BPatG 253 9.72 BUNDESPATENTGERICHT IM NAMEN DES VOLKES 3 Ni 49/02 (EU) (Aktenzeichen) URTEIL An Verkündungsstatt zugestellt am … In der Patentnichtigkeitssache … - 2 - … betreffend das europäische Patent 0 668 782 (DE 693 30 137) hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der mündlichen Verhandlung vom 27. April 2004 unter Mitwirkung des Vorsitzenden Richters Dipl.-Ing. Hellebrand sowie der Richter Dipl.-Chem. Dr. Wagner, Brandt, der Richterin Dipl.-Chem. Dr. Proksch-Ledig und des Richters Dipl.-Chem. Dr. Gerster für Recht erkannt: Das europäische Patent 0 668 782 wird mit Wirkung für das Ho-heitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig erklärt. Die Beklagten tragen die Kosten des Rechtsstreits. Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120% des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar. - 3 - Tatbestand Die Beklagten 1 und 2 sind eingetragene Inhaberinnen des am 10. August 1993 unter Inanspruchnahme der Priorität der amerikanischen Patentanmeldung 965 671 vom 21. Oktober 1992 beim Europäischen Patentamt angemeldeten und am 11. April 2001 in der Verfahrenssprache Englisch erteilten europäischen Pa-tentes EP 0 668 782 B1 (Streitpatent), das vom Deutschen Patent- und Marken-amt unter der Nummer 693 30 137 geführt wird. Das Streitpatent betrifft in der er-teilten Fassung "Die Kombination von antineoplastischen Mitteln und Antisense-Oligonukleotiden bei der Behandlung von Krebs" und umfasst für das Hoheitsge-biet der Bundesrepublik Deutschland 29 Patentansprüche, von denen die jeweils unabhängigen Patentansprüche 1, 16, 20, 21, 22, 27 und 28 wie folgt lauten: 1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend: (a) wenigstens ein Oligonukleotid, welches eine Nukleotid-sequenz aufweist, die komplementär zu wenigstens ei-nem Bereich des mRNA-Transkripts eines Onkogens oder Proto-Onkogens ist, wobei das Oligonukleotid zu dem mRNA-Transkript hybridisierbar ist; (b) wenigstens ein antineoplastisches chemotherapeuti-sches Mittel mit Ausnahme eines Antisense-Oligonu-kleotids. 16. Zusammensetzung enthaltend: (a) wenigstens ein Oligonukleotid, welches eine Nukleotid-sequenz aufweist, die komplementär zu wenigstens ei-nem Bereich des mRNA-Transkripts eines Onkogens oder Proto-Onkogens ist, wobei das Oligonukleotid zu dem mRNA-Transkript hybridisierbar ist; und - 4 - (b) wenigstens ein antineoplastisches chemotherapeuti-sches Mittel mit Ausnahme eines Antisense-Oligonu-kleotides; zur medizinischen Verwendung. 20. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend (a) wenigstens ein Oligonukleotid, welches eine Nukleotid-sequenz aufweist, die komplementär zu wenigstens ei-nem Bereich des mRNA-Transkripts eines Onkogens oder Proto-Onkogens ist, wobei das Oligonukleotid zu dem mRNA-Transkript hybridisierbar ist; und (b) wenigstens ein antineoplastisches chemotherapeuti-sches Mittel mit Ausnahme von einem Antisense-Oligo-nukleotid; bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs. 21. Verwendung eines Oligonukleotides, welches eine Nukleo-tidsequenz aufweist, die komplementär zu wenigstens ei-nem Bereich des mRNA-Transkripts eines Onkogens oder Proto-Onkogens ist, wobei das Oligonukleotid zu dem mRNA-Transkript hybridisierbar ist, bei der Herstellung ei-nes Arzneimittels zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgen-den Verwendung mit wenigstens einem antineoplastischen chemotherapeutischen Mittel mit Ausnahme eines Antisen-se-Oligonukleotides bei der Behandlung von Krebs. - 5 - 22. Verwendung eines antineoplastischen chemotherapeuti-schen Mittels mit Unterschied eines Antisense-Oligonukleo-tides bei der Herstellung eines Arzneimittels zur gleichzeiti-gen oder nacheinander erfolgenden Verwendung mit we-nigstens einem Oligonukleotid, welches eine Nukleotidse-quenz aufweist, die komplementär zu wenigstens einem Bereich des mRNA-Transkripts eines Onkogens oder Proto-Onkogens ist, wobei das Oligonukleotid zu dem mRNA-Transkript hybridisierbar ist, bei der Behandlung von Krebs. 27. Verfahren zur Reinigung des Knochenmarks von neoplasti-schen Zellen, umfassend: die Behandlung von Knochenmarkszellen, die von einem mit einer neoplastischen Krankheit befallenen Individuum aspiriert wurden, mit einer wirksamen Menge von (a) wenigstens einem Oligonukleotid, welches eine Nukleo-tidsequenz aufweist, die komplementär zu wenigstens einem Bereich des mRNA-Transkripts eines Onkogens oder Proto-Onkogens ist, wobei das Oligonukleotid zu dem mRNA-Transkript hybridisierbar ist; und (b) wenigstens einem antineoplastischen chemotherapeuti-schen Mittel mit Ausnahme von einem Antisense-Oligo-nukleotid. 28. Ein in vitro-Verfahren zur Inhibierung der Proliferation von neoplastischen Zellen, gekennzeichnet durch die Amplifika-tion oder Expression eines Zielonkogens oder Proto-Onko-gens, umfassend die Einführung eines artifiziell konstruier-ten Gens in derartige Zellen, welches bei der Transkription - 6 - in diesen Zellen RNA produziert, die komplementär zu dem mRNA-Transkript des Zielonkogens oder Proto-Onkogens ist, und Behandlung derartiger Zellen mit wenigstens einem chemotherapeutischen Mittel ausgenommen eines Antisen-se-Oligonukleotids. Wegen der mittelbar oder unmittelbar auf die genannten Patentansprüche jeweils rückbezogenen Patentansprüche wird auf die Streitpatentschrift Bezug genom-men. Die Klägerin macht geltend, das Streitpatent sei nicht patentfähig, weil der Gegen-stand des Streitpatentes nicht neu sei oder nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhe. Darüber hinaus verstoße das Streitpatent gegen Art 57 und Art 52 Abs 1 und Abs 4 EPÜ, da seine Patentansprüche zumindest teilweise auf Heilverfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers ge-richtet seien. Ferner offenbare das Patent die Erfindung nicht so deutlich und voll-ständig, dass ein Fachmann sie ausführen könne, und schließlich gehe der Ge-genstand des Patentes über den Inhalt der europäischen Anmeldung in ihrer ur-sprünglich eingereichten Fassung hinaus. Zur Begründung beruft sie sich im we-sentlichen auf folgende Unterlagen: NK1: EP 0 668 782 B1 (Streitpatentschrift), NK1a: DE 693 30 137 T2 (Übersetzung der NK1), NK2: WO 90/05445 A1, NK3: Dicke et al: Autologous Bone Marrow Transplantation - Proceedings of the Third International Symposium, The University of Texas - M. D. Anderson Hospital and Tumor Institute at Houston, 1987, S VII bis XIX, 14 bis 21, 58 bis 67, 142 bis 149, NK4: Blood 1990 75 (8) S 1606 bis 1614, NK5: WO 94/08625 A1 NK6a: Verzichtserklärung der Beklagten an das Britische Patentamt vom 15. De-zember 2003, - 7 - NK6b: Erklärung des Verzichts auf den italienischen Teil des Streitpatents vom 15. Oktober 2003, NK6c: Verzichtserklärung der Beklagten an das Eidgenössische Institut für Geis-tiges Eigentum vom 17. Oktober 2003 NK6d und e: Verzichtserklärung der Beklagten an das Belgische Patentamt vom 14. November 2003, NK7: Publikationen unter Beteiligung der Erfinder Dr. Calabretta und/oder Dr. Skorski, NK8: Gutachterliche Stellungnahme von Prof. Dr. med. Dipl.-Biochem. Max E. Scheulen vom 1. April 2004, NK9: Auszüge aus der Homepage der Fa. "Aventis". Die Klägerin beantragt, das europäische Patent 0 668 782 mit Wirkung für das Hoheits-gebiet der Bundesrepublik Deutschland in vollem Umfang für nichtig zu erklären. Die Beklagten beantragen, die Klage abzuweisen; hilfsweise verteidigen sie das Streitpa-tent in der Fassung der Patentansprüche gemäß den in der mündlichen Verhandlung überreichten Hilfsanträgen I bis IV in dieser Reihenfolge und beantragen insoweit Klageabweisung. Wegen des Wortlauts der Patentansprüche gemäß Hilfsanträgen I bis IV wird auf die Anlage zum Protokoll der mündlichen Verhandlung verwiesen. Die Beklagten treten dem Vorbringen der Klägerin entgegen und halten das Streit-patent für patentfähig. Zur Stützung ihres Vorbringens verweisen sie auf folgende Dokumente - 8 - B1: J Nat Cancer Inst 1997 S 107 bis 108, B2: Tabelle 1 "Kombinationswirkung eines Antisens-Oligonucleotids zusam-men mit Dacarbazin", B3: Tabelle 2 "Pankreaskrebs", B4: Tabelle 3 "Wirkung einer Kombination von Antisens-Oligonucleotid und antineoplastischem Mittel bei Non-Hodgkin-Lymphomen", B5: Tabelle 4 "Wirkung der Kombination von Antisens-Oligonucleotid und anti-neoplastischem Mittel bei Lungenkrebs". Entscheidungsgründe Die zulässige Klage erweist sich als begründet. Der geltend gemachte Nichtigkeitsgrund führt zur Nichtigerklärung des Streitpa-tents mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland, Art II § 6 Abs 1 Nr 1 IntPatÜG, Art 138 Abs 1 lit a, Art 52, 54, 56 EPÜ. I 1. Das Streitpatent betrifft die Bereitstellung einer Kombination von antineoplasti-schen Mitteln und Antisense-Oligonukleotiden, die mit der mRNA von Onkogenen und Proto-Onkogenen hybridisieren, zur Behandlung von Krebs, deren medizini-sche Verwendung, insbesondere bei der Behandlung von Krebs, deren Verwen-dung bei der Herstellung eines Arzneimittels, ein Verfahren zur Reinigung des Knochenmarks von neoplastischen Zellen sowie ein in vitro-Verfahren zur Inhibie-rung der Proliferation von neoplastischen Zellen jeweils unter Verwendung der Kombination aus antineoplastischen Mitteln und Antisense-Oligonukleotiden. Zur Therapie von Krebserkrankungen, wie zB bei der zur Behandlung von Leukä-mie angewendeten Reinigung von zur autologen Transplantation vorgesehenen Knochenmarkszellen, werden - wie im einleitenden Teil der Streitpatentschrift aus-geführt wird - antineoplastische Mittel eingesetzt, von denen viele mit einem niedri-- 9 - gen therapeutischen Index verbunden sind. Diese üblicherweise verwendeten An-tikrebsmittel besitzen nämlich eine hohe Toxizität, müssen aber dennoch in relativ hohen Dosen eingesetzt werden, um die Reduzierung der Tumorzellen zu maxi-mieren. Die Anwendung der erforderlich hohen Dosen kann daher die Abtötung ei-nes bedeutenden Anteils der gesunden Zellen zur Folge haben, weshalb solche Mittel nicht dazu geeignet sind, die Vermehrung von Krebszellen in Dosen zu hemmen, die einen ausreichend hohen Anteil der gesunden Zellen verschonen. Werden aber zu niedrige Dosen gewählt, besteht die Gefahr, daß zB bei der Be-handlung von Patienten mit chronischer myeologener Leukämie, Tumorzellen das Reinigungsverfahren überleben. Die daraus resultierende hohe Rückfallquote nach einer autologen Knochenmarkstransplantation, die wahrscheinlich auf restli-che klonogene Leukämiezellen im Autotransplantat zurückzuführen ist, stellt daher ein großes Problem dar. Mit gegensätzlichen Ergebnissen im Stand der Technik diskutiert wird in diesem Zusammenhang die Verwendung der Chemotherapeutika 4-Hydroxyperoxycyclophosphamid (4-HC) und Mafosfamid. Die Verwendung die-ser Antikrebsmittel ist darüber hinaus jedoch noch mit weiteren Nebenwirkungen verbunden, die ebenfalls den Organismus schwächen und zum Tod des Patienten führen können. Parallel dazu sind daher Strategien entwickelt worden, eine uner-wünschte Genexpression mit dem Einsatz von Oligonukleotiden mit einer zur mRNA eines onkogenen oder proto-onkogenen Zielgens komplementären Se-quenz zu hemmen. Solche Antisense-Oligonukleotide sind als Antikrebsmittel, de-ren Einsatz sich ebenfalls auf die in vitro-Theapie zur Knochenmarksreinigung er-streckt, vorgeschlagen worden (vgl NK1 Abs [0002] bis Abs [0007] sowie deutsche Übersetzung NK1a S 1 Abs 2 bis S 3 Abs 3). 2. Ausgehend von diesem Stand der Technik besteht die dem Streitpatent zugrun-de liegende Aufgabe sinngemäß darin, Wirkstoffkombinationen zur Behandlung von Krebs bereitzustellen, mit denen die Dosis antineoplastischer Wirkstoffe so weit verringert werden kann und der therapeutische Index soweit verbessert wer-den kann, dass die Vermehrung der Krebszellen zwar effektiv gehemmt wird, gleichzeitig aber die gesunden Zellen geschont werden (vgl NK1 Abs [0002] und Abs [0005]). - 10 - 3. Gelöst wird diese Aufgabe gemäß Patentanspruch 1 in der erteilten Fassung durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (a) wenigstens ein Oligonukleotid, welches eine Nukleotidse-quenz aufweist, die komplementär zu wenigstens einem Bereich des mRNA-Transkripts eines Onkogens oder Proto-Onkogens ist, wobei das Oligonukleotid zu dem mRNA-Transkript hybridisierbar ist und (b) wenigstens ein antineoplastisches chemotherapeutisches Mittel mit Ausnahme eines Antisense-Oligonukleotids enthält. 4. Der für die Lösung dieses Problems zuständige Fachmann ist ein Team beste-hend aus einem mit der medikamentösen Therapie von Krebserkrankungen erfah-renen Mediziner und einem Wissenschaftler mit Erfahrung auf dem Gebiet der Gentechnologie. II Der Gegenstand des Patentanspruches 1 in der erteilten Fassung erweist sich im Hinblick auf die WO 90/05445 A1 (NK2) mangels Neuheit als nicht bestandsfähig. Dieses Dokument der Beklagten zu 1 beschreibt Antisense-Oligonukleotide, deren Sequenz zumindest zu einem Teil komplementär zum mRNA-Transkript des menschlichen c-myb Genes ist und die an dieses mRNA-Transkript hybridisieren. Bereitgestellt werden die Antisense-Oligonukleotide gemäß NK2 als antineoplasti-sche Wirkstoffe zur Behandlung haematologischer Neoplasien, insbesondere zur Reinigung maligner Knochenmarkszellen (vgl Patentansprüche 1 bis 11 iVm Be-schreibung S 1 Z 4 bis 8 und S 5 Z 12 bis 22). Dabei zeichnen sie sich im Gegen-satz zu herkömmlichen Antikrebsmitteln durch eine unterschiedliche Reaktivität - 11 - gegenüber malignen haematopoetischen Zellen und gesunden Zellen aus, denn im Zuge ihrer Anwendung werden gesunde Zellen weitgehend geschont, während maligne Knochenmarkszellen effektiv eliminiert werden. Bedingt durch diese weit geringere Toxizität sind sie im Vergleich zu vielen Arzneimitteln und Antikörpern, die gleichfalls als Mittel zur Reinigung von Knochenmarkszellen entwickelt worden sind, besonders für dieses Anwendungsgebiet geeignet, denn sie können so in Dosen eingesetzt werden, die ausreichend hoch sind, um das Knochenmark ef-fektiv zu reinigen. So wird in der Folge ein gereinigtes Knochenmark mit einer au-ßerordentlich hohen Transplantateinwuchsrate erhalten. Auf Grund dieser Eigen-schaften weisen die in NK2 beschriebenen c-myb Antisense-Oligonukleotide einen hohen therapeutischen Index auf, weshalb die in Rede stehenden Antisense-Oli-gonukleotide auch in Kombination mit herkömmlicheren Wirkstoffen ("more con-ventional agents") verwendet werden können und letztere - wie in diesem Doku-ment im weiteren ausgeführt wird - sodann in niedrigeren Dosen eingesetzt wer-den könnten (vgl Beschreibung S 9 Z 29 bis S 10 Z 19). Damit wird dem Fach-mann nach Überzeugung des Senates mit der internationalen Patentanmeldung NK2 ua die Lehre vermittelt, dass sich die Nachteile konventioneller Chemothera-peutika, dh vor allem deren Toxizität, gegenüber gesunden Zellen über den Weg einer Dosisverringerung dann reduzieren ließen, wenn sie zusammen mit Antisen-se-Oligonukleotiden, wie sie im Dokument NK2 beschrieben werden, verabreicht werden. Der Begriff "herkömmlichere Wirkstoffe" wird zwar - nach Auffassung der Beklag-ten - in NK2 explizit nicht weiter erläutert. Nach ständiger Rechtssprechung sind aber Begriffe so zu deuten, wie sie der Durchschnittsfachmann nach dem Gesamt-inhalt einer Patentschrift unter Berücksichtigung von Aufgabe und Lösung der dort beschriebenen Erfindung versteht, dh wie solche Begriffe im Kontext mit der ge-samten Beschreibung zu lesen sind (vgl dazu auch BGH GRUR 2001 232, 233 re Sp Abs 3 - Brieflocher sowie BGH GRUR 1995, 330, 332 li/re Sp übergreifender Absatz- Elektrische Steckverbindung). Daher kann dem in Rede stehenden Pas-sus keine andere Bedeutung als die der üblicherweise in der Krebstherapie, insbe-sondere zur Reinigung des Knochenmarkes, verwendeten Krebsmittel zu kom-- 12 - men. Der die Bezeichnung "herkömmlichere Wirkstoffe" enthaltende Absatz der Streitpatentschrift betrifft nämlich ausschließlich die geltend gemachten Vorteile der beschriebenen c-myb Antisense-Oligonukleotide gegenüber dem Stand der Technik, dh gegenüber vielen Arzneimitteln und Antikörpern ("many drugs and an-tibodies). Diese Formulierung "Arzneimittel und Antikörper" (drugs and antibodies) wird nun wiederum im Zusammenhang mit den den Stand der Technik betreffen-den Ausführungen im einleitenden Teil des Dokumentes NK2 im Rahmen der Dar-legung der Nachteile herkömmlicher Chemotherapeutika verwendet und zwar als Alternative zu dem Begriff "Antikrebs-Wirkstoffe" (anti-cancer agent) (vgl S 4 Z 31 bis S 5 Z 11). Im Zuge dessen wird sodann ua auf die gleichen antineoplastischen Wirkstoffe, wie sie auch gemäß Streitpatent in Kombination mit den Antisense-Oli-gonukleotiden zur Anwendung kommen, Bezug genommen. Diese sind nämlich Gegenstand der im Zusammenhang mit den allgemeinen Ausführungen zu den üblichen Antikrebsmitteln zitierten Literaturstelle "Dicke et al (eds) Autologous Bone Marrow Transplantation, Proceedings of the Third International Symposium (The University of Texas, M. D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Houston, Texas, 1987)" (in Auszügen im Verfahren als Entgegenhaltung NK3 genannt), de-ren Inhalt damit zum Offenbarungsgehalt der Entgegenhaltung NK2 gehört (vgl BGH GRUR 1980 283, 284 re Sp 3. b) - Terephthalsäure). Beschrieben werden dort neben anderen die in der Streitpatentschrift genannten antineoplastischen Wirkstoffe Cytosinarabinosid, Vincristin, 4-Hydroperoxycyclophosphamid, Busulfan sowie Mafosfamid (vgl NK3 S 21 Abs 8 ("5."), S 58 Abs 1, S 63 Abs 1 und S 143 Abs 2 sowie Streitpatentschrift S 9 Z 5 bis 14 bzw Patentansprüche 9 und 10). Weitere Angaben, die über diese Textstellen hinausgehen und nach denen der Fachmann Veranlassung gehabt haben könnte, andere Wirkstoffe als die in Rede stehenden Antikrebsmittel unter die Bezeichnung "herkömmlichere Wirkstoffe" zu subsumieren, sind dem Dokument NK2 dagegen an keiner Stelle zu entnehmen. So kann aus dieser Schrift auch nicht abgeleitet werden, daß ein Bedürfnis des Fachmannes aus welchen Gründen auch immer bestanden haben könnte, die Do-sis anderer als der üblichen Antikrebs-Wirkstoffe, gleichwohl aber in der Krebsthe-rapie angewandter Mittel, wie zB der auf der Seite 19 Zeilen 17 bis 25 der Entge-- 13 - genhaltung NK2 genannten haemapoietischen Wachstumsfaktoren, zu verringern. Eine Beschränkung des Offenbarungsgehaltes des Begriffes "herkömmlichere Wirkstoffe" nur auf diese Faktoren - wie es die Beklagte vorträgt - ist schon des-halb nicht nachvollziehbar, weil jegliche Hinweise, dass deren Verwendung gleich-falls auf Grund einer zu hohen Toxizität gegenüber gesunden Zellen, dh eines zu niedrigen therapeutischen Indexes, problematisch sein könnte, fehlen. Es ist daher nicht ersichtlich, weshalb der Fachmann im Zusammenhang mit diesen Faktoren die Verringerung einer im Stand der Technik üblichen Dosis anstreben sollte. Der von der Streitpatentinhaberin im Hinblick auf die Wachstumsfaktoren vorgetrage-nen Argumentation kann der Senat im übrigen auch deshalb nicht folgen, weil die-se Faktoren gemäß Streitpatent in gleicher Weise wie gemäß NK2, dh ohne jegli-che explizit geltend gemachte Einschränkungen, Verwendung finden (vgl Streitpa-tentschrift S 17 Abs [0092]). Der Einwand der Beklagten, der Fachmann würde den in Rede stehenden Passus keinesfalls als Synonym für übliche Antikrebsmittel lesen, weil dieser in der inter-nationalen Patentanmeldung NK2 als Komponente im Zusammenhang mit einer Kombinationstherapie vorgeschlagen werde und er solche Mittel, die bekanntlich immer sehr toxisch seien, keinesfalls zusammen verabreichen würde, kann zu kei-nem anderen Ergebnis führen. Die Anwendung von Wirkstoff-Kombinationen stellt nämlich eine bei der Behandlung von Krebserkrankungen dem Fachmann bekann-te Maßnahme dar, die mit der Zielsetzung ergriffen wird, Resistenzentwicklungen der Tumorzellen gegen einen Wirkstoff zu verzögern und eine Wirkungssteigerung ohne Erhöhung des Toxizitätsrisikos zu erreichen (vgl zB auch NK3 S 145 Abs 4 bis S 146 Abs 3). Gerade auch deshalb wird der Fachmann die Bezeichnung "her-kömmlichere Wirkstoffe" in diesem Zusammenhang mit keinem anderen als dem dargelegten Sinninhalt verbinden. Somit versteht der Fachmann beim Lesen der Entgegenhaltung NK2 unter Be-rücksichtigung des gesamten Inhalts des in Rede stehenden Dokumentes unter dem Begriff "herkömmlichere Wirkstoffe" die vor dem Anmeldetag des Streitpaten-tes üblicherweise zur Reinigung des Knochenmarkes von malignen Zellen einge-- 14 - setzten Antikrebsmittel, wie sie im Einleitungsteil der NK2 Seite 4 Zeile 31 bis Sei-te 5 Zeile 11 besprochen werden. Es ist dabei im übrigen nicht entscheidend, an welcher Stelle eines Dokumentes, dh hier, ob in der Beschreibung oder in den Beispielen, die als neuheitsschädlich erachtete Lehre für den Fachmann erkennbar offenbart ist. In der Wertigkeit von Offenbarungsmitteln besteht nämlich keine Abstufung, weshalb es - entgegen der Auffassung der Beklagten - auch nicht darauf ankommt, ob ein Fachmann die be-kannte Lehre tatsächlich verwirklicht hat. Es ist einzig entscheidend, ob im Stand der Technik der in Rede stehende Weg bereits vorgegeben wird (vgl BGH GRUR 1978, 696, 698 II.3. - α-Aminobenzylpenicillin sowie BGH GRUR 1981, 812, 813 re Sp 3. a) - Etikettiermaschine). Auch der Einwand der Streitpatentinhaberinnen, dass die Offenbarung eines allge-meinen Begriffes nicht die Neuheit eines darunter fallenden speziellen Begriffes vorweg nehme, kann zu keiner anderen Beurteilung der Sachlage führen. Es trifft zwar zu, daß mit der Bezeichnung "herkömmlichere Wirkstoffe" die Gesamtheit der in der Krebstherapie einsetzbaren Wirkstoffe umfasst wird. Die im Patentan-spruch 1 der Streitpatentschrift verwendete Formulierung "antineoplastische Wirk-stoffe, mit Ausnahme von Antisense-Oligonukleotiden", unterscheidet sich hin-sichtlich des Bedeutungsinhaltes von dieser allgemeinen Definition jedoch nicht wesentlich. Die Bezeichnung "antineoplastischer Wirkstoff" stellt nämlich gleich-falls eine allgemeine Bezeichnung für alle in der Krebstherapie einsetzbaren Wirk-stoffe, ohne irgendeine Einschränkung dar (vgl hierzu auch Rogge, R "Gedanken zum Neuheitsbegriff nach geltendem Patentrecht" GRUR 1996, 931 bis 939, ins-besondere S 937 re Sp bis 938 li Sp). Nachdem aber nicht mehr als neu gilt, was der Fachmann aus dem Beschrei-bungsinhalt einer Vorveröffentlichung alleine ohne eigenes Zutun, dh ohne weite-res entnehmen kann, und dies ist bezüglich der internationalen Patentanmeldung NK2 die Lehre, c-myb Antisense-Oligonukleotide, wie sie im Patentanspruch 1 an-gegeben werden, zusammen mit in der Behandlung von Krebserkrankungen her-- 15 - kömmlicheren Wirkstoffen zu verabreichen, ist die Neuheit der beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Patentanspruch 1 gegenüber NK2 nicht mehr gegeben (BGH GRUR 1974, 332, 334 li Sp Abs 4 - Cholinsalyci-lat). Der Patentanspruch 1 des Streitpatentes kann somit mangels Neuheit keinen Be-stand haben. 1.2. Bezüglich der sich anschließenden Patentansprüche 2 bis 29 haben die Be-klagten nicht vorgetragen, dass ihnen ein eigenständig patentfähiger Gehalt zukä-me. Dies ist auch für den Senat nicht ersichtlich. Die Patentansprüche 2 bis 15, deren Neuheit bzw selbständiger erfinderischer Ge-halt von der Klägerin schriftsätzlich unter Angabe von Gründen in Abrede gestellt wurde, fallen daher ebenfalls der Nichtigkeit anheim. Ein bestandsfähiger Rest gegenüber der Entgegenhaltung NK2 bzw dem in der Streitpatentschrift dargelegten Stand der Technik ist gleichfalls nicht in der gemäß den Patentansprüchen 20, 21 und 22 beanspruchten Verwendung von Wirkstoff-kombinationen, wie sie mit dem Patentanspruch 1 genannt werden, oder dem ge-mäß Patentanspruch 27 angegebenen Verfahren zur Reinigung des Knochenmar-kes von neoplastischen Zellen bzw einem in vitro-Verfahren zur Inhibierung der Proliferation von neoplastischen Zellen nach Patentanspruch 28, auch nicht in Verbindung mit den jeweils auf diese rückbezogenen Patentansprüchen 23 bis 26 und 29 zu erkennen, so daß dem Antrag der Klägerin auf Nichtigerklärung des Streitpatents in vollem Umfang stattzugeben ist. 2. Auch die von den Beklagten hilfsweise verteidigten Fassungen der Patentan-sprüche gemäß den Hilfsanträgen I bis IV erweisen sich als nicht bestandsfähig. - 16 - Nach Hilfsantrag I ist der Patentanspruch 1 auf eine pharmazeutische Zusammen-setzung gerichtet, bei der als die Komponente b) bildende antineoplastische che-motherapeutische Mittel mit Ausnahme eines Antisense-Oligonukleotides nunmehr Antimetaboliten, Alkylierungsmittel, Pflanzenalkaloide, Antitumorantibiotika und Hormone genannt werden. Nach den Hilfsanträgen II bis IV umfasst die pharma-zeutische Zusammensetzung nach den jeweiligen Patentansprüchen 1 im Ver-gleich zum Patentanspruch 1 nach Hauptantrag keine c-myb Antisense-Oligonuk-leotide mehr, wobei nach den Hilfsanträgen III und IV zusätzlich jeweils die Kom-ponente b) abweichend definiert worden ist. Gemäß Hilfsantrag III stellt sie wie ge-mäß Hilfsantrag I Antimetaboliten, Alkylierungsmittel, Pflanzenalkaloide, Antitu-morantibiotika und Hormone dar, gemäß Hilfsantrag IV ist sie nunmehr alleine auf Alkylierungsmittel beschränkt. Die Gegenstände der Patentansprüche 1 nach den Hilfsanträgen I bis IV basieren auf den erteilten Patentansprüchen 1, 2 und 8. Die Patentansprüche 2 bis 28, 2 bis 27, 2 bis 26 bzw 2 bis 24 der jeweiligen Hilfsanträge entsprechen den erteil-ten Patentansprüchen 2 bis 29. Das Patentbegehren gemäß dieser Hilfsanträge hält sich im Umfang der ursprünglichen Offenbarung. Weder der Patentgegen-stand noch der Schutzbereich des Streitpatents sind hierdurch erweitert worden, die Beschränkungen sind somit zulässig. 2. 1 Gemäß Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 1 werden die als Komponente b) vorgesehenen antineoplastischen chemotherapeutischen Mittel nunmehr zwar nä-her definiert. Diese Definition ist aber nicht dazu geeignet, die Neuheit gegenüber der PCT-Anmeldung WO 90/05445 A1 (NK2) zu begründen. Wie vorstehend im Zusammenhang mit dem Patentanspruch 1 gemäß Hauptantrag bereits dargelegt, werden mit NK2 nämlich nicht nur allgemein Kombinationen des dort genannten c-myb Antisense-Oligonukleotides mit herkömmlicheren Wirkstoffen zur Krebsthe-rapie offenbart. Im Zusammenhang mit der Darlegung der mit herkömmlichen Chemotherapeutika verbundenen Nachteile, insbesondere zur Reinigung von Kno-chenmarkszellen von neoplastischen Zellen, wird aaO explizit auf die Literaturstel-le "Dicke et al (eds) Autologous Bone Marrow Transplantation, Proceedings of the - 17 - Third International Symposium (The University of Texas, M. D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Houston, Texas, 1987)" verwiesen. In dieser Literaturstelle (hier auszugsweise als Entgegenhaltung NK3 genannt) werden verschiedene Chemotherapeutika und deren Wirkungsweise besprochen, ua auch die Wirkstoffe Cytosinarabinosid, Vincristin, 4-Hydroperoxycyclophosphamid, Busulfan sowie Mafosfamid (vgl NK3 S 21 Abs 8, S 58 Abs 1, S 63 Abs 1 und S 143 Abs 2 sowie Streitpatentschrift S 9 Z 5 bis 14). Bei diesen handelt es sich aber um antineoplas-tische Wirkstoffe, die auch gemäß Streitpatent als Komponente b) Verwendung finden und der Gruppe der Alkylierungsmittel und der Pflanzenalkaloide zugerech-net werden (vgl Streitpatent Patentansprüche 9 und 10 iVm Beschreibung S 9 Z 5 bis 14). Nachdem aber nach geltender Rechtssprechung Merkmale, die in einer anderen Druckschrift genannt werden, dann in den Offenbarungsgehalt mit einzu-beziehen sind, wenn darauf ausreichend deutlich verwiesen worden ist (vgl BGH GRUR 1980 283, 284 re Sp 3. b) - Terephthalsäure), wird die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 1 in der mit Hilfsantrag I vorgelegten Fassung von der Lehre der Entgegenhaltung NK2 ebenfalls mit umfasst. Die zu Patentanspruch 1 gemäß Hauptantrag dargelegte Argumentation gilt daher aus vorstehend genannten Gründen in gleicher Weise im Hinblick auf die Patentfähig-keit des Gegenstandes gemäß Hilfsantrag I. Dem Gegenstand des Patentanspruches 1 fehlt daher gegenüber der Entgegen-haltung NK2 die Neuheit, die Fassung der Patentansprüche gemäß Hilfsantrag I ist daher nicht bestandsfähig. 2.2 Die Neuheit der Patentansprüche 1 gemäß den Hilfsanträgen II bis IV mag ge-genüber dem Dokument NK2 gegeben sein. Die Bereitstellung der pharmazeuti-schen Zusammensetzungen nach den jeweiligen Patentansprüchen 1 beruhen je-denfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit, denn die Lehre dieser Patentan-sprüche war dem Fachmann durch den Stand der Technik nahegelegt. - 18 - Den nächsten Stand der Technik stellt die Entgegenhaltung NK2 dar, die dem Fachmann - wie vorstehend ausgeführt - die Lehre vermittelt, dass einem großen Problem in der Krebstherapie, nämlich der Schädigung gesunder Zellen, im Zuge des Versuches maligne Zellen durch die Behandlung mit üblichen antineoplasti-schen Mitteln zu eliminieren, mit der Verwendung von c-myb Antisense-Oligonu-kleotide begegnet werden kann. Aufgrund ihres hohen therapeutischen Index wer-den sie nach diesem Dokument - wie vorstehend bereits ausgeführt - auch für die Kombinationstherapie in Verbindung mit herkömmlicheren Wirkstoffen, deren Do-sierung in der Folge sodann reduziert werden könnte, als geeignet erachtet (vgl Patentanspruch 1 iVm Beschreibung S 1 Z 11 bis 20, S 5 Z 12 bis 16 sowie S 9 Z 29 bis S 10 Z 19). Ausgehend von diesem Stand der Technik nun auch andere Antisense-Oligonu-kleotide als das in NK2 explizit im Zusammenhang mit der Behandlung von hae-matologischen Neoplasien beschriebene c-myb Antisense-Oligonukleotid zusam-men mit herkömmlichen Wirkstoffen einzusetzen, stellt nach Überzeugung des Se-nates keine erfinderische Leistung dar. Sind doch im Zusammenhang mit der Er-forschung der Funktion verschiedener Proto-Onkogene - wie im einleitenden Teil der Entgegenhaltung NK2 ausgeführt - Antisense-Oligonukleotide zur Hemmung der Genexpression in gesunden und abnormen Zellen bereits vor deren Anmelde-tag umfassend verwendet worden. Beispielhaft dafür werden in diesem Dokument ua Antisense-Oligonukleotide genannt, die die Expression von c-myc und c-Fos Onkogenen bzw Proto-Onkogenen hemmen (vgl Beschreibung S 2 Z 24 bis S 3 Z 20). Diese Oligonukleotide nun auch als geeignete Komponente a) in der mit den Patentansprüchen 1 der Hilfsanträge II bis IV beanspruchten pharmazeuti-schen Zusammensetzung in Erwägung zu ziehen (vgl Patentanspruch 2 iVm Be-schreibung S 6 Z 46 bis 49 sowie Z 55 bis 56), hatte der Fachmann aber hinrei-chend Anlass, zumal er die damit verbundenen Vorteile insbesondere im Hinblick auf den gegenüber herkömmlicheren Wirkstoffen höheren therapeutischen Index und auf die in NK2 bereits angesprochene Möglichkeit, auf dem Gebiet der Krebs-therapie herkömmlichere Wirkstoffe im Rahmen einer Kombinationstherapie so-dann auch in niedrigeren Dosen einsetzen zu können, ohne weiteres erkennen - 19 - konnte. Dieses trifft um so mehr zu, als die Anwendung von Kombinationsthera-pien - wie aus der in NK2 bereits zitierten Entgegenhaltung NK3 ersichtlich ist - eine dem Fachmann gerade auf dem Gebiet der Krebstherapie bekannte Methode darstellt, der ua das Bedürfnis zu Grunde liegt, die Toxizität von Tumormittel unter Erhalt ihres Wirkungsgrades zu reduzieren. In diesem wissenschaftlichen Beitrag werden nämlich nicht nur die mit verschiedenen herkömmlichen und singulär ver-abreichten, auch gemäß Streitpatentschrift als Komponente b) eingesetzten, anti-neoplastischen chemotherapeutischen Mitteln im Zusammenhang mit der Be-handlung von Leukämie-Erkrankungen erhaltenen Untersuchungsergebnisse be-sprochen. Es werden in diesem Dokument auch unterschiedliche Kombinationen üblicher Tumormittel beschrieben. Als besonders effektiv im Zusammenhang mit der Knochenmarksreinigung an Leukämie erkrankter Patienten zeigte sich dabei eine Kombination der auch gemäß Streitpatentschrift eingesetzten Wirkstoffe Vincristin und 4-Hydroxyperoxycyclophosphamid, weil es mit ihr gelingt, gesunde Zellen zu schonen und gleichzeitig Leukämiezellen in bedeutendem Umfang ab-zutöten (vgl S 143 Abs 2, S 144 Abs 2, S 145 Abs 4, S 146 Abs 1 und 3). In sol-chen Kombinationen nun als eine der Komponenten Wirkstoffe einzusetzen, die der gleichen Substanz-Gruppe angehören wie dem aus NK2 bekannten c-myb Antisense-Oligonukleotid, um sodann die bereits bekannten positiven Eigenschaf-ten solcher Kombinationen weiter zu verbessern, überschreitet nach Überzeugung des Senates fachmännisches Können nicht. In Kenntnis der Entgegenhaltungen NK2 und NK3 bedurfte es vielmehr allenfalls einiger weniger orientierender Versu-che, die angesichts der vorliegenden Sachlage ohne großen Aufwand anzulegen waren, um zu überprüfen, inwiefern die in NK2 getroffenen Aussagen auch auf die aus dem Stand der Technik bekannten Onkogene und Proto-Onkogene zu über-tragen sind. Der in diesem Zusammenhang vorgebrachte Einwand der Beklagten, die Bereit-stellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie sie mit den Patentan-sprüchen 1 der Hilfsanträge II bis IV angegeben werden, sei insbesondere mit ei-ner Erhöhung der Wirksamkeit gegenüber den singulären Wirkstoffen verbunden, dem Stand der Technik seien aber an keiner Stelle Hinweise zu entnehmen, die in - 20 - diese Richtung zeigten, kann nicht als Indiz für das Vorliegen einer erfinderischen Tätigkeit gewertet werden. Hierbei handelt es sich nämlich um eine Wirkung, die als Folge einer aus dem Stand der Technik nahegelegten Kombination von Anti-sense-Oligonukleotiden gemäß Streitpatentschrift und antineoplastischen chemo-therapeutischen Mitteln auftritt (vgl BGH GRUR 2003, 317 - Kosmetisches Son-nenschutzmittel). Die mit den Hilfsanträgen III und IV erfolgte Beschränkung der neoplastischen chemotherapeutischen Mittel, auf Antimetaboliten, Alkylierungsmittel, Pflanzenal-kaloide, Antitumorantibiotika und Hormone bzw alleine Alkylierungsmittel kann deshalb zu keiner anderen Beurteilung des Sachverhaltes führen, weil es genau diese Wirkstoffgruppen sind, deren Vertreter (Vincristin und 4-Hydroxyperoxy-cy-clophosphamid) gemäß NK3 besonders gute Ergebnisse im Hinblick auf Effektivi-tät und Verschonung gesunder Zellen zeigen. Eine Beschränkung auf diese Wirk-stoffgruppen kann daher unter Berücksichtigung des Standes der Technik gleich-falls nicht als erfinderische Tätigkeit gewertet werden. 2.5. Bezüglich der sich gemäß den Hilfsanträgen I bis IV jeweils anschließenden Patentansprüche haben die Beklagten nicht vorgetragen, dass ihnen ein eigen-ständig erfinderischer Gehalt zukäme. Dies ist auch für den Senat nicht ersichtlich. Diese Patentansprüche unterscheiden sich nicht von den erteilten Patentansprü-chen 2 bis 29, deren selbständiger erfinderischer Gehalt von der Klägerin schrift-sätzlich unter Angabe von Gründen in Abrede gestellt wurde. Diese Patentansprü-che fallen daher ebenfalls der Nichtigkeit anheim. 3. Ob dem Streitpatent zusätzlich die Nichtigkeitsgründe der fehlenden erfinderi-schen Tätigkeit im Hinblick auf die Gegenstände gemäß Hauptantrag und Hilfsan-trag I, des Verstoßes gegen Art 57 und Art 52 Abs 1 und Abs 4 EPÜ sowie der mangelnden Ausführbarkeit entgegenstehen oder - wie die Klägerin darüber hin-aus geltend machte - der Gegenstand des Patentes über den Inhalt der europäi-- 21 - schen Anmeldung in ihrer ursprünglich eingereichten Fassung hinausgeht, kann bei dieser Sachlage dahingestellt bleiben. III Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs 2 PatG iVm § 91 Abs 1 ZPO, die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs 1 PatG iVm § 709 Satz 1 und Satz 2 ZPO. Hellebrand Dr. Wagner Brandt Dr. Proksch-Ledig Dr. Gerster Be
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