BVerwG 3 C 24.07
In der Verwaltungsstreitsache hat der 3. Senat des Bundesverwaltungsgerichts
auf die mündliche Verhandlung vom 16. Oktober 2008
durch den Vorsitzenden Richter am Bundesverwaltungsgericht Kley
und die Richter am Bundesverwaltungsgericht Dr. Dette, Liebler, Prof. Dr. Rennert und Buchheister
für Recht erkannt:
Die Revision der Klägerin gegen das Urteil des Oberverwaltungsgerichts Berlin-Brandenburg vom 31. August 2006 wird zurückgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Revisionsverfahrens.
Gründe
I
1
Die Klägerin begehrt die Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung für das homöopathische Arzneimittel Klimakt-Heel.
2
Das im Jahre 1978 erstmals beim Bundesgesundheitsamt angezeigte apothekenpflichtige Kombinationsarzneimittel wird gegen Beschwerden in den Wechseljahren angewandt. Es enthält unter anderem die Wirkstoffe Lachesis muta (Gift der Buschmeisterschlange) und Sepia officinalis (Tinte des Tintenfisches).
3
Im Dezember 1989 beantragte die Klägerin bei der Beklagten die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel. Als Anwendungsgebiet gab sie klimakterische Beschwerden an. Mit Mängelschreiben vom 13. Januar 1994 bat die Beklagte innerhalb von drei Jahren unter anderem unter Bezugnahme auf homöopathische Literatur um Stellungnahme „zu Fragen der Interaktion z.B. zu Unverträglichkeiten der homöopathischen Arzneimittel Lachesis und Sepia untereinander“. Die Klägerin legte mit Schreiben vom 20. Dezember 1996 das Gutachten eines Allgemeinarztes zur Begründung der Sinnhaftigkeit der Kombination, ein weiteres Gutachten zu Arzneimittelbeziehungen in der Homöopathie unter besonderer Berücksichtigung der Beziehungen zwischen Sepia und Lachesis, Literaturnachweise zu den Einzelbestandteilen, eine Dissertation über Arzneimittelbeziehungen in der Homöopathie sowie Erfahrungsberichte von Ärzten über die Behandlung mit Klimakt-Heel an insgesamt 352 Patienten vor. Sie gehe - so die Klägerin - davon aus, dass entsprechend dem Wortlaut des Mängelschreibens in der Tat nur eine „Stellungnahme“ zur Unverträglichkeit der beiden Wirkstoffe erbeten worden sei und die Beklagte die angebliche Unverträglichkeit selbst nicht als relevant für eine Versagung ansehe. Andernfalls werde um Klarstellung und weitere Frist zur Mängelbeseitigung gebeten.
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Die Kommission D befürwortete in ihrer Sitzung am 26. Februar 1997 mehrheitlich die Versagung der Verlängerung der Zulassung unter Hinweis auf die in dem Arzneimittel enthaltenen feindlichen Bestandteile Sepia und Lachesis. Die vorgelegten Unterlagen könnten die Problematik der feindlichen Beziehung nicht entkräften. Da das Präparat seit Jahrzehnten im Handel sei, müssten aussagekräftigere Studien vorliegen.
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Die Beklagte wies die Klägerin mit Schreiben vom 23. April 1997 darauf hin, dass sie nach derzeitigem Stand dem Verlängerungsantrag nicht zustimmen könne. Zur Begründung führte sie das Votum der Kommission D und die Richtlinien dieser Kommission an. Der positive Beitrag der beiden Wirkstoffe Lachesis und Sepia sei nicht präparatespezifisch nachgewiesen; dies könne im Grunde nur durch eine vergleichende Studie erfolgen. Eine Antwort wurde innerhalb von 2 Monaten erbeten. Die Klägerin legte daraufhin kein weiteres Erkenntnismaterial vor, sondern stellte sich mit Schreiben vom 19. Juni 1997 auf den Standpunkt, dass die eingereichten Unterlagen ausreichten. Die Forderung nach einer vergleichenden Studie sei unverhältnismäßig. Die Unverträglichkeit der beiden Wirkstoffe bei gleichzeitiger Gabe sei eine durch nichts belegte Behauptung. Sie bitte um Beschleunigung des Antragsverfahrens und alsbaldige Entscheidung.
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Die Kommission D hielt nach nochmaliger Befassung am 10. Dezember 1997 mehrheitlich an ihrem Votum fest. Unter Berücksichtigung der Interaktion der einzelnen Bestandteile sei der positive Beitrag der Kombination unzureichend begründet worden.
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Die Beklagte versagte daraufhin mit Bescheid vom 22. Juli 1998 die Nachzulassung wegen nicht fristgerechter Mängelbeseitigung. In der Bescheidbegründung setzte sie sich im Einzelnen mit Fachliteratur zur Frage der Unverträglichkeit der beiden Wirkstoffe auseinander, bezog sich auf das Kombinationspapier der Kommission D und führte aus, dass die von der Klägerin vorgelegten Erkenntnisse nicht dem Anspruch an präparatespezifische Erkenntnismaterialien genügten. Dazu verwies sie auf Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen.
8
Der dagegen erhobenen Klage hat das Verwaltungsgericht mit Urteil vom 18. Dezember 2003 stattgegeben und die Beklagte zur Neubescheidung verpflichtet. Zur Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt: Von einer Versäumung der gesetzlichen Frist zur Mängelbeseitigung könne nicht die Rede sein. Die Mängelbeseitigungsfrist habe 18 Monate betragen. Da erst mit der Mängelrüge vom 23. April 1997 der Vorwurf der Inkompatibilität von Sepia und Lachesis erhoben worden sei, habe erst ab diesem Zeitpunkt die Frist zu laufen begonnen. Selbst wenn der Vorwurf der Inkompatibilität in der Sache zutreffen würde, habe der Bescheid so nicht ergehen dürfen. Im Übrigen liege der Versagungsgrund einer unzureichenden Kombinationsbegründung nicht vor. Die Sinnhaftigkeit einer Wirkstoffkombination müsse zwar auch bei homöopathischen Arzneimitteln aufgezeigt werden. Die Berücksichtigung der Besonderheiten einer bestimmten Therapierichtung erfolge durch die Einbeziehung der Kommission D in die Zulassungsentscheidung. Ihren Bewertungsrichtlinien komme die Qualität eines antizipierten Sachverständigengutachtens insoweit zu, als sie den aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse in Bezug auf die Prüfung homöopathischer Arzneimittel widerspiegelten. Nach den von der Kommission D entwickelten Bewertungskriterien für fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel vom 24. April 1997 erfolge die Beurteilung aufgrund der Monographien der Einzelstoffe. Lediglich neue Kombinationen erforderten Untersuchungen mit der Kombination. Gemessen an diesen Bewertungskriterien könne die Zulassungsverlängerung nicht an § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG scheitern. Die beiden arzneilich wirksamen Bestandteile Sepia und Lachesis leisteten einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Gesamtarzneimittels. Das habe die Klägerin schlüssig begründet und ergebe sich im Übrigen bereits aus den Monographien der Einzelstoffe. Der Einwand der Beklagten, die Mittel seien nach den Erfahrungen der Homöopathie inkompatibel, überzeuge nicht. Der pharmazeutische Unternehmer habe grundsätzlich nicht die negative Tatsache des Fehlens von Erfahrungen zur Unverträglichkeit zu beweisen. Es sei Sache der Beklagten, den Beweis der Feindlichkeit der Mittel zu führen. Angesichts des Streitstandes in der homöopathischen Literatur zum Verhältnis von Sepia und Lachesis sei bereits fraglich, ob überhaupt eine tragfähige fachliche Grundlage für die Annahme der Feindlichkeit der beiden Stoffe zueinander bestehe. Die Angaben in der homöopathischen Literatur gingen offenbar maßgeblich auf einen einzigen Autor zurück. Auch das knappe Abstimmungsergebnis der Kommission D in ihrer Sitzung am 10. Dezember 1997 zeuge nicht von Einmütigkeit in der Beurteilung. Selbst wenn man aber der Einstufung als feindliche Mittel zustimme, führe dies angesichts der geringen Substanz der Materialien nicht zu einer Verneinung eines positiven Beitrags beider Wirkstoffe. Die Klägerin habe den auf abstrakter Ebene verbleibenden Vorwurf der Inkompatibilität überzeugend widerlegt. Da die Behörde den Vorwurf nur auf empirisch nicht untermauerte Anwendererfahrungen stütze, dürfe schon aus Verhältnismäßigkeitsgründen nicht die Vorlage einer klinischen Studie verlangt werden. Vielmehr reiche die jahrzehntelange Anwendung aus, bei der Verschlimmerungen der Symptomatik oder gar Gesundheitsgefährdungen bislang nicht bekannt geworden seien.
9
Auf die Berufung der Beklagten hat das Oberverwaltungsgericht die Klage mit Urteil vom 31. August 2006 abgewiesen. Die Klägerin habe keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag. Dem stehe der Versagungsgrund der nicht fristgerechten Mängelbeseitigung nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG entgegen. Die Beklagte habe in ihrem Mängelschreiben zu Recht Beanstandungen hinsichtlich der Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG erhoben und die Vorlage weiterer Unterlagen gefordert. Den genannten Mängeln habe die Klägerin nicht abgeholfen. Zwar habe die im Schreiben der Beklagten vom 23. April 1997 gesetzte Frist nicht der seinerzeit maßgeblichen gesetzlichen Mängelbeseitigungsfrist von 18 Monaten entsprochen; die Klägerin habe aber durch ihre Reaktion vom 19. Juni 1997 auf eine Einhaltung dieser Frist verzichtet, indem sie die Versagungsgründe zurückgewiesen und um eine alsbaldige Entscheidung gebeten habe. Die von der Klägerin vorgelegte Kombinationsbegründung reiche nicht aus. Da bei Kombinationsarzneimitteln jeder arzneilich wirksame Bestandteil die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen tendenziell erhöhe, sei die Aufnahme jedes weiteren Wirkstoffs nur gerechtfertigt, wenn dies insgesamt zu einer besseren Wirksamkeit in der beanspruchten Indikation führe oder unerwünschten Effekten entgegenwirke. Aus den vorzulegenden Unterlagen müsse sich die Begründung für den Beitrag zur positiven Beurteilung des Kombinationsarzneimittels ergeben. Selbst wenn kein Nachweis im Sinne eines wissenschaftlichen Beweises verlangt werden könne, so müsse die Begründung doch zumindest eine Wahrscheinlichkeitsaussage zulassen, die auf ihre Richtigkeit überprüfbar sei. Die Klägerin könne sich dabei zwar auf die Vorlage anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG stützen und müsse keine klinischen Studien vorlegen. Weitergehende Erleichterungen bestünden jedoch nicht. An die Aussagekraft der anderen wissenschaftlichen Erkenntnisse seien die gleichen materiellen Anforderungen wie nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG zu stellen. Zur Berücksichtigung der Besonderheiten der Therapierichtung sei auf die von der Kommission D entwickelten Kriterien zur Bewertung von Kombinationen homöopathischer Einzelmittel abzustellen. Gemessen an diesen Maßstäben sei ein positiver Beitrag der Bestandteile Lachesis und Sepia nicht ausreichend begründet. Die Beklagte habe darauf hingewiesen, dass die Vereinbarkeit der beiden Mittel in der homöopathischen Literatur umstritten sei. Damit habe sie entsprechend den Bewertungskriterien der Kommission D aufgezeigt, dass die Monographien der Einzelbestandteile nicht ausreichten, um das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Kombination zu bestimmen. Die entsprechenden Voten der Kommission D bestätigten den Aspekt der Feindlichkeit der Mittel zueinander. Dieser sei im Zeitraum 1989/90 bei Veröffentlichung der Aufbereitungsmonographien noch nicht als besonderer Punkt hervorgehoben worden. Der Beitrag beider Bestandteile zur positiven Beurteilung der Kombination lasse sich aber nur dann begründen, wenn die Beurteilung der Arzneimittelbeziehungen in der homöopathischen Lehre jedenfalls im Wesentlichen unumstritten sei. Das von der Klägerin vorgelegte Erkenntnismaterial sei nicht geeignet, den Einwand der Feindlichkeit zu entkräften. Zwar könnten auch Einzelfallberichte oder Anwendungsbeobachtungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne von § 22 Abs. 3 AMG sein. Es müsse jedoch wissenschaftlich aufbereitet sein oder eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen. Daran fehle es hier. Der jahrzehntelange scheinbar unbeanstandete Gebrauch könne keine andere Entscheidung rechtfertigen. Der Zweck der Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG gehe über die bloße Unbedenklichkeit der Stoffkombination hinaus; er verlange eine Verbesserung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses zur Rechtfertigung der Aufnahme eines weiteren Wirkstoffes. Solange nicht ausgeschlossen sei, dass sich feindliche Arzneimittelbeziehungen auch in einer Behinderung der therapeutischen Wirksamkeit äußerten, sei die Aufnahme solcher Mittel in eine Kombination nicht gerechtfertigt.
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Gegen dieses Urteil wendet sich die Klägerin mit der Revision und trägt zur Begründung im Wesentlichen vor: Das Berufungsurteil verletze Bundesrecht. Es gehe davon aus, dass das Vorliegen einer ausreichenden Kombinationsbegründung an den Maßstäben eines wissenschaftlichen Nachweises zu messen sei. Das verstoße gegen § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG, wonach solche Unterlagen im Nachzulassungsverfahren bei homöopathischen Arzneimitteln gerade nicht gefordert seien. Das Berufungsgericht habe deshalb nicht darauf abstellen dürfen, ob die Kombinationsbegründung in Form von klinischen Studien oder durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial erbracht worden sei. Dadurch werde der vom Gesetz geforderten Berücksichtigung der Besonderheiten der Therapierichtung nicht Rechnung getragen. Im Nachzulassungsverfahren homöopathischer Arzneimittel sei überhaupt kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorzulegen. Das europäische Arzneimittelrecht stütze diese Rechtsauffassung. Sie werde auch dem Verhältnismäßigkeitsprinzip gerecht. Das Gefährdungspotential von im Nachzulassungsverfahren befindlichen homöopathischen Arzneimitteln sei in etwa mit demjenigen traditionell angewendeter Arzneimittel und traditioneller pflanzlicher Arzneimittel vergleichbar. Eine risikogestufte Bewertung, die im Nachzulassungsverfahren strengere Kriterien an homöopathische Arzneimittel als an traditionell angewendete Arzneimittel anlege, sei unverhältnismäßig. Allein in den letzten zehn Jahren seien ca. 118 Millionen Einzeldosen des betroffenen Arzneimittels verkauft worden. Hinweise auf unerwünschte Ereignisse lägen seit seinem erstmaligen Inverkehrbringen im Jahr 1959 nicht vor. Es sei Sache der Beklagten, die Feindlichkeit der Mittel auf der Grundlage der Erfahrungen der Homöopathie zu belegen. Die Feindlichkeit der Mittel könne nicht einem umstrittenen Meinungsstand entnommen werden. Selbst wenn man fälschlicherweise davon ausgehe, dass der pharmazeutische Unternehmer durch § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG nicht von der Vorlage wissenschaftlichen Erkenntnismaterials entbunden sei, so habe sie - die Klägerin - einen positiven Beitrag beider Wirkstoffe zur Beurteilung des Arzneimittels erbracht. Zur beachten sei, dass die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 4 und 5a AMG durch § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG in erheblichem Umfang modifiziert würden. Die Vorschrift eröffne dem pharmazeutischen Unternehmer im Nachzulassungsverfahren alternative Begründungsmöglichkeiten. Ähnlich wie im Verfahren der Glaubhaftmachung sei die Sinnhaftigkeit der Kombination lediglich darzulegen. Im Arzneimittelrecht gelte der Methodenpluralismus. Bei homöopathischen Arzneimitteln sei insbesondere deren langjährige Anwendung und Erfahrung einzubeziehen. Bereits die bloße Dokumentation der langjährigen Anwendung und die damit gemachten Erfahrungen könnten daher für eine Kombinationsbegründung ausreichen. Die von der Kommission D entwickelten Kriterien zur Bewertung von fixen Kombinationen homöopathischer Arzneimittel seien als Maßstab für die Nachzulassung unanwendbar, soweit sie im Widerspruch zum Gesetz präparatespezifisches Erkenntnismaterial forderten. Die angelegten Maßstäbe verstießen außerdem gegen Art. 3 Abs. 1 GG, weil sich andere homöopathische Mittel mit derselben Wirkstoffkombination weiterhin auf dem Markt befänden; einem anthroposophischen Arzneimittel mit dieser Kombination habe die Beklagte sogar die Nachzulassung erteilt.
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Die Beklagte verteidigt das angegriffene Urteil.
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Die Revision hat keinen Erfolg. Das Oberverwaltungsgericht hat zu Recht entschieden, dass die Klägerin keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der fiktiven Zulassung des Arzneimittels Klimakt-Heel hat.
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Anspruchsgrundlage für das Begehren der Klägerin ist § 105 Abs. 4f Satz 1 Halbs. 1 AMG, wonach eine Arzneimittelzulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag um fünf Jahre zu verlängern ist, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Zu diesen Versagungsgründen zählt bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG das Fehlen einer ausreichenden Begründung, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Die Voraussetzungen dieses Versagungsgrundes hat das Oberverwaltungsgericht zutreffend angenommen, weil die Klägerin für ihr Arzneimittel keine ausreichende Kombinationsbegründung vorgelegt und diesen Mangel trotz Beanstandung durch die Beklagte nicht fristgerecht beseitigt hat. Dieses Versäumnis rechtfertigt zugleich die Versagung der Zulassung nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG, also nach der Vorschrift, auf die die Beklagte den angegriffenen Bescheid gestützt hat.
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Dem kann nicht entgegengehalten werden, dass die seinerzeit geltende Frist von 18 Monaten zur Mängelbeseitigung nicht eingehalten worden sei. Ebenso wenig kann die Klägerin sich darauf berufen, dass der von der Beklagten beanstandete Mangel einer unzureichenden Kombinationsbegründung nicht vorgelegen habe.
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1. Der Einwand, die Beklagte habe die gesetzliche Mängelbeseitigungsfrist nicht eingehalten, ist der Klägerin versperrt. Der Mangel einer unzureichenden Kombinationsbegründung ist bereits in dem Schreiben vom 13. Januar 1994 hinreichend aufgezeigt worden. Soweit die Beklagte erstmals mit Schreiben vom 23. April 1997 wissenschaftliches Erkenntnismaterial in Form einer vergleichenden Studie gefordert hat, hat die Klägerin auf die Einhaltung einer weiteren gesetzlichen Mängelbeseitigungsfrist verzichtet. Ihre Antwort vom 19. Juni 1997 lässt sich nur so verstehen, dass sie keine weiteren Unterlagen vorlegen, sondern eine alsbaldige Entscheidung wollte. Die Beklagte konnte deshalb ohne Einhaltung einer (nochmaligen) Mängelbeseitigungsfrist entscheiden.
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2. Die Pflicht zur Vorlage einer Kombinationsbegründung bestand bereits zum Zeitpunkt des Mängelschreibens im Jahr 1994 und hat sich seitdem nicht geändert. Durch Art. 3 § 7 Abs. 4 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts - AMNG - vom 24. August 1976 (BGBl I S. 2445) in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl I S. 717) wurde diese Verpflichtung auch im Nachzulassungsverfahren eingeführt. Nach Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 3 AMNG waren dem Antrag die sog. Basisunterlagen nach § 22 Abs. 1 Nr. 1 bis 6 AMG unmittelbar beizufügen. Zeitlich versetzt waren zusätzlich die Unterlagen nach § 22 Abs. 1 Nr. 7 bis 15, Abs. 2 Nr. 1 und Abs. 3a vorzulegen (Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 4 AMNG). Der genannte § 22 Abs. 3a AMG normiert die Kombinationsbegründung. Diese Verpflichtungen sind seitdem nicht geändert worden. Sie finden sich seit dem Fünften Änderungsgesetz vom 9. August 1994 (BGBl I S. 2071), mit dem die Überleitungsvorschriften des Art. 3 AMNG in das Arzneimittelgesetz überführt worden sind, in § 105 Abs. 4 Satz 2 AMG.
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3. Auch für homöopathische Arzneimittel besteht im Nachzulassungsverfahren die Pflicht, die Sinnhaftigkeit einer Arzneimittelkombination durch wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu unterlegen. Einschränkungen ergeben sich lediglich aus den bei ihnen zu berücksichtigenden Besonderheiten (§ 22 Abs. 3 Satz 2, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a, § 26 Abs. 2 Satz 1, § 105 Abs. 4f Satz 2 AMG). Diese führen aber nicht zu einer Freistellung von der Pflicht, die Sinnhaftigkeit der Kombination nach den Maßstäben der Therapierichtung wissenschaftlich zu unterlegen.
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a) Welche Anforderungen im Allgemeinen an eine ausreichende Kombinationsbegründung zu stellen sind, hat der Senat durch Urteil vom 16. Oktober 2003 - BVerwG 3 C 28.02 - (NVwZ-RR 2004, 180) geklärt. Danach verlangt das Gesetz zwar keinen Nachweis des positiven Beitrages jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, sondern nur eine entsprechende Begründung. Diese Begründung muss jedoch notwendigerweise die dem Zulassungsantrag beizufügenden Unterlagen einbeziehen und auf ihnen aufbauen. Nach § 25 Abs. 5 AMG ist die Zulassung aufgrund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Die Unterlagen spielen mithin für die Entscheidung eine zentrale Rolle. Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines Kombinationspräparates fehlt, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die der Behörde obliegende Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das Bundesinstitut die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist (s. auch - zum Versagungsgrund einer unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit - Urteil vom 14. Oktober 1993 - BVerwG 3 C 21.91 - BVerwGE 94, 215 = Buchholz 418.32 AMG Nr. 25 S. 35).
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Diese Anforderungen gelten unter Berücksichtigung der Besonderheiten der Therapierichtung auch für die Kombinationsbegründung bei homöopathischen Arzneimitteln. Der Gesetzgeber hat für diese Mittel, soweit es um die Zulassung für bestimmte Anwendungsgebiete geht, das Anforderungsniveau an die Begründung der Wirksamkeit und der Sinnhaftigkeit einer Wirkstoffkombination nicht abgesenkt, sondern eine Prüfung an den Maßstäben der eigenen Therapierichtung vorgesehen. Er ist davon ausgegangen, dass bei einem Teil der homöopathischen Arzneimittel ein Wirksamkeitsnachweis für ein bestimmtes Anwendungsgebiet kaum zu führen sei. Er hat deshalb neben einer Zulassung die Möglichkeit einer Registrierung nach den §§ 38, 39 AMG vorgesehen. Im Falle der Erbringung des Wirksamkeitsnachweises sollte ein solches Arzneimittel dagegen von der zuständigen Bundesoberbehörde zuzulassen sein (BTDrucks 7/3060 S. 52 f.). Der Gesetzgeber wollte sich nicht auf bestimmte Therapierichtungen festlegen und im Sinne eines „Wissenschaftspluralismus“ den Wettstreit der miteinander konkurrierenden Therapierichtungen nicht allgemein verbindlich entscheiden. Gleichwohl hielt er es aus gesundheitspolitischen Erwägungen für erforderlich, den Herstellern eine nach der konkreten Indikation abgestufte Nachweispflicht für die für ein bestimmtes Anwendungsgebiet behauptete Wirksamkeit aufzuerlegen, weil auch die Abgabe von unwirksamen Arzneimitteln die Volksgesundheit gefährdet. Zugleich wollte er erreichen, dass das teilweise jahrhundertealte Erfahrungswissen der besonderen Heilverfahren anerkannt wird (vgl. BTDrucks 7/5091 S. 6). Deshalb wurden besondere Zulassungskommissionen für die besonderen Therapierichtungen eingeführt. Auch in Bezug auf die Kombinationsbegründung wollte der Gesetzgeber keine qualitativ geringeren, sondern auf die Therapierichtung bezogene Anforderungen begründen. Der Versagungsgrund einer nicht ausreichenden Kombinationsbegründung (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG) ist mit dem Vierten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl I S. 717) eingefügt worden. Im Gesetzgebungsverfahren war zunächst umstritten, ob der Versagungsgrund auch für die Arzneimittel der besonderen Therapierichtungen gelten soll (vgl. BTDrucks 11/5373 S. 22). Die Bundesregierung vertrat die Auffassung, eine Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Kombinationspräparates leiste, sei grundsätzlich auch bei Arzneimitteln der besonderen Therapierichtungen möglich, allerdings seien die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel auch insoweit zu berücksichtigen (vgl. BTDrucks 11/5373 S. 32). Anstatt für jede Kombination Aufbereitungsmonographien anzufertigen, sollten nach den Vorstellungen der Bundesregierung einheitliche allgemeine Kriterien angewendet werden, und zwar die von den Kommissionen D und E jeweils entwickelten Beurteilungskriterien für fixe Kombinationen (vgl. BTDrucks 11/4250 S. 10). Der Standpunkt der Bundesregierung hat in der Gesetz gewordenen Fassung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a und in § 22 Abs. 3 Satz 2 AMG seinen Niederschlag gefunden.
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Den in den Parlamentsmaterialien erwähnten Kriterien der Kommission D kommt die Qualität eines antizipierten Sachverständigengutachtens zu (vgl. Beschluss vom 8. Januar 2007 - BVerwG 3 B 16.06 - PharmaRecht 2007, 159). Sie spiegeln den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse in Bezug auf die Prüfung homöopathischer Kombinationsarzneimittel wider und bilden als gleichsam vorgefertigte Gutachten die Entscheidungsgrundlage für die Nachprüfung der Zulassungsentscheidung. Nach den von der Kommission D aufgestellten Bewertungskriterien für fixe Kombinationen homöopathischer Arzneimittel vom 24. April 1997 (BAnz S. 6224) sind bekannte Kombinationen unter Verwertung der Monographien der Einzelstoffe zu beurteilen. Sofern Wirksamkeit und Unbedenklichkeit danach nicht bestimmbar sind, ist zusätzliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Außerdem dürfen die Arzneimittel nicht so zusammengesetzt sein, dass sie Einzelmittel enthalten, die nach den Erfahrungen der Homöopathie unverträglich (feindlich, inkompatibel) sind; es sei denn, dass der positive Beitrag dieser Bestandteile präparatespezifisch durch wissenschaftliches Erkenntnismaterial belegt wird.
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b) Die auf diese Weise präzisierten Kriterien für homöopathische Kombinationsarzneimittel finden auch im Nachzulassungsverfahren Anwendung. Zwar wird in § 105 Abs. 4 AMG nur die Vorlage einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG erwähnt, nicht auch die Vorlage von Unterlagen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 und Abs. 3 AMG, also von pharmakologisch-toxikologischen und klinischen Studien oder ersatzweise anderem wissenschaftlichem Erkenntnismaterial. Das führt aber nicht dazu, dass im Nachzulassungsverfahren überhaupt kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden müsste. Zum einen regelt die Vorschrift nur, welche Unterlagen (zeitlich gestaffelt) im Zusammenhang mit dem Antrag (also ex ante) und nicht erst auf Mängelrüge vorzulegen sind. Der Gesetzgeber des Arzneimittelneuordnungsgesetzes ging davon aus, dass auf pharmakologisch-toxikologische und klinische Studien grundsätzlich verzichtet werden kann, soweit die Altarzneimittel durch den therapeutischen Gebrauch bereits hinreichende Erkenntnisse ermöglichen. Die Zulassungsbehörde sollte deshalb auf der Grundlage der Aufbereitungsmonographien entscheiden und erst bei Mängeln der eingereichten Unterlagen eine Mängelbeseitigung verlangen (BTDrucks 7/5091 S. 22). Die Verpflichtung zur Vorlage von weitergehendem wissenschaftlichem Erkenntnismaterial ist somit nicht ausgeschlossen, sondern unter den Vorbehalt gestellt worden, dass Aufbereitungsmonographien nicht vorliegen oder keine hinreichende Bewertung ermöglichen. Zum anderen bezieht sich die in § 105 Abs. 4 AMG fehlende ex-ante-Verpflichtung zur Vorlage von wissenschaftlichem Erkenntnismaterial auf die Frage der Wirksamkeit, nicht aber auf den erst später eingefügten Versagungsgrund der nicht ausreichenden Kombinationsbegründung und die damit korrespondierende Vorlagepflicht aus § 22 Abs. 3a AMG; denn der Gesetzgeber hat die ex-ante-Einreichung von Unterlagen nach § 22 Abs. 3a AMG in § 105 Abs. 4 Satz 2 AMG ausdrücklich vorgesehen. Da die Pflicht zur Vorlage einer Kombinationsbegründung und der Versagungsgrund einer nicht ausreichenden Kombinationsbegründung auch im Nachzulassungsverfahren bestehen, der Unternehmer also materiell die Begründungslast für die Sinnhaftigkeit einer Wirkstoffkombination trägt, ist er nicht davon entbunden, darauf bezogenes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorzulegen.
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Den Altarzneimitteln können dabei die Erleichterungen des § 22 Abs. 3 AMG zugutekommen, so dass der pharmazeutische Unternehmer anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne dieser Regelung vorlegen kann. Dazu zählt nach § 26 Abs. 2 Satz 2 AMG auch das nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitete medizinische Erfahrungsmaterial, also etwa eine aussagekräftige Anwendungsbeobachtung des homöopathischen Mittels. Davon gehen ersichtlich auch die nach § 26 AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien aus. Danach zählen Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu dem sog. anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG, wobei bei homöopathischen Arzneimitteln das wissenschaftliche Erkenntnismaterial entsprechend dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der jeweiligen Therapierichtung zu bewerten ist (s. Erster Abschnitt Absatz 7 der Arzneimittelprüfrichtlinien, Anlage zur Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004, BAnz S. 22037; ebenso die Vorgängerfassung in Abschnitt 5 Nr. 3 der Bekanntmachung der Neufassung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 5. Mai 1995). Weitere für homöopathische Arzneimittel verwertbare Erkenntnismaterialien werden in den Richtlinien der Kommission D aufgeführt und risikogestuft bewertet (vgl. die Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie vom 9. Oktober 2002, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, A.2.13.g). Durch die Berücksichtigung dieser sachverständigen Richtlinien und Empfehlungen wird der gesetzlichen Vorgabe des § 105 Abs. 4f Satz 2 AMG für das Nachzulassungsverfahren ausreichend Rechnung getragen.
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c) Aus § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG ergeben sich für homöopathische Arzneimittel im Nachzulassungsverfahren keine weitergehenden Erleichterungen.
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Nach § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG sind zu dem Antrag auf Verlängerung der Zulassung die Unterlagen nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 sowie die Gutachten nach § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 und 3 AMG bis zum 1. Februar 2001 nachzureichen, soweit diese Unterlagen nicht bereits vom Antragsteller vorgelegt worden sind; § 22 Abs. 3 AMG findet entsprechende Anwendung. Satz 1 findet gemäß Satz 2 der Vorschrift keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer im Homöopathischen Teil des Arzneibuches beschriebenen Verfahrenstechnik hergestellt sind.
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§ 105 Abs. 4a AMG ist, obwohl er erst nach Erlass des Versagungsbescheids vom 22. Juli 1998 mit dem Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 4. Juli 2000 (BGBl I S. 1002 ) eingefügt worden ist, auf den Nachzulassungsantrag der Klägerin anwendbar. Die Klägerin macht einen Zulassungsanspruch geltend, der im Zeitpunkt der gerichtlichen Entscheidung vorliegen muss. Ob ein solcher Anspruch besteht, ergibt sich aus materiellem Recht (vgl. Urteil vom 1. Dezember 1989 - BVerwG 8 C 17.87 - BVerwGE 84, 157 = Buchholz 316 § 55 VwVfG Nr. 2 S. 3 f.). Bezogen auf die Gesetzesänderungen durch das Zehnte Änderungsgesetz finden sich die Übergangsvorschriften in § 136 AMG. In § 136 Abs. 1 AMG wird angeordnet, dass die Unterlagen nach § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG bei Arzneimitteln, bei denen die nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG beantragte Verlängerung bereits erteilt worden ist, erst mit dem nächsten Verlängerungsantrag vorzulegen sind. Weitere Suspendierungen enthält § 136 AMG in Bezug auf § 105 Abs. 4a AMG nicht. Daraus folgt, dass er für alle übrigen Nachzulassungsverfahren anwendbar ist, also nicht nur für die im Zeitpunkt des Inkrafttretens der Gesetzesänderung auf Verwaltungsebene noch nicht beschiedenen Zulassungsverfahren, sondern auch für die bereits gerichtshängigen Verfahren (vgl. Kloesel/Cyran, AMG § 136 Anm. 1).
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Obwohl § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG homöopathische Arzneimittel von den Anforderungen des Satzes 1 freistellt, entbindet er die Klägerin nicht davon, im Nachzulassungsverfahren wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorzulegen.
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§ 105 Abs. 4a Satz 1 AMG bezweckt, im Nachzulassungsverfahren eine sog. ex-ante-Vorlagepflicht für Unterlagen über die Wirksamkeit wie im Erstzulassungsverfahren einzuführen; allein davon sollen homöopathische Arzneimittel weiterhin freigestellt bleiben. Die Vorschrift hat die Vorgängerregelung in § 105 Abs. 4c AMG in der bis zum Zehnten Änderungsgesetz geltenden Fassung ersetzt, wonach die Zulassung auch dann zu versagen war, wenn die vom pharmazeutischen Unternehmer angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet war. Materiell lag die Begründungslast für die Wirksamkeit auch damals bereits bei dem Pharmaunternehmer. Er musste zwar, weil § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG in § 105 Abs. 4 AMG nicht erwähnt wird, nicht bereits mit dem Nachzulassungsantrag Unterlagen zur Begründung der Wirksamkeit vorlegen. Die Behörde konnte aber anknüpfend an die materielle Verpflichtung zu einer ausreichenden Begründung der Wirksamkeit in einem eventuellen Mängelverfahren solche Unterlagen fordern, wenn sie sie im Einzelfall für nötig hielt, etwa weil ein Wirkstoff nicht monographiert war. Diese Regelung reichte der Kommission nicht aus. Sie vermisste eine klare ex-ante-Verpflichtung zur Vorlage der Unterlagen statt einer Vorlage nur nach Ermessen der Behörde (Stellungnahme der Kommission vom 21. Oktober 1998). Dem wollte der nationale Gesetzgeber mit § 105 Abs. 4a AMG nachkommen (BTDrucks 14/2292 S. 7 ff.). Der Regelungszweck des § 105 Abs. 4a AMG beschränkt sich somit darauf, die Vorlagepflicht für Unterlagen über die Wirksamkeit nicht homöopathischer Arzneimittel dadurch zu verschärfen, dass für diese Arzneimittel von vornherein und nicht erst im Fall eines Mängelbescheids pharmakologisch-toxikologische Studien und klinische Studien, ersatzweise anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial, zum Beleg der Wirksamkeit eingereicht werden müssen.
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Es spricht nichts dafür, dass der Gesetzgeber durch die Einfügung dieser Vorschrift an den bislang bestehenden materiellen Anforderungen an die Kombinationsbegründung bei homöopathischen Arzneimitteln etwas ändern wollte (im Ergebnis ebenso OVG Münster, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 - juris Rn. 71 ff.).
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Aus der bisherigen Rechtsprechung des Senats zu § 105 Abs. 4a AMG ergibt sich nichts Gegenteiliges. Soweit im Urteil vom 21. Juni 2007 - BVerwG 3 C 39.06 - (Buchholz 418.32 AMG Nr. 48) mit Blick auf § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG ausgeführt wird, dass im Nachzulassungsverfahren für homöopathische Arzneimittel keine pharmakologisch-toxikologischen und keine klinischen Prüfungen vorzunehmen sind, und im Beschluss vom 20. Februar 2008 - BVerwG 3 B 90.07 - (juris Rn. 4) dahingehende Anforderungen als überzogen bezeichnet werden, wird damit der im Nachzulassungsverfahren bei homöopathischen Arzneimitteln anzulegende Maßstab nicht grundsätzlich anders beschrieben. Die Ausführungen sind lediglich dahin zu präzisieren und fortzuentwickeln, dass § 105 Abs. 4a AMG bezogen auf homöopathische Arzneimittel keine weitergehenden Erleichterungen vorsieht als sie ohnehin für solche Arzneimittel im Nachzulassungsverfahren vorgesehen sind. Keinesfalls konnte aus der bisherigen Rechtsprechung des Senats abgeleitet werden, im Nachzulassungsverfahren dürfe bei homöopathischen Arzneimitteln zur Begründung der Sinnhaftigkeit einer Wirkstoffkombination überhaupt kein weitergehendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial verlangt werden. Der Senat hat bereits im Urteil vom 21. Juni 2007 (a.a.O.) darauf abgestellt, ob das Präparat den Kriterien der Kommission D für fixe Kombinationen homöopathischer Arzneimittel genüge. Diese Kriterien sehen jedoch, wie ausgeführt, unter bestimmten Umständen die Vorlage von präparatespezifischem wissenschaftlichem Erkenntnismaterial vor.
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d) Dem Gemeinschaftsrecht sind keine über das nationale Recht hinausgehenden Erleichterungen zu entnehmen. Die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlamentes und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl Nr. L 311/67), zuletzt geändert durch die Richtlinie 2008/29/EG vom 11. März 2008 (ABl Nr. L 81/51), sieht in Artikel 16 Abs. 2 ausdrücklich vor, dass ein Mitgliedstaat in seinem Hoheitsgebiet entsprechend den dortigen Grundsätzen und besonderen Merkmalen der homöopathischen Medizin besondere Vorschriften für die vorklinischen und klinischen Versuche der homöopathischen Arzneimittel beibehält oder einführt. Soweit homöopathische Altarzneimittel unter den Anwendungsausschluss des Art. 13 Abs. 1 Satz 1 Halbs. 2 der Richtlinie fallen, verbleibt es ohnehin bei den nationalen Regeln.
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e) Die Berufsfreiheit aus Art. 12 Abs. 1 und die Eigentumsgarantie nach Art. 14 Abs. 1 GG werde nicht verletzt. Insbesondere sind die gesetzlichen Anforderungen an die Begründungspflichten für die Nachzulassung eines homöopathischen Kombinationsarzneimittels nicht unverhältnismäßig. Der Gesetzgeber hat dem pharmazeutischen Unternehmer, dessen homöopathisches Arzneimittel bereits eingeführt ist, nach dem Arzneimittelgesetz grundsätzlich die Wahl zwischen einer Registrierung (§§ 38, 39 AMG) ohne Angabe eines Anwendungsgebietes und dem Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG eröffnet, wobei für traditionell angewendete freiverkäufliche Arzneimittel ebenfalls auf einen Wirksamkeitsnachweis und eine Kombinationsbegründung verzichtet wird (vgl. § 109a AMG). Wenn der Unternehmer eine Nachzulassung als apothekenpflichtiges Arzneimittel mit der Angabe eines Anwendungsgebietes erreichen möchte, muss das Mittel den insoweit vorgesehenen erhöhten Anforderungen an die Arzneimittelsicherheit genügen. Dadurch werden keine unzumutbaren Hürden aufgebaut. Der Unternehmer kann im Nachzulassungsverfahren gemäß § 105 Abs. 3a Satz 2 AMG von weitgehenden Änderungsmöglichkeiten Gebrauch machen, die der Gesetzgeber gerade für homöopathische Kombinationsarzneimittel beibehalten hat, weil er davon ausgegangen ist, dass bei diesen Präparaten nach Mitteilung von Mängeln noch Änderungen zur Anpassung an den wissenschaftlichen Erkenntnisstand erforderlich sind (BTDrucks 14/2292 S. 8). Außerdem können dem Unternehmer, wie ausgeführt, die Erleichterungen des § 22 Abs. 3 AMG zugutekommen. Schließlich ist das von ihm vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial entsprechend dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der jeweiligen Therapierichtung zu bewerten. Diese die Situation der Altarzneimittel berücksichtigenden und an die Besonderheiten der Therapierichtung angepassten Anforderungen stehen insgesamt in einem angemessenen Verhältnis zu dem Zweck, im Interesse einer ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel zu sorgen (vgl. § 1 AMG).
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Aus den unterschiedlich hohen Anforderungen bei den vom Gesetzgeber vorgesehenen Möglichkeiten für Altarzneimittel (Registrierung, Nachzulassung, Traditionsliste) ergibt sich kein Verstoß gegen Art. 3 Abs. 1 GG. Dadurch wird lediglich voneinander abweichenden Wirksamkeitsansprüchen Rechnung getragen. Die Hinweise der Klägerin auf registrierte oder traditionelle Mittel mit derselben Kombination führen deshalb nicht weiter. Ebenso lässt sich nichts daraus herleiten, dass Arzneimittel anderer Therapierichtungen, etwa der Anthroposophie, von der Beklagten mit der hier in Rede stehenden Kombination zugelassen worden sind. Die Therapierichtungen stellen auf unterschiedliche Wirkungsweisen der Mittel ab. Es kann deshalb sein, dass je nach Maßstab und Denkweise der Therapierichtung die Wirksamkeit eines Mittels oder die Sinnhaftigkeit einer Kombination unterschiedlich bewertet werden. Dies ist im Verhältnis der Schulmedizin zur Homöopathie offensichtlich und kann in ähnlicher Weise im Verhältnis der Homöopathie zu sonstigen Therapierichtungen gelten. Der Gesetzgeber hat bewusst auf eine Bevorzugung einer bestimmten Therapierichtung und damit auf einen allgemeingültigen Wirksamkeitsnachweis nach den „Kriterien exakter Naturwissenschaften“ verzichtet. Gerade deshalb hat er für die besonderen Therapierichtungen jeweils gesonderte Sachverständigenkommissionen vorgesehen (vgl. BTDrucks 7/5091 S. 6 f.). Der Gesetzgeber hat - mit anderen Worten - nicht nur die Schulmedizin, sondern auch die weiteren Therapierichtungen ernst genommen mit der Folge, dass sich solche Arzneimittel an den Maßstäben und Erfahrungen ihrer eigenen Therapierichtung messen lassen müssen. Der bloße Umstand, dass ein bestimmtes Mittel oder eine bestimmte Kombination für eine Therapierichtung zugelassen und für eine andere Therapierichtung nicht zugelassen wird, begründet deshalb für sich genommen keinen Gleichheitsverstoß.
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4. Das Berufungsgericht hat nach alledem keine überzogenen Anforderungen an die von der Klägerin vorzulegende Kombinationsbegründung gestellt. Es hat zutreffend geprüft, ob die vorgelegten Unterlagen nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss zulassen. Dabei ist es davon ausgegangen, dass der Klägerin die Erleichterungen des § 22 Abs. 3 AMG zugutekommen, sie aber nicht davon entbunden ist, die Kombinationsbegründung wissenschaftlich zu unterlegen. Zur Berücksichtigung der Besonderheiten der Therapierichtung hat die in die Entscheidung der Beklagten eingebundene Kommission D und ebenso das Berufungsgericht auf die sachverständigen Bewertungskriterien der Kommission D vom 24. April 1997 abgestellt, wonach zusätzliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich ist, wenn Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination aufgrund der Monographien der Einzelstoffe nicht bestimmbar sind, und wonach bei Einzelmitteln, die nach den Erfahrungen der Homöopathie unverträglich sind, der positive Beitrag präparatespezifisch durch wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu belegen ist.
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Auf der Grundlage dieses Maßstabs hat das Berufungsgericht zu Recht angenommen, dass von der Klägerin über die Aufbereitungsmonographien für die Einzelwirkstoffe hinaus aussagekräftiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial zur Sinnhaftigkeit der Kombination gefordert werden durfte. Die Beklagte hat auf Lehrmeinungen in der homöopathischen Fachliteratur verwiesen, die eine Unverträglichkeit der beiden hier in Rede stehenden Wirkstoffe annehmen. Die Kommission D ist dieser Einschätzung gefolgt. Das Berufungsgericht hat diese Umstände dahin gewürdigt, dass die Monographien zu den Einzelbestandteilen nicht ausreichen, um das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Kombination zu bestimmen. Diese tatrichterliche Einschätzung, gegen die keine Verfahrensrügen erhoben wurden, ist revisionsrechtlich nicht zu beanstanden. Dem kann die Klägerin nicht erfolgreich entgegenhalten, dass andere Literaturstellen eine Unverträglichkeit nicht bestätigten. Die Beklagte musste für eine berechtigte Mängelrüge nicht den Nachweis der fehlenden Sinnhaftigkeit der Kombination führen, sondern nur die Unzulänglichkeit der Begründung aufzeigen. Dazu reichte es darzustellen, dass die von der Klägerin bis dahin eingereichten Unterlagen den geforderten Schluss nach einem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis nicht zulassen und deshalb ergänzungsbedürftig sind.
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In diesem Zusammenhang ergibt sich kein Rechtsfehler aus der Annahme des Berufungsgerichts, dass sich bei zwei Wirkstoffen, deren Vereinbarkeit in der homöopathischen Fachliteratur umstritten ist, ein Beitrag beider Bestandteile zur positiven Beurteilung der Kombination nicht begründen lasse. Nach dem Gang der Entscheidungsgründe ist damit ersichtlich nicht gemeint, dass eine Kombinationsbegründung bei widerstreitenden Lehrmeinungen oder Anwendungserfahrungen zur Verträglichkeit schlechterdings nicht gelingen kann, sondern nur, dass sie nicht auf der Grundlage von solchen bibliographischen Angaben gelingen kann. Das Berufungsgericht hat an die Kriterien der Kommission D zur Bewertung von Kombinationen homöopathischer Einzelmittel angeknüpft, wonach unter bestimmten Voraussetzungen weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu fordern ist. Demgemäß hat es sich im Weiteren mit dem Aussagewert der von der Klägerin vorgelegten Erkenntnisse befasst, was unnötig gewesen wäre, wenn es angenommen hätte, der Literaturbefund könne durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial ohnehin nicht überwunden werden.
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Ebenfalls nicht zu beanstanden ist, dass das Berufungsgericht an die Aussagekraft des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials dieselben Maßstäbe anlegt, wie sie im Rahmen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG gelten, der den Versagungsgrund der unzureichend begründeten Wirksamkeit zum Gegenstand hat. Dies steht im Einklang mit der Rechtsprechung des Senats, nach der an die Kombinationsbegründung keine geringeren Anforderungen zu stellen sind als an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit (Urteil vom 16. Oktober 2003 - BVerwG 3 C 28.02 - NVwZ-RR 2004, 180 < 181>; Beschluss vom 8. Januar 2007 - BVerwG 3 B 16.06 - PharmaRecht 2007, 159). Im Übrigen beziehen sich die in § 22 Abs. 3 AMG vorgesehenen Erleichterungen nur auf die Art des dem Antrag beizufügenden Erkenntnismaterials, mit dem die therapeutische Wirksamkeit - oder hier - die Sinnhaftigkeit der Wirkstoffkombination belegt werden soll, nicht aber auf den anzulegenden Beurteilungsmaßstab (Urteil des Senats vom 14. Oktober 1993 - BVerwG 3 C 46.91 - ArztR 1994, 207 f.).
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Ob das Berufungsgericht ausgehend von einem zutreffenden Prüfungsmaßstab zu Recht angenommen hat, die neben den Monographien vorgelegten Unterlagen trügen den Schluss auf einen positiven Beitrag der beiden Einzelwirkstoffe zu dem Kombinationsarzneimittel nicht, ist ebenfalls eine Frage der Tatsachenfeststellung (vgl. Urteile des Senats vom 14. Oktober 1993 - BVerwG 3 C 46.91 - a.a.O. und vom 16. Oktober 2003 - BVerwG 3 C 28.02 - a.a.O. S. 182; Beschluss vom 8. Januar 2007 - BVerwG 3 B 16.06 - a.a.O.). Die Klägerin hat auch insoweit keine begründeten Verfahrensrügen erhoben, sondern rügt im Wesentlichen nur, dass das Berufungsgericht dem vorgelegten Erkenntnismaterial keinen höheren Stellenwert eingeräumt habe als den Literaturstimmen zur Unverträglichkeit der beiden Einzelmittel. Das betrifft die inhaltliche Bewertung der Unterlagen und keine Verfahrensfrage.
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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.