C-2095/2006 - Abteilung III - Zulassungen (inkl. Änderungen) - Copegus, Filmtabletten (Zulassungs-Nr. 56'001), Ab...

Abtei lung III
C-2095/2006
{T 0/2}
Entscheid vom 9. April 2007
Mitwirkung: Richter Stefan Mesmer, Johannes Frölicher, Michael Peterli;
Gerichtsschreiberin Ingrid Künzli.
B._______,
Beschwerdeführerin, vertreten durch Fürsprecher Dr. Thomas Eichenberger,
gegen
Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut, Hallerstrasse 7, Postfach,
3000 Bern 9,
Vorinstanz
betreffend
(...), Abweisung des Zulassungsgesuchs für eine neue Dosisstärke.
B u n d e s v e r w a l t u n g s g e r i c h t
T r i b u n a l a d m i n i s t r a t i f f é d é r a l
T r i b u n a l e a m m i n i s t r a t i v o f e d e r a l e
T r i b u n a l a d m i n i s t r a t i v f e d e r a l
2Sachverhalt:
A. Die Beschwerdeführerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel
(...), in der Dosisstärke 200mg. Bei diesem Medikament handelt sich um
ein Originalpräparat mit dem Wirkstoff (...), das zur Behandlung (...)
indiziert ist.
Mit Gesuch vom 30. März 2005 beantragte die Beschwerdeführerin beim
Schweizerischen Heilmittelinstitut (Institut) die Zulassung des Arzneimittels
(...), in der zusätzlichen Dosisstärke von 400mg.
B. Mit Schreiben vom 31. Januar 2006 teilte das Institut der Beschwerdefüh-
rerin mit, sie beabsichtige das Gesuch abzuweisen und gab ihr Gelegen-
heit zur Stellungnahme. Die Beschwerdeführerin reichte am 28. Februar
2006 einen Expertenbericht ein und stellte den Antrag, das Gesuch sei
gutzuheissen. Zu der vom Institut offerierten Möglichkeit eines "second
loop" äusserte sie sich nicht.
Am 21. März 2006 beantwortete das Institut die Eingabe der Be-
schwerdeführerin. Diese beantragte in der Folge Akteneinsicht und teilte
am 27. April 2006 mit, dass sie keine zusätzliche Dokumentation für einen
"second loop" einreiche und beantragte die Zulassung der neuen Dosis-
stärke aufgrund der bereits vorgelegten Dokumentation.
C. Mit Verfügung vom 10. Mai 2006 wies das Institut das Zulassungsgesuch
ab. Zur Begründung hielt es im Wesentlichen fest, die Wirksamkeit und
Sicherheit des Präparates sei nicht ausreichend belegt, da – obwohl eine
lineare Absorptionskinetik nicht nachgewiesen sei – keine Bioverfügbar-
keitsstudie vorgelegt worden sei. Gemäss der eingereichten Unterlagen
bestehe sogar eine ausgesprochen starke Abweichung von der Dosis-
linearität. Das Institut habe von der Zulassung des Präparates in den
Niederlanden und den USA Kenntnis genommen, es könne aber diese
Entscheide inhaltlich nicht nachvollziehen, da ihm die Begutachtungs-
berichte der Zulassungsbehörden nicht vorlägen. Die Entscheide aus-
ländischer Behörden seien für das Institut ohnehin nicht verbindlich.
D. Am 9. Juni 2006 erhob die Beschwerdeführerin bei der Eidgenössischen
Rekurskommission für Heilmittel (REKO HM) Beschwerde gegen die Ver-
fügung vom 10. Mai 2006. Sie beantragte, die Verfügung sei aufzuheben
und das Gesuch um Zulassung des Präparates (...), in einer neuen
Dosisstärke (400mg) sei unter Kosten- und Entschädigungsfolge
gutzuheissen, eventualiter sei das Gesuch um Zulassung einer neuen Do-
sierung (400mg) zur Neubeurteilung ans Institut zurückzuweisen.
Zur Begründung ihres Begehrens machte die Beschwerdeführerin im We-
sentlichen geltend, durch die Verabreichung einer 400mg-Kapsel anstelle
von zwei 200mg-Kapseln könne die Compliance verbessert werden, was
einen medizinischen Fortschritt darstelle. Bei Verabreichung von (...)
400mg, (...), stellten sich keine Sicherheits- oder Wirksamkeitsprobleme.
3Die geltend gemachten Abweisungsgründe betreffend der Dosislinearität
seien klinisch nicht relevant. Aus klinischer Sicht sei die Gabe von 2 x
200mg äquivalent zur Gabe von 1 x 400mg. Die Ablehnung des Instituts
sei bei Berücksichtigung aller wissenschaftlicher Fakten unbegründet. Das
Institut habe zudem Art. 13 des Bundesgesetzes vom 15. Dezember 2000
über Arzneimittel und Medizinprodukte (HMG, SR 812.21) verletzt und die
Ergebnisse der ausländischen Zulassungsbehörden nicht ausreichend
berücksichtigt. Weiter rügte sie eine Verletzung des rechtlichen Gehörs.
Im Einzelnen führte die Beschwerdeführerin aus, am 28. Februar 2005
seien in den Niederlanden und am 23. Februar 2005 in den USA ebenfalls
Gesuche um Zulassung der 400mg Tablette eingereicht worden. Die
Dokumentation des EU-Gesuches entspreche gänzlich der dem Institut
vorgelegten Unterlagen. Beide Gesuche seien von den zuständigen
Behörden vollumfänglich gutgeheissen worden. Die vom Institut geltend
gemachten Zweifel bezüglich der Linearität der (Name Wirkstoff)-Kinetik
seien von den ausländischen Behörden nicht geteilt worden. Es handle
sich vorliegend nicht um einen Anwendungsfall der Anleitung vom 3.
Dezember 2002 zum Einreichen von Zulassungsgesuchen für Arzneimittel
der Humanmedizin mit bekannten Wirkstoffen (im Folgenden: Generika-
Anleitung, Swissmedic-Journal 12/2002, S. 918) und diese könne auch
nicht analog angewendet werden, da sie auch Inhaberin der Zulassung
des Originalpräparates sei. Die neue Dosisstärke von 400mg ersetze
vielmehr die bereits zugelassene, gängige Dosierung von 2 x 200mg einer
Formulierung mit absolut identischer relativer Komposition (d.h. gleichem
Verhältnis von Wirkstoff und Hilfsstoffen), gleichem Herstellungsverfahren
und vergleichbaren Dissolutionsprofilen. Aus wissenschaftlicher Sicht sei
daher kein Grund ersichtlich, weshalb die Pharmakokinetik unterschiedlich
sein sollte. Unter diesen Umständen dürfe von der Beschwerdeführerin
nicht die Vorlage einer Bioäquivalenzstudie oder der Nachweis einer
linearen Absorptionskinetik verlangt werden. Das Institut habe im
Zusammenhang mit der Prüfung der Fachinformation zu (...) 200mg im
Jahre 2001 die Dosislinearität aufgrund der Studie von K._______
(...Name Verfasser, Referenz der Studie [im Folgenden: Studie
K._______]) bejaht – der selben Studie, die nun zur Begründung der
Abweisung des Zulassungsgesuchs beigezogen werde. Das Vorgehen des
Instituts sei sowohl widersprüchlich als auch unbegründet.
E. In seiner Vernehmlassung vom 16. August 2006 beantragte das Institut,
die Beschwerde (Haupt- und Eventualantrag) sei kostenfällig abzuweisen,
soweit darauf einzutreten sei.
Zur Begründung dieses Antrags bestätigte das Institut seine Abweisungs-
gründe und setzte sich mit den Einwänden der Beschwerdeführerin ausei-
nander.
Im Wesentlichen machte es geltend, es habe nicht gegen Art. 13 HMG ver-
stossen. Diese Vorschrift verlange nicht, dass ausländische Entscheide
ohne Weiteres übernommen würden. Vielmehr seien ausländische Beur-
teilungen nach ständiger Praxis der REKO HM nur im Sinne von Indizien
4zu beachten. Da nach den Angaben der Beschwerdeführerin der Nachweis
der linearen Absorptionskinetik weder von den niederländischen noch den
US-Behörden verlangt worden sei, habe das Institut zu Recht ange-
nommen, dass diese Frage in diesen Verfahren nicht als entscheidrelevant
betrachtet worden sei und dazu auch keine ausländischen Prüfergebnisse
vorhanden seien. Nach den geltenden schweizerischen Zulassungs-
vorschriften könne eine zusätzliche Dosisstärke ohne eigene Bioverfüg-
barkeitsstudie bzw. ohne Bioäquivalenznachweis zu den Formulierungen,
mit denen der klinische Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit geführt
worden sei, nur unter folgenden Bedingungen zugelassen werden: "Bei
mehreren Dosierungsstärken mit gleicher Galenik (gleiche Hilfstoffe,
gleiches Herstellungsverfahren, gut dokumentiertes Absorptionsprofil,
übereinstimmende in vitro-Freisetzung) kann bei Nachweis einer linearen
Absorptionskinetik eine einzige Studie einer (vorzugsweise mittleren) Do-
sierungsstärke unter Berücksichtigung der geeigneten analytischen Mess-
methode durchgeführt werden" (Generika-Anleitung Teil IV A, Ziffer 6).
In der Fachinformation für das Präparat (...) 200mg sei zwar festgehalten,
dass das Verhältnis zwischen der Dosis und AUC tf (area under the
concentration-time curve) nach Einzeldosen von 200 - 1'200mg (...) linear
sei. Diese Aussage bestätige aber keineswegs, dass die
Absorptionskinetik – als Voraussetzung für den Verzicht auf die Durch-
führung einer Bioverfügbarkeitsstudie – auch tatsächlich linear sei. Zur
Beurteilung dieser Eigenschaft müsse zwingend auch die Cmax (maximum
drug concentration) herangezogen werden. Es sei also nicht richtig, dass
das Institut im Jahre 2001 den Nachweis der Linearität der Absorp-
tionskinetik im Gegensatz zu heute akzeptiert habe. Selbst wenn im
Bereich von 200 - 1'200mg die AUC im Grossen und Ganzen dosislinear
ansteige, zeige die Untersuchung des hier im Frage stehenden Bereiches
von 200 - 400mg eine deutliche Abweichung auch dieses Parameters von
der Linearität. Zudem könne eine behördlich genehmigte Aussage in der
Fachinformation eines Arzneimittels niemals als ultimative, für ewig
geltende Wahrheit angesehen werden. Eine nochmalige Überprüfung
müsse möglich sein, weshalb Art. 16 Abs. 2 HMG die Möglichkeit einer An-
passung an veränderte Verhältnisse vorsehe. Es müssten auch neue
Erkenntnisse berücksichtigt werden können, wie z.B. die Studie von
M._______ (Referenz der Studie [im Folgenden: Studie M._______).
Das Institut bestreitet im Weiteren, das rechtliche Gehör verletzt zu haben.
Es habe sich mit den Vorbringen der Beschwerdeführerin einlässlich aus-
einandergesetzt und sei nicht verpflichtet gewesen, eine externe Begut-
achtung durchzuführen, da es im vorliegenden Fall über ausreichendes
fachliches Wissen zur Beurteilung des Gesuches verfügt habe. Der
verfassungsmässige Anspruch auf rechtliches Gehör umfasse zwar auch
den Anspruch darauf, dass sich die Behörde mit den rechtserheblichen
Parteivorbringen einlässlich auseinandersetze. Solange sich aber der
Betroffene aufgrund der gegebenen Begründung über die Tragweite eines
Entscheides ausreichend Rechenschaft geben und diesen sachgerecht
anfechten könne, dürfe sich die Prüfungs- und Begründungspflicht auf
5entscheidwesentliche Gesichtspunkte beschränken – wie dies im vorlie-
genden Verfahren der Fall sei. Zudem verweist das Institut auf die
Möglichkeit der nachträglichen Heilung eines allfälligen Mangels im Be-
schwerdeverfahren.
Die analoge Anwendung der Generika-Anleitung sei vorliegend zu Recht
und auch zum Vorteil der Beschwerdeführerin erfolgt.
Das Institut erläuterte im Weiteren ausführlich, weshalb aus fachlicher
Sicht die Sicherheit und Wirksamkeit der neuen Dosisstärke durch die Be-
schwerdeführerin nicht ausreichend nachgewiesen sei.
F. Am 2. März 2006 reichte die Beschwerdeführerin eine Replik ein und be-
stätigte ihre Rechtsbegehren. Sie machte geltend, umstritten sei nur die
Frage nach der Linearität der Absorptionskinetik von (...) 400mg, (...).
Entscheidend sei dabei nicht etwa, ob diese Linearität nachgewiesen sei,
sondern nur, ob eine allenfalls ungenügende Linearität von
gesundheitspolizeilicher Relevanz sei. Dies sei aber nicht der Fall, ergebe
sich doch aus dem Umstand, dass die (bereits zugelassene) Dosierung
von 400mg statt mit zwei Tabletten à 200mg mit einer Tablette à 400mg
erreicht werde, kein zusätzliches Sicherheitsrisiko. Es werde nicht die
Dosierung für die Therapie geändert, sondern nur eine zusätzliche
Dosisstärke für das gleiche Anwendungsschema zur Verfügung gestellt.
Im Weiteren nahm die Beschwerdeführerin zu den Ausführungen in der
Vernehmlassung Stellung und machte geltend, das Institut habe es
unterlassen, die Ergebnisse ausländischer Zulassungsverfahren zu
berücksichtigen (Art. 13 HMG). Der Umstand, dass ausländische Behör-
den keinen Nachweis der Linearität der Absorptionskinetik verlangt hätten,
weise darauf hin, dass eine allfällige Abweichung der Linearität aus
gesundheitspolizeilicher Sicht nicht relevant sei. In der Zwischenzeit sei
das Mutual Recognition Procedure der EU abgeschlossen und (...) 400mg,
(...), zugelassen worden. Auf Initiative der deutschen Zulassungsbehörde
sei allerdings die Fachinformation dahingehend geändert worden, dass der
Satz "There is a linear relationship between dose and AUC tf following
single does of 200 - 1'200 milligrams (...)" in "There is an approximately
linear relationship ..." geändert worden sei. Die Frage der Linearität sei
also aufgegriffen worden, aber nicht als gesundheitspolizeiliches Problem
angesehen worden. Die deutsche Zulassungsbehörde habe die
Dissolutions-Profile von 200mg vs. 400mg Tablette vertieft geprüft und sei
zum Schluss gekommen, dass die Versuchsanordnung bei den
Dissolutionsuntersuchungen nicht optimal gewählt worden sei. Sie habe
aber keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den beiden
Dosisstärken festgestellt. In Anwendung von Art. 13 HMG sei auch ohne
Untersuchungen zur Linearität der Absorptionskinetik von einem aus-
reichenden Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweis auszugehen, und es
sei unverhältnismässig, wenn das Institut derartige Studien verlange. Einer
Anpassung der Fachinformation, wie sie in der EU verlangt worden sei,
habe sie sich nie widersetzt.
Weiter verwies die Beschwerdeführerin auf ihre Ausführungen in der Be-
6schwerdeschrift und hielt zusätzlich fest, das Institut habe nie dargelegt,
weshalb eine möglicherweise fehlende lineare Absorptionskinetik von ge-
sundheitspolizeilicher Relevanz sei und eine Abweisung des Zulassungs-
gesuchs rechtfertige, wodurch auch der Anspruch auf rechtliches Gehör
verletzt werde. Diese Gehörsverletzung könne nicht im Rahmen des Be-
schwerdeverfahrens geheilt werden, weshalb die Sache (gemäss Even-
tualantrag in der Beschwerde) an die Vorinstanz zurückzuweisen sei.
Im Übrigen widersprach sie den fachlichen Ausführungen des Instituts
betreffend die Linearität der Absorptionskinetik und interpretierte die
vorliegenden wissenschaftlichen Daten teilweise abweichend.
G. In seiner Duplik vom 13. November 2006 bestätigte das Institut seinen An-
trag und wies vorab darauf hin, dass die Beschwerdeführerin zu verschie-
denen, teilweise zentralen Ausführungen in der Vernehmlassung des Insti-
tuts gar nicht oder nur minimal Stellung genommen habe.
Das Institut stimmte der Beschwerdeführerin insofern zu, als es vorliegend
nur indirekt um die Frage gehe, ob die Linearität nachgewiesen sei;
ausschlaggebend sei vielmehr, ob die Austauschbarkeit einer Gabe von 2
mal 200mg durch die Gabe von 1 mal 400mg ausreichen belegt worden
sei. Die Möglichkeit einer analogen Anwendung der Generika-Anleitung sei
durch die REKO HM bereits bestätigt worden. Das Institut versuche auch
keineswegs den Eindruck zu erwecken, dass Patienten durch eine
identische Dosierung gefährdet seien. Vielmehr bestehe der Verdacht,
dass die Patienten durch eine mangelnde (oder zu hohe) Bioverfügbarkeit
der neuen Dosisstärke gefährdet werden könnten. Die Austauschbarkeit
einer Gabe von 2 x 200mg durch die bisher ungeprüfte 400mg Tablette
hätte nur bei Vorliegen der üblichen Bedingungen mit hinreichender
Sicherheit angenommen werden können, wozu insbesondere der Nach-
weis einer dosislinearen Absorptionskinetik gehöre.
Entgegen der Darstellung der Beschwerdeführerin habe es die Zulas-
sungsentscheide ausländischer Behörden bei Erlass der angefochtenen
Verfügung berücksichtigt. Es sei aber offensichtlich, dass sich die im
Ausland gestellten Anforderungen an den Nachweis der Austauschbarkeit,
insbesondere einer dosislinearen Absorptionskinetik, von den schweize-
rischen Zulassungsvoraussetzungen unterscheiden würden. Da das zu
beurteilende Arzneimittel bei lebensbedrohenden Erkrankungen eingesetzt
werde und eine hohe Toxizität aufweise, sei es durchaus erforderlich und
angemessen, zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit die Vorlage
von Untersuchungen zur Linearität der Absorptionskinetik zu verlangen.
Auch die Erteilung der europäischen Zulassung vermöge an dieser Ein-
schätzung nichts zu ändern.
Das Institut hielt weiter fest, es habe den Anspruch der Beschwerde-
führerin auf rechtliches Gehör nicht verletzt. Entgegen den Ausführungen
der Beschwerdeführerin habe es sich im vorinstanzlichen Verfahren zur
klinischen Relevanz der Bioäquivalenz geäussert. Im Vorbescheid und in
der angefochtenen Verfügung habe es sich aber auf die entscheid-
relevanten Aspekte beschränkt, was zulässig sei.
7Zudem erläuterte das Institut aus fachlicher Sicht die von der Beschwerde-
führerin vorgebrachten Argumente bezüglich des Nachweises der
Linearität der Absorptionskinetik und der Relevanz der zitierten Studien
und ihrer Aussagekraft. Abschliessend bestritt es die geltend gemachte
medizinische Notwendigkeit der Zulassung einer Dosisstärke von 400mg
und verwies darauf, dass diese Dosisstärke in den USA zwar zugelassen,
von der Beschwerdeführerin aber nicht auf den Markt gebracht worden sei.
H. Mit Verfügung vom 15. November 2006 schloss der Präsident der REKO
HM den Schriftenwechsel.
I. Am 1. Januar 2006 übernahm das Bundesverwaltungsgericht das vor-
liegende Beschwerdeverfahren und teilte den Parteien am 28. Februar
2007 die Zusammensetzung des Spruchkörpers zum Entscheid mit. Es
gingen keine Ausstandsbegehren ein.
J. Auf die Ausführungen der Parteien ist in den folgenden Erwägungen – so-
weit erforderlich – näher einzugehen.
Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung:
1. Angefochten ist die Verfügung des Instituts vom 10. Mai 2006, mit welcher
das Gesuch der Beschwerdeführerin um Zulassung des Arzneimittels (..)
400mg, (...) abgewiesen worden ist.
Die Verfügung stützt sich im Wesentlichen auf Art. 9 ff. HMG, Art. 7 der
Verordnung vom 17. Oktober 2001 über die Arzneimittel (VAM, SR
812.212.21) sowie verschiedene Bestimmungen der Verordnung vom
9. November 2001 über die Anforderungen an die Zulassung von Arz-
neimitteln (AMZV, SR 812.212.22) und der am 30. September 2006 ausser
Kraft getretenen Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom
9. November 2001 über die vereinfachte Zulassung von Arzneimitteln und
die Meldepflicht von Arzneimitteln (aVAZV, AS 2001 3469).
1.1 Gemäss Art. 31 des Bundesgesetzes vom 17. Juni 2005 über das
Bundesverwaltungsgericht (VGG, SR 173.32) beurteilt das Bundes-
verwaltungsgericht Beschwerden gegen Verfügungen nach Art. 5 des
Bundesgesetzes vom 20. Dezember 1968 über das Verwaltungsverfahren
(VwVG, SR 172.021), die von den als Vorinstanzen in Art. 33 und 34 VGG
genannten Behörden erlassen wurden. Dazu gehören die Verfügungen des
Instituts über die Zulassung von Arzneimitteln gemäss Art. 9 HMG, so
dass das Bundesverwaltungsgericht mangels einer Ausnahme gemäss Art.
32 VGG zum Entscheid in vorliegender Sache zuständig ist. Es übernahm
daher am 1. Januar 2007 die Beurteilung der bei der REKO HM anhängig
gemachten Beschwerde (vgl. Art. 53 Abs. 2 VGG).
1.2 Gemäss Art. 48 Abs. 1 VwVG ist zur Beschwerdeführung vor dem Bundes-
verwaltungsgericht legitimiert, wer vor der Vorinstanz am Verfahren teilge-
nommen hat, durch die angefochtene Verfügung besonders berührt ist und
8ein schutzwürdiges Interesse an deren Aufhebung oder Änderung hat.
Als Gesuchstellerin hat die Beschwerdeführerin am vorinstanzlichen Ver-
fahren teilgenommen, ist als Adressatin durch die abweisende Verfügung
vom 10. Mai 2006 ohne Zweifel besonders berührt und hat an deren
Aufhebung bzw. Abänderung ein schutzwürdiges Interesse. Auf die frist-
und formgerecht eingereichte Beschwerde ist daher einzutreten.
2. Das Verfahren vor dem Bundesverwaltungsgericht richtet sich im Wesent-
lichen nach den Vorschriften des VwVG und des VGG, wobei das neue,
am 1. Januar 2007 in Kraft getretene Verfahrensrecht sofort anwendbar ist
(vgl. Art. 53 Abs. 2 VGG; das VwVG in der vorherigen Fassung galt bereits
vor der REKO HM).
2.1 Mit der Beschwerde an das Verwaltungsgericht kann gerügt werden, die
angefochtene Verfügung verletze Bundesrecht (einschliesslich der Über-
schreitung oder des Missbrauchs von Ermessen), beruhe auf einer unrich-
tigen oder unvollständigen Feststellung des rechtserheblichen Sachver-
halts oder sei unangemessen (Art. 84 Abs. 1 HMG i.V. m. Art. 49 VwVG).
Nach ständiger Rechtsprechung können Verwaltungsjustizbehörden des
Bundes aber bei der Überprüfung Zurückhaltung üben, soweit die Natur
der Streitsache einer unbeschränkten Sachprüfung des angefochtenen
Entscheides entgegensteht. So ist insbesondere dann, wenn die Be-
urteilung hochstehende, äusserst spezialisierte technische oder wissen-
schaftliche Kenntnisse erfordert, die der Beschwerdeinstanz nicht zur
Verfügung stehen, eine Zurückhaltung bei der Überprüfung vorinstanz-
licher Bewertungen angezeigt (vgl. VPB 67.31 E. 2, 68.133 E. 2.4; vgl.
auch BGE 130 II 449 E. 4.1, 121 II 384 E. 1; BEATRICE WAGNER PFEIFFER, Zum
Verhältnis von fachtechnischer Beurteilung und rechtlicher Würdigung im
Verwaltungsverfahren, in: ZSR, NF 116, I. Halbbd., S. 442 f.). Vor-
aussetzung für diese Zurückhaltung ist allerdings, dass es im konkreten
Fall keine Anhaltspunkte für eine unrichtige oder unvollständige Fest-
stellung des Sachverhaltes gibt und davon ausgegangen werden kann,
dass die Vorinstanz die für den Entscheid wesentlichen Gesichtspunkte
geprüft und die erforderlichen Abklärungen sorgfältig und umfassend
vorgenommen hat (vgl. BGE 126 II 43 E. 4c).
2.2 Das Bundesverwaltungsgericht ist gemäss dem Grundsatz der Rechts-
anwendung von Amtes wegen nicht an die Begründung der Begehren der
Parteien gebunden (Art. 62 Abs. 4 VwVG). Sie kann die Beschwerde auch
aus anderen als den geltend gemachten Gründen gutheissen oder den
angefochtenen Entscheid im Ergebnis mit einer Begründung bestätigen,
die von jener der Vorinstanz abweicht (vgl. FRITZ GYGI, Bundesverwaltungs-
rechtspflege, 2. Auflage, Bern 1983, S. 212).
3. Verwendungsfertige Arzneimittel dürfen in der Schweiz nur dann in Ver-
kehr gebracht werden, wenn sie vom Institut zugelassen worden sind (ab-
gesehen von Ausnahmen, die im vorliegenden Verfahren ohne Belang
9sind; vgl. Art. 9 Abs. 2 HMG). Die Zulassung setzt insbesondere voraus,
dass die Gesuchstellerin belegen kann, dass ihr Arzneimittel qualitativ
hoch stehend, sicher und wirksam ist (Art. 10 Abs. 1 Bst. a HMG). Zulas-
sungsgesuche müssen sämtliche für die Beurteilung der Qualität, Sicher-
heit und Wirksamkeit erforderlichen Angaben und Unterlagen enthalten,
die in Art. 11 Abs. 1 HMG genannt sind. Vorzulegen sind in der Regel die
in Art. 3 ff. AMZV detailliert bezeichneten Unterlagen. Das Arzneimittel und
die Dokumentation müssen dem aktuellen Stand von Wissenschaft und
Technik entsprechen (Art. 3 HMG).
3.1 Die Zulassung stellt eine Polizeibewilligung dar, auf deren Erteilung eine
Gesuchstellerin dann Anspruch hat, wenn sie die gesetzlichen Vorausset-
zungen erfüllt (Art. 16 Abs. 1 HMG; vgl. etwa VPB 69.21 E. 3.1). Die Ent-
scheidung darüber, ob die Zulassung erteilt wird oder nicht, liegt daher
nicht im Ermessen der Bewilligungsbehörde. Die Voraussetzungen für die
Erteilung einer Polizeibewilligung werden aber oft durch unbestimmte
Rechtsbegriffe umschrieben, so dass die Behörde über einen gewissen
Beurteilungsspielraum verfügt (vgl. etwa ULRICH HÄFELIN/GEORG MÜLLER/FELIX
UHLMANN, Allgemeines Verwaltungsrecht, 5. Aufl., Zürich 2006, Rz. 2534).
Als Bewilligungsbehörde hat das Institut zu beurteilen, ob die Zulassungs-
voraussetzungen, die im Heilmittelgesetz und den gestützt darauf er-
lassenen Verordnungen nur relativ unbestimmt umschrieben sind, aus-
reichend nachgewiesen werden. Dabei kommt ihm – wie erwähnt – ein
weiter Beurteilungsspielraum zu, den es in rechtmässiger, insbesondere
verhältnismässiger, rechtsgleicher und willkürfreier Weise zu nutzen hat.
Es muss die Zulassung erteilen, wenn die Gesuchstellerin mit ihrer
Dokumentation beweisen kann, dass das Präparat den Qualitätsan-
forderungen entspricht, relativ sicher und wirksam ist – und es darf die
Zulassung nicht erteilen, wenn dieser Nachweis nicht erbracht wird (Art. 7
Abs. 3 VAM; vgl. auch Botschaft des Bundesrates vom 1. März 1999 zu
einem Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte [im
Folgenden: Botschaft HMG], BBl 1999 S. 3453 ff., Separatdruck S. 45).
Gegenstand des Zulassungsverfahrens bildet damit nicht etwa die Frage,
ob ein Arzneimittel den Qualitäts-, Sicherheits- und
Wirksamkeitsanforderungen genügt, sondern ob mit den beigebrachten
Unterlagen bewiesen worden ist, dass diese Zulassungsvoraussetzungen
kumulativ erfüllt sind.
3.2 Art. 14 HMG sieht für Arzneimittel mit bekannten Wirkstoffen ein verein-
fachtes Zulassungsverfahren vor – unter der Voraussetzung allerdings,
dass diese Erleichterung mit den Anforderungen an Qualität, Sicherheit
und Wirksamkeit vereinbar ist und weder Interessen der Schweiz noch
internationale Verpflichtungen entgegenstehen (Art. 14 Abs. 1 HMG, insb.
Bst. a; vgl. GERHARD SCHMID/FELIX UHLMANN, in: Thomas Eichenberger/Urs
Jaisli/Paul Richli [Hrsg.], Basler Kommentar zum Heilmittelgesetz, Basel
2006 [im Folgenden: Basler Kommentar], N. 1 zu Art. 14 HMG)).
Im Einzelnen richteten sich das vereinfachte Verfahren und die dabei zu
erfüllenden Anforderungen bis zum 30. September 2006 nach den Be-
10
stimmungen der aVAZV und seit dem 1. Oktober 2006 nach der Ver-
ordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 22. Juni 2006 über
die vereinfachte Zulassung von Arzneimitteln und die Zulassung von
Arzneimitteln im Meldeverfahren (VAZV, SR 812.212.23), welche die
aVAZV abgelöst hat. Die vereinfachte Zulassung von Arzneimitteln mit
bekannten Wirkstoffen wird heute in Art. 12 ff. VAZV geregelt. Soweit
diese Vorschriften im vorliegenden Verfahren von Belang sind, stimmen
sie im Wesentlichen mit den Bestimmungen von Art. 4 ff. aVAZV überein,
so dass offen gelassen werden kann, ob im vorliegenden Verfahren das
neue Recht bereits anzuwenden ist (im Folgenden wird die Artikel-
nummerierung der VAZV verwendet).
Sofern es auf Grund der Zusammensetzung des Arzneimittels, dessen
Unbedenklichkeit, der therapeutischen Wirkung und Breite, der Art der
Anwendung, der beantragten Indikation und der Behandlungsdauer
sinnvoll oder möglich ist, kann bei Arzneimitteln mit bekannten Wirkstoffen
auf klinische Prüfungen über die therapeutische Wirksamkeit und
Sicherheit verzichtet und der Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweis
durch andere Unterlagen erbracht werden (vgl. Art. 14 Abs. 1 VAZV). In
jedem Falle ist allerdings die hoch stehende Qualität des Arzneimittels
umfassend zu belegen.
3.3 Ein Arzneimittel kann insbesondere dann unter reduzierten Anforderungen
zugelassen werden, wenn es einen Wirkstoff enthält, der bereits in einem
anderen, vom Institut zugelassenen Arzneimittel enthalten ist (Arzneimittel
mit bekanntem Wirkstoff, Art. 12 Abs. 1 VAZV). Wenn die Sicherheit und
Wirksamkeit des bekannten Wirkstoffs aufgrund einer umfassenden, dem
aktuellen Stand der Wissenschaft entsprechenden Dokumentation belegt
ist, was im Rahmen eines präparatespezifischen Zulassungsverfahrens
geprüft wurde, ist sichergestellt, dass das Institut bei der Beurteilung der
Sicherheit und Wirksamkeit des neu zuzulassenden Präparates (unter den
Voraussetzungen von Art. 12 HMG) auf ausreichende Unterlagen zurück-
greifen kann. Diese Möglichkeit des Rückgriffs auf eine bereits vorliegende
und geprüfte umfassende Dokumentation zu einem Referenzpräparat
rechtfertigt die vereinfachte Zulassung von Präparaten mit bekanntem
Wirkstoff (vgl. den Entscheid der REKO HM vom 20. September 2006 i.S.
Z. AG [HM 05.147], E. 3.2.1; heute ausdrücklich in Art. 12 Abs. 2 VAZV).
Zusätzlich setzt die Zulassung unter reduzierten Anforderungen von
Präparaten mit bekanntem Wirkstoff aber voraus, dass der (allenfalls
teilweise) Verzicht auf den umfassenden Nachweis der Sicherheit und
Wirksamkeit (insb. durch klinische Prüfungen) sinnvoll oder möglich ist,
was anhand der Zusammensetzung, relativen Unbedenklichkeit, therapeu-
tischen Wirkung und Breite, Art der Anwendung, beantragten Indikation
und Behandlungsdauer zu beurteilen ist (Art. 14 Abs. 1 VAZV). Richt-
schnur ist dabei Art. 14 Abs. 1 HMG in Verbindung mit Art. 1 HMG: Ein
umfassender Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweis nach den Vorschrif-
ten der AMZV ist nur dann nicht erforderlich, wenn "auf einfachere Weise
garantiert werden kann, dass die Zulassungskriterien Qualität, Sicherheit
und Wirksamkeit erfüllt werden" (Botschaft HMG S. 49, vgl. auch die Ent-
11
scheide der REKO HM vom 20. September 2006 i.S. Z. AG [HM 05.147],
E. 3.2.1 und vom 19. Oktober 2006 i.S. X. GmbH [HM 06.165], E. 3.2).
3.4 Wie bereits festgehalten wurde, ist es Sache der Gesuchstellerinnen
nachzuweisen, dass das zuzulassende Arzneimittel sämtliche Zulassungs-
anforderungen erfüllt (vgl. E. 3 hiervor). Sie tragen in dieser Beziehung die
materielle Beweislast, die sich prozessual in einer weitestgehenden Mitwir-
kungspflicht ausdrückt (Art. 13 Abs. 1 VwVG).
Macht eine Gesuchstellerin geltend, ihr Präparat könne unter herabge-
setzten Anforderungen in einem vereinfachten Verfahren zugelassen wer-
den, hat sie nachzuweisen, dass die Voraussetzungen für eine derartige
Ausnahme gegeben sind (vgl. zur Mitwirkungspflicht beim Nachweis der
Voraussetzungen für die Ausnahmen von der Zulassungspflicht den Ent-
scheid des Bundesgerichts vom 10. Mai 2006 i.S. X. AG [2A.669/2005] E.
3.5.2, mit Hinweisen). Da die Voraussetzungen und Modalitäten einer
Herabsetzung der Zulassungsanforderungen teilweise relativ unbestimmt
umschrieben sind, liegt es am Institut die zu erbringenden Nachweise im
konkreten Einzelfall präparatespezifisch zu bestimmen und auf einen allfäl-
ligen, nach heutigem Stand von Wissenschaft und Forschung begründeten
Verdacht ungenügender Wirksamkeit oder potentieller Sicherheitsrisiken
hinzuweisen (Vorsorgeprinzip, vgl. etwa den Entscheid der REKO HM vom
29. März 2005 i.S. X. AG [HM 04.054], E. 4). Dem Institut kommt dabei ein
weiter Beurteilungsspielraum zu, den es pflichtgemäss, insbesondere in
verhältnismässiger, rechtsgleicher und willkürfreier Weise zu füllen hat.
3.5 Für die sogenannten Generika, die sich auf die Zulassung eines Original-
präparates abstützen, hat das Institut allgemeine Regeln entwickelt,
welche die einzelfallweise Konkretisierung der Zulassungsanforderungen
erleichtern sollen (vgl. zum Begriff der Generika den Entscheid der REKO
HM vom 19. Oktober 2006 i.S. X. GmbH [HM 06.165], E. 3.2.2; GERHARD
SCHMID/FELIX UHLMANN, in: Basler Kommentar, N. 4 zu Art. 14 HMG). Diese
Regeln hat es in der Generika-Anleitung publiziert. Diese Anleitung stellt
keinen Rechtssatz dar, sondern ist als Verwaltungsverordnung zu
qualifizieren, die als interne, an Verwaltungsbehörden gerichtete
Dienstanweisung keine unmittelbaren Rechte und Pflichten der Bürger
entstehen lässt (vgl. den Entscheid der REKO HM vom 21. April 2006 i.S.
X. AG [HM 05.120] E. 3.2). Praxisgemäss kann solchen Verwaltungs-
verordnungen insofern eine gewisse Bedeutung zukommen, als sie
mittelbar als Auslegungshilfen herangezogen werden können oder
unmittelbar "Aussenwirkung" entfalten (vgl. etwa RENÉ RHINOW/HEINRICH
KOLLER/CHRISTINA KISS, Öffentliches Prozessrecht und Justizverfassungsrecht
des Bundes, Basel und Frankfurt am Main 1996, Rz. 1038). Wie andere
Verwaltungsverordnungen des Instituts dient die Generika-Anleitung der
Gewährleistung einer einheitlichen Verwaltungspraxis und der Sicher-
stellung der rechtsgleichen Behandlung der Gesuchstellerinnen (vgl. etwa
den Entscheid der REKO HM vom 11. Juli 2006 i.S. S. AG [HM 05.136], E.
4.3.1). Über den Anspruch auf verhältnismässige, rechtsgleiche und will-
kürfreie Behandlung hinaus gewährt sie den Gesuchstellerinnen aber
keine Rechte und auferlegt ihnen auch nicht unmittelbar Pflichten.
12
Wie bereits die REKO HM festgehalten hat, ist die Generika-Anleitung
nicht nur bei der Bestimmung der im Rahmen einer vereinfachten Zulas-
sung von Generika beizubringenden Nachweise von Bedeutung. Vielmehr
kann sie auch dann sinngemäss beigezogen werden, wenn Arzneimittel
mit einem bekanntem Wirkstoff zu beurteilen sind, die zwar nicht als Gene-
rika zu qualifizieren sind, sich aber auf ein Referenzpräparat beziehen (vgl.
den Entscheid der REKO HM vom 20. September 2006 i.S. Z. AG [HM
05.147] E. 3.2.2 am Ende, dazu heute auch Art. 12 Abs. 2 VAZV).
Bei der Zulassung von Präparaten, die sich auf die Dokumentation der
Sicherheit und Wirksamkeit eines Referenz- bzw. Originalpräparates
abstützen können, ist allerdings davon auszugehen, dass Wirksamkeit und
Sicherheit des bereits zugelassenen Präparates ausreichend belegt sind.
Im Rahmen der Prüfung, ob die Voraussetzungen für die Herabsetzung
der Zulassungsanforderungen erfüllt sind und welche Unterlagen im
Rahmen des vereinfachten Zulassungsverfahrens beizubringen sind, kann
daher nur noch der Nachweis verlangt werden, dass trotz der Unter-
schiede der Präparate die Wirksamkeit nicht in relevanter Weise herab-
gesetzt ist und sich keine neuen Sicherheitsrisiken ergeben.
3.6 Gemäss Teil IV A der Generika-Anleitung wird bei Arzneimitteln, welche
systemisch zur Anwendung kommen und extravaskulär verabreicht
werden, in der Regel eine vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung
als indirekter Nachweis der therapeutischen Äquivalenz gefordert (vgl.
auch Art. 14 Abs. 1 Bst. a und b VAZV). Diese kann durch einen ver-
gleichenden in vitro-Wirkstofffreigabetest ersetzt werden bei Wirkstoffen
bzw. einzelnen galenischen Formen von Wirkstoffen, deren Biover-
fügbarkeit insbesondere im Hinblick auf Vollständigkeit, Linearität und
Unabhängigkeit von Nahrungseinflüssen aufgrund ausgedehnter Erfahrung
und relevanter Daten in der aktuellen wissenschaftlichen Literatur als
unproblematisch betrachtet werden (Ziff. 2). Sind verschiedene Dosis-
stärken mit gleicher Galenik (gleiche Hilfsstoffe, gleiches Herstellungs-
verfahren, gut dokumentiertes Absorptionsprofil, übereinstimmende in
vitro-Freisetzung) zu beurteilen, kann bei Nachweis einer linearen Absorp-
tionskinetik eine einzige Studie mit einer (vorzugsweise mittleren) Dosis-
stärke unter Berücksichtigung der geeignetsten analytischen Mess-
methode durchgeführt werden (Ziff. 6).
4. Im vorliegenden Verfahren ist zu prüfen, ob es der Beschwerdeführerin
gelungen ist nachzuweisen, dass das zu beurteilende Präparat die gesetz-
lichen Zulassungsvoraussetzungen erfüllt.
Es ist unbestritten, dass das Arzneimittel (...), in der neuen Dosisstärke
von 400mg im Rahmen eines vereinfachten Zulassungsverfahrens nach
Art. 14 HMG bewilligt werden kann, und dass die Beschwerdeführerin den
Nachweis hoher Qualität erbracht hat.
Umstritten ist dagegen, ob es der Beschwerdeführerin mit den beige-
brachten Unterlagen gelungen ist, die Sicherheit und Wirksamkeit des zu
13
beurteilenden Präparates ausreichend zu belegen – oder ob sie zusätzlich
eine vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung vorlegen muss. Insbe-
sondere stellt sich die Frage, ob das zu beurteilende Präparat eine lineare
Absorptionskinetik aufweist, was eine Voraussetzung für den allfälligen
Verzicht auf eine Bioverfügbarkeitsuntersuchung wäre.
4.1 Das zu beurteilende Arzneimittel ist bereits in einer Dosisstärke von
200mg zugelassen (Referenzpräparat (...) [Zulassungsnr. (...)]) – mit einer
Dosierungsempfehlung, die abhängig vom Genotyp des Virus und dem
Körpergewicht des Patienten berechnet wird. Die therapeutisch korrekte
Dosierung umfasst daher regelmässig mehr als eine 200mg-Kapsel pro
Einnahmezeitpunkt (vgl. Fachinformation zu (...);
[...]). Beantragt ist nun die Zulassung einer
Dosisstärke von 400mg, was zur Folge hätte, dass in gewissen Fällen nur
eine anstatt zwei Tabletten pro Einnahmezeitpunkt verabreicht werden
müsste.
Die Beschwerdeführerin ist der Auffassung, das Präparat könne ohne Vor-
lage einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie, zugelassen werden, da
die neuen Dosisstärke zu keinen klinisch relevanten Abweichungen vom
Referenzpräparat führe. Insbesondere sei die ausreichende Linearität der
Absorptionskinetik belegt, so dass zum Nachweis der therapeutischen
Äquivalenz keine Bioverfügbarkeitsuntersuchung erforderlich sei.
Das Institut stellt sich auf den Standpunkt, aus der Studie K._______
ergebe sich, dass der Wirkstoff (...) – und damit auch das zu beurteilende
Präparat – im Bereich von 200mg bis 400mg keine lineare Absorptions-
kinetik aufweise. Unter diesen Umständen sei es Sache der Be-
schwerdeführerin, im Rahmen des vereinfachten Zulassungsverfahrens
eine vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung vorzulegen.
4.2 Der Studie K._______ kann zwar entnommen werden, dass die Absorption
von (...) bei der Verabreichung einer einzelnen Dosis von 200mg bis
1200mg linear zu verlaufen scheine (AUCtf), wobei allerdings die maximale
Wirkstoffskonzentration bei Gaben von mehr als 800mg unterproportional
zunehme (Cmax). Wie das Institut zu Recht festhält, zeigt aber eine Grafik
der Studie (Fig. 4), dass die Verdoppelung der Dosis von 200mg auf
400mg etwa zu einer Verdreifachung der AUCtf führt, Cmax dagegen nur um
etwa 15% zunimmt. In diesem Bereich ist die Absorptionskinetik keines-
wegs linear, was auch von der Beschwerdeführerin nicht bestritten wird.
Aufgrund dieser Daten kann damit die Bioverfügbarkeit von (...) im Hinblick
auf die Linearität nicht als unproblematisch betrachtet werden, wie dies die
Generika-Anleitung für einen Verzicht auf Bioverfügbarkeits-
untersuchungen voraussetzt (vgl. E. 3.6 hiervor).
Wie bereits dargestellt wurde, kommt allerdings dem Institut bei der Be-
stimmung der im Rahmen der vereinfachten Zulassung beizubringenden
Unterlagen ein weiter Beurteilungsspielraum zu (vgl. E. 3.5 hiervor). Die
Generika-Anleitung bildet dabei nur ein Instrument zur Sicherstellung einer
rechtsgleichen und willkürfreien Rechtsanwendung. Daneben sind – ins-
14
besondere dann, wenn nicht Generika zu beurteilen sind – die Besonder-
heiten des Einzelfalls zu beachten, die dem sinngemässen Beizug der
Generika-Anleitung entgegenstehen können.
4.3 Im Folgenden ist zu prüfen, ob nach heutigem Erkenntnisstand der
ausreichend begründete Verdacht besteht, dass die Dosisstärke von
400mg gegenüber der zugelassenen Dosisstärke von 200mg zu erhöhten
Sicherheitsrisiken oder mangelnder Wirksamkeit führen könnte, welche die
Forderung nach einer Bioverfügbarkeitsuntersuchung wegen fehlender
Linearität der Absorptionskinetik rechtfertigen würde.
4.3.1 Gemäss den Fachinformationen hat die Berechnung der Dosierung sowohl
des zu beurteilenden als auch des Referenzpräparates aufgrund des
Körpergewichtes und des zu behandelnden Genotyps des Virus zu
erfolgen, wobei bei beiden Präparaten eine Tagesdosis von 800 bis
1'200mg empfohlen wird, abzugeben jeweils morgens und abends.
Regelmässig müssen damit pro Einnahmezeitpunkt mindestens zwei
Tabletten des Referenzpräparates verabreicht werden – oder mindestens
eine Tablette des zu beurteilenden Arzneimittels.
Das zu beurteilende Arzneimittel weicht im Wesentlichen nur bezüglich
seiner Dosisstärke vom bereits zugelassenen Referenzpräparat ab.
Gemäss den eingereichten Unterlagen stimmen Herstellungsverfahren und
relative Zusammensetzung der beiden Dosisstärken überein – abgesehen
von einer unbestrittenermassen unbedeutenden Abweichung in der Be-
filmung der Tabletten (Farbstoffanteil 0.24% gegenüber 6,0%). Die Dis-
solutionsprofile der Tabletten sind äquivalent ([...] löst sich relativ schnell
auf und [...] ist ein gut wasserlöslicher Wirkstoff), so dass die Verfügbarkeit
des Wirkstoffes im Körper bei einer Gabe von zwei Tabletten à 200mg mit
jener bei der Gabe von einer Tablette à 400mg vergleichbar ist. Zu Recht
macht das Institut denn auch nicht geltend, die geringfügigen Unterschiede
im Hilfsstoffgehalt seien Ursache für die Mängel in der Linearität der
Absorptionskinetik.
4.3.2 Die Studie K._______ lag dem Institut bereits im Zeitpunkt der Zulassung
des Referenzpräparates im Jahre 2001 vor und bildete Gegenstand des
damaligen Verfahrens. Gleiches gilt auch für das Monopräparat (...), das
200mg (...) enthält und unter der Zulassungsnr. (...) auf die Z._______ AG
zugelassen ist. Diese Präparate wurden daher in Kenntnis der
fragwürdigen Linearität im Bereich zwischen 200mg und 400mg mit
Dosierungsempfehlungen zugelassen, die für viele Fälle die gleichzeitige
Verabreichung von zwei Tabletten à 200mg vorsehen. In den genehmigten
Fachinformationen wird festgehalten, das Verhältnis zwischen Dosis und
AUCtf nach Einzeldosen von 200mg bis 1200mg sei linear, ohne dass auf
die Abweichungen von der Linearität im vor allem relevanten Bereich
zwischen 200mg und 400mg hingewiesen wird.
Zu Recht macht die Beschwerdeführerin geltend, es sei davon
auszugehen, dass das Institut bei der Zulassung des Referenzpräparates
und von (...), die Linearität aufgrund der gleichen Daten, wie sie im
vorliegenden Verfahren beigebracht wurden, als ausreichend angesehen
15
und insbesondere die Anwendung des Wirkstoffs (...) auch in einer Dosie-
rung von 400mg zugelassen. Es ist offensichtlich widersprüchlich und mit
dem Willkürverbot bzw. dem Rechtsgleichheitsgebot nicht zu vereinbaren,
wenn das Institut im Zulassungsverfahren des Referenzpräparates bzw.
von (...), von einer ausreichenden Linearität in den durch die
Fachinformation empfohlenen Dosierungen ausging und nun im vorlie-
genden Verfahren – gestützt auf die gleichen Unterlagen – die bekannten
Abweichungen von der Linearität zum Anlass nimmt, von der Beschwerde-
führerin eine vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie zu verlangen.
4.3.3 In seiner Vernehmlassung hält das Institut richtigerweise fest, dass be-
hördlich genehmigte Aussagen aufgrund neuer Erkenntnisse jederzeit
überprüft werden könnten. Zu beachten ist allerdings, dass sich die Zulas-
sungsinhaberinnen auf die Entscheide der Zulassungsbehörden verlassen
können müssen, und dass eine Neubeurteilung der Sicherheit und Wirk-
samkeit zugelassener Arzneimittel aus verfassungsrechtlicher Sicht einzig
dann zu rechtfertigen ist, wenn sich die rechtserheblichen Verhältnisse
geändert haben. Es widerspräche dem Vertrauensgrundsatz, wenn die
Zulassungsbehörde, ohne dass neue Tatsachen oder Erkenntnisse einen
neuen Entscheid, resp. eine neue Würdigung von Beweismitteln rechtfer-
tigten würden, die wissenschaftlichen Unterlagen jederzeit anders inter-
pretieren könnte. In der Literatur wird im Zusammenhang mit der Recht-
mässigkeit des Widerrufs einer Zulassung betont, dass während ihrer Gül-
tigkeitsdauer ein Widerruf nur zulässig sei, wenn "die Zulassungsbehörde
entweder die ursprüngliche Fehlerhaftigkeit ihres Zulassungsentscheides
anerkennt oder neue wissenschaftliche Gesichtspunkte anführt, welche
eine Neubeurteilung rechtfertigen" (FELIX UHLMANN, Der Risikobegriff im
schweizerischen und europäischen Heilmittelrecht, in: Risiko und Recht,
Festgabe zum Schweizerischen Juristentag 2004, Bern 2004, S. 528; vgl.
dazu auch den Entscheid der REKO HM vom 31. Januar 2006 i.S. X AG
[HM 05.102], E. 4.4.1 ff.). Dieser Grundsatz muss auch für die Beurteilung
bereits gewürdigter Zulassungsdokumentationen im Zusammenhang mit
der Zulassung eines Arzneimittels mit bekanntem Wirkstoff gelten. Daher
gilt, dass zwar nachträglich Fehler bei der Beurteilung früher vorgelegter
Unterlagen korrigiert werden dürfen, jedoch unter dem Vorbehalt, dass alle
zugelassenen Medikamente gleich behandelt werden, ansonsten das
Verhalten der Behörde als willkürlich bzw. rechtsungleich erscheint.
4.3.4 Das Institut führte im Laufe des Verfahrens nicht aus, weshalb es die be-
reits bekannten Unterlagen heute anders würdigt als im Zulassungsver-
fahren des Referenzpräparates und des Präparates (...). Es verwies einzig
auf die Studie M._______, legte aber nicht dar, inwiefern diese Studie auf
neue potentielle Risiken oder mangelnde Wirksamkeit infolge ungenügen-
der Linearität der Absorptionskinetik hindeute.
In der Studie M._______ werden die pharmakokinetischen und -dynami-
schen Beziehungen von (Name Wirkstoff) untersucht – mit dem Ziel, die
Behandlung bei chronischen (Name Krankheit)-Patienten zu optimieren.
Sie bestätigt die sich bereits aus der Studie K._______ ergebende
Erkenntnis, "that bioavailability declines with increasing doses of (...)" (S.
16
30). Spezielle Aussagen zur Linearität der Absorptionskinetik im Bereiche
von 200mg bis 400mg werden aber nicht gemacht. Aufgrund der
Ergebnisse der Studie M._______ ist nicht nachvollziehbar, weshalb das
Institut die Resultate der Studie K._______ im vorliegenden Verfahren
anders beurteilt als in den vorangegangenen Zulassungsverfahren für das
Referenzpräparat und das Arzneimittel (...). Die bekannten Abweichungen
in der Linearität scheinen typisch für den Wirkstoff (...) zu sein und sind
nicht auf Unterschiede zwischen dem zu beurteilenden und dem
Referenzpräparat zurückzuführen.
Das Institut hat nicht dargetan, dass der Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnis heute eine Neubeurteilung der Linearität der Absorptionskinetik
rechtfertigen würde. Ebenso wenig hat es seine ursprüngliche Beurteilung
als fehlerhaft erkannt und die Zulassung aller (...)-Präparate, die mit einer
Abgabeempfehlung von zweimal 200mg vertrieben werden, einer
gruppenweisen Überprüfung unterzogen (Art. 16 Abs. 3 HMG).
4.3.5 Damit steht fest, dass der vom Institut vorgebrachte Verdacht, dass die
beantragte Dosisstärke von 400mg im Rahmen der durch die Fachinfor-
mation vorgegebenen Dosierung – im Vergleich zur gleichzeitigen Abgabe
von zweimal 200mg – zu einem erhöhten Sicherheitsrisiko oder zu
mangelnder Wirksamkeit führen könnte, nicht ausreichend begründet ist.
Das Institut ist bei der Bestimmung der im Rahmen des vereinfachten
Zulassungsverfahrens beizubringenden Unterlagen widersprüchlich und
damit willkürlich und rechtsungleich vorgegangen und hat von der
Beschwerdeführerin zu Unrecht die Durchführung einer Bioverfügbar-
keitsuntersuchung verlangt.
5. Die angefochtene Verfügung erweist sich aus diesen Gründen als rechts-
fehlerhaft und ist aufzuheben.
Dies hat allerdings nicht ohne weiteres zur Folge, dass das zu
beurteilende Arzneimittel zuzulassen wäre. Vielmehr ist festzuhalten, dass
aus der Begründung der angefochtenen Verfügung nicht geschlossen
werden kann, dass die vorgelegte Dokumentation – ohne Berücksichtigung
der angeblich ungenügenden Linearität der Absorptionskinetik – eine
(vereinfachte) Zulassung erlauben würde. Es sei insbesondere darauf
hingewiesen, dass das Institut sich nicht einlässlich zu den präklinischen
Unterlagen äusserte (S. 2 der Verfügung) und aus klinischer Sicht die
Abweisung des Zulassungsgesuches zwar mit Linearitätsproblematik
begründete, allerdings "abgesehen von der nicht vollständigen Doku-
mentation". Zur umfassenden Neuüberprüfung des Zulassungsgesuches
samt Dokumentation ist das Institut als Fachbehörde wesentlich besser
geeignet als das Bundesverwaltungsgericht, so dass sich eine Rück-
weisung der Sache an die Vorinstanz aufdrängt. Es wird auch Sache des
Instituts sein zu prüfen, ob die in den Studien K._______ und M._______
festgestellte abnehmende Bioverfügbarkeit von (...) bei höherer Dosierung
allenfalls eine gruppenweise Überprüfung der (...)-Präparate erforderlich
macht, was eine rechtsgleiche und willkürfreie Berücksichtigung dieser
17
Erkenntnisse auch im Rahmen der Zulassung des zu beurteilenden
Präparates ermöglichen würde.
Die Beschwerde ist daher nur teilweise – im Sinne des Eventualantrages –
gutzuheissen und die Sache ist mit der Weisung, das vereinfachte
Zulassungsverfahren fortzusetzen, an das Institut zurückzuweisen.
Unter diesen Umständen ist auf die weiteren Rügen der Beschwerde-
führerin (insb. Verletzungen des rechtlichen Gehörs und von Art. 13 HMG)
nicht weiter einzugehen.
6. Zu befinden bleibt noch über die Verfahrenskosten und eine allfällige Par-
teientschädigung.
6.1 Die Verfahrenskosten setzen sich aus der Gerichtsgebühr und den
Auslagen zusammen und werden insgesamt, unter Berücksichtigung des
Umfangs und der Schwierigkeit der Streitsache, der Art der Prozess-
führung, der finanziellen Lage der Parteien und den involvierten Ver-
mögensinteressen auf Fr. 4'000.-- festgelegt (Art. 1, Art. 2 Abs. 1 und Art.
4 des Reglements über die Kosten und Entschädigungen vor dem
Bundesverwaltungsgericht [VGKE], SR 173.320.2).
In der Regel sind die Verfahrenskosten der unterliegenden Partei aufzuer-
legen (Art. 63 Abs. 1 VwVG). Da die Beschwerdeführerin im vorliegenden
Verfahren im Wesentlichen obsiegt und eine Kostenauflage an die
hauptsächlich unterliegende Vorinstanz ausgeschlossen ist (Art. 63 Abs. 2
VwVG), wird auf die Auflage der Verfahrenskosten verzichtet. Der von der
Beschwerdeführerin bereits geleistete Kostenvorschuss in der Höhe von
Fr. 3'500.-- ist dieser zurückzuerstatten.
6.2 Der obsiegenden Partei kann nach Massgabe ihres Erfolges von Amtes
wegen oder auf Begehren eine Entschädigung für ihr erwachsene notwen-
dige und verhältnismässig hohe Kosten zugesprochen werden (vgl. Art. 64
Abs. 1 VwVG und Art. 7 VGKE).
Im vorliegenden Verfahren ist der Beschwerdeführerin auf Grund ihres
weitestgehenden Obsiegens eine angemessene Parteientschädigung zu-
zusprechen, die von der Vorinstanz zu bezahlen ist (Art. 64 Abs. 2 VwVG).
Die Parteientschädigung umfasst die Kosten der Vertretung sowie allfällige
weitere notwendige Auslagen der Partei (Art. 8 VGKE). Die Höhe der
Entschädigung ist nach pflichtgemässem Ermessen zu bestimmen, hat
doch die Beschwerdeführerin keine Kostennote eingereicht (Art. 8 Abs. 1
der Verordnung vom 10. September 1969 über Kosten und Entschädi-
gungen im Verwaltungsverfahren [Kostenverordnung], SR 172.041.0). Da
sich die Beschwerdeführerin im Beschwerdeverfahren anwaltlich hat ver-
treten lassen und keine Kostennote eingereicht wurde, sind die Bestim-
mungen über die Anwaltskosten gemäss Art. 10 VGKE anzuwenden.
Danach wird das Anwaltshonorar nach dem notwendigen Zeitaufwand des
Vertreters oder der Vertreterin bemessen. Der Stundenansatz beträgt für
Anwälte und Anwältinnen mindestens Fr. 200.-- und höchstens Fr. 400.--.
In diesen Stundenansätzen ist die Mehrwertsteuer nicht enthalten. Bei
18
Streitigkeiten mit erheblichen Vermögensinteresse kann das Anwalts-
honorar angemessen erhöht werden. Unter Berücksichtigung dieser Be-
stimmungen und des angezeigten, sich aus den Akten ergebenden
Anwaltsaufwandes erachtet das Bundesverwaltungsgericht eine Parteient-
schädigung von insgesamt Fr. 4'500.-- (inklusive Mehrwertsteuer) für an-
gemessen. Die Entschädigung ist von der Vorinstanz zu leisten (Art. 64
Abs. 2 VwVG).
Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht:
1. Die Beschwerde wird teilweise gutgeheissen.
Die Verfügung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 10. Mai 2006
wird aufgehoben.
Die Sache wird an das Schweizerische Heilmittelinstitut zurückgewiesen
mit der Anweisung, das vereinfachte Zulassungsverfahren für das Arz-
neimittel (...), fortzusetzen.
Weitergehend wird die Beschwerde abgewiesen.
2. Es werden keine Verfahrenskosten erhoben.
Der von der Beschwerdeführerin geleistete Kostenvorschuss in der Höhe
von Fr. 3'500.-- wird dieser nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden
Urteils zurückerstattet. Die Beschwerdeführerin wird aufgefordert, dem
Bundesverwaltungsgericht die gewünschte Zahlungsstelle bekannt zu
geben.
3. Das Schweizerische Heilmittelinstitut wird verpflichtet, der Beschwerdefüh-
rerin innert 30 Tagen ab Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils
eine Parteientschädigung in der Höhe von Fr. 4'500.-- (inklusive Mehrwert-
steuer) auszurichten.
4. Dieses Urteil wird eröffnet:
- der Beschwerdeführerin (als Gerichtsurkunde)
- der Vorinstanz (Ref-Nr. [...], als Gerichtsurkunde)
- dem Eidgenössischen Departement des Innern (als Gerichtsurkunde)
19
Der vorsitzende Richter: Die Gerichtsschreiberin:
Stefan Mesmer Ingrid Künzli
Rechtsmittelbelehrung
Dieses Urteil kann innert 30 Tagen ab Zustellung beim Schweizerischen
Bundesgericht, 1000 Lausanne 14, angefochten werden (vgl. Art. 42, 48, 54,
100 des Bundesgesetzes vom 17. Juni 2005 über das Bundesgericht [BGG, SR
173.110]).
Versand am: