusammenhang mit den Hilfsanträ-gen A1 und A2 dargelegt, liegt damit aber kein anderer Sachverhalt vor, weshalb auch hier die zu den entsprechenden Patentansprüchen gemäß Hauptantrag dar-gelegten Nichtigkeitsgründe entsprechend gelten.3. Die Patentansprüche 1 bis 4 gemäß Hilfsantrag A7 sind im Unterschied zu den Patentansprüchen 1 der Hilfsanträge A3 bis A6 nur noch auf die Verwendung ei-ner Wirkstoffkombination zur Bildung einer oralen pharmazeutischen Zubereitung bzw. gemäß Patentanspruch 2 einer oralen Zubereitung in Tablettenform zur Be-handlung von stabiler oder instabiler Angina gerichtet. Die Verwendung der im Patentanspruch 1 angegebenen Kombination zur Behandlung von Patienten, die an stabiler Angina leiden, kann gleichfalls keinen Beitrag zur Begründung der er-finderischen Tätigkeit leisten. Wie aus dem Übersichtsartikel KK8 zu ersehen ist, handelt es sich nämlich dabei um eine Indikation, für die Clopidogrel bereits als Monotherapeutikum eingesetzt worden ist (vgl. KK8 S. 194 Abs. 1 vorle. Satz). Die in dieser Veröffentlichung beschriebene Anwendung sodann auch für eine Kombi-nation von Clopidogrel mit dem weiteren Thrombozytenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure in Betracht zu ziehen, bedarf keiner Überlegungen erfinderi-scher Art. Die im Zusammenhang mit den Patentansprüchen gemäß Hauptantrag vorstehend dargelegten Argumente gelten daher auch für diese Patentansprüche voll umfänglich.- 28 -IV.Soweit das Streitpatent nicht verteidigt worden ist, war dieses bereits ohne weitere Sachprüfung für nichtig zu erklären (st Rspr., vgl. BGH GRUR 2009, 933 - Druck-maschinen-Temperierungssystem II).V.Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 PatG i. V. m. § 91 Abs. 1 ZPO, die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs. 1 PatG i. V. m. § 709 Satz 1 und Satz 2 ZPO.Engels Martens Dr. Proksch-Ledig Dr. Gerster Dr. Münzbergprö

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