C-4398/2008 - Abteilung III - Zulassungen (inkl. Änderungen) - Arzneimittelzulassung, A._______

B u n d e s ve r w a l t u n g s g e r i c h t
T r i b u n a l a d m i n i s t r a t i f f é d é r a l
T r i b u n a l e a m m i n i s t r a t i v o f e d e r a l e
T r i b u n a l a d m i n i s t r a t i v f e d e r a l



Abteilung III
C-4398/2008/mes/wam


U r t e i l v o m 9 . M ä r z 2 0 1 2
Besetzung

Richter Stefan Mesmer (Vorsitz),
Richter Beat Weber,
Richterin Madeleine Hirsig-Vouilloz,
Gerichtsschreiber Marc Wälti



Parteien

X._______,
vertreten durch Dr. iur. Monika Gattiker, Rechtsanwältin,
Florastrasse 44, Postfach 1525, 8032 Zürich,
Beschwerdeführerin,



gegen


Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut,
Hallerstrasse 7, Postfach, 3000 Bern 9,
Vorinstanz.

Gegenstand

Arzneimittelzulassung, A._______.


C-4398/2008
Seite 2
Sachverhalt:
A.
Am 24. Juni 2005 stellte die X._______ mit Sitz im Y._______ (im
Folgenden: Beschwerdeführerin; vgl. Beschwerdebeilage 1) beim
Schweizerischen Heilmittelinstitut Swissmedic (im Folgenden: Institut
oder Vorinstanz) ein Gesuch um Zulassung des Impfstoffes A._______,
einem Kombinationspräparat (_______) mit der Indikation gegen
B._______ ab der sechsten Lebenswoche (vgl. act. 1 bis 147 und 817 f.).
B.
Nach einlässlicher Prüfung des Gesuches und dem Erlass der Vor-
bescheide vom 4. Januar 2006, 7. Februar 2007 und 31. März 2008 (vgl.
act. 821 bis 883, 885 bis 925 und 1239 bis 1255) wies das Institut mit
Verfügung vom 29. Mai 2008 das Zulassungsgesuch vom 25. Juni 2005
(recte: 24. Juni 2005) ab und auferlegte der Beschwerdeführerin eine
Gebühr von Fr. 25‘000.- (vgl. act. 1279).
Zur Begründung führte es im Wesentlichen aus, angesichts der limitierten
Wirksamkeit („Intention-to-treat-Wirksamkeit“ [im Folgenden: ITT-Wirk-
samkeit] von C._______% und „Per-Protocol-Wirksamkeit“ [im
Folgenden: PP-Wirksamkeit] von D._______%) sowie mangels belegter
Wirksamkeit der E._______-Komponente und offener Fragen zur
Sicherheit (Risiken der D._______ und des F._______) resultiere ein
negatives Nutzen/Risiko-Verhältnis von A._______. Die mittels pivotaler
Studie G._______ (im Folgenden: Studie G._______) ermittelte PP-
Wirksamkeit von D._______% sei ungenügend, da die Per-Protocol-
Analyse (im Folgenden: PP-Analyse) ein „best-case-szenario“
widerspiegle und während noch laufender Impfung total X._______
Impflinge ausgeschlossen worden seien. Angesichts der
X._______%igen PP-Wirksamkeit von A._______ in der zweiten
B._______virensaison sei zudem davon auszugehen, dass der
Impfschutz dieses Präparats nur kurz anhalte. Ohnehin sei primär die
„Intention-to-treat-Analyse“ (im Folgenden: ITT-Analyse) bzw. die
C._______%ige ITT-Wirksamkeit von A._______ massgebend, welche
ungenügend sei. Daran änderten auch die „Health-Care-Analysen“ (im
Folgenden: HC-Analysen) nichts, die eine X._______%ige ITT-Wirk-
samkeit von A._______ ergeben hätten. Zum einen bezweckten die HC-
Analysen einzig eine Abklärung der Wirksamkeit von A._______ im
Hinblick auf einen sekundären Endpunkt, die Vermeidung von Hospita-
lisationen und Arztvisiten. Zum anderen bestünden bereits angesichts des
C-4398/2008
Seite 3
Ausmasses der von den HC-Analysen ausgeschlossenen Probanden
erhebliche Zweifel an der Validität der HC-Wirksamkeitswerte. Aufgrund
der Ergebnisse der Studie H._______ (im Folgenden: Studie H._______)
sei zudem nicht belegt, dass die E._______-Komponente von A._______
bei Einzelgabe bzw. als monovalenter Impfstoff oder aber als Zusatz zu
einer 4er-Vakzine (X._______) wirksam sei. Insbesondere hätten die drei
5-er Vakzinen und die 4er-Vakzine einen ähnlichen Effekt gegen alle
Schweregrade der B._______virusinfektion (primärer Endpunkt) ergeben.
Auch die M._______-Typen-Assay-Daten seien nicht geeignet, die
klinische Wirksamkeit der E._______-Komponente gegen E._______-
bzw. X._______-Stereotypen zu belegen, könnte doch eine partielle
Kreuzimmunität gegen diese Stereotypen ebenfalls durch die anderen
Stereotypen (X._______) vermittelt worden sein. Überdies sei bei
Verabreichung von A._______ ein erhöhtes Risiko sowohl für D._______
als auch für das F._______ nicht auszuschliessen, woran weder das
Gutachten vom _______2007 von Dr. J._______, das nicht auf für die
Schweiz repräsentativen Grundlagen beruhe, noch – mangels einer
Adjustierung – die von der Beschwerdeführerin nachgereichten
explorativen Analysen etwas zu ändern vermöchten (vgl. act. 1277 bis
1297).
C.
Mit Beschwerde vom 30. Juni 2008 beantragte die Beschwerdeführerin
dem Bundesverwaltungsgericht, die Verfügung des Instituts vom 29. Mai
2008 sei aufzuheben und A._______ die Zulassung zu erteilen; eventuell
sei der Sachverhalt zur erneuten Abklärung an das Institut zurückzu-
weisen – alles unter Kosten- und Entschädigungsfolge.

Zur Begründung dieser Anträge führte die Beschwerdeführerin im
Wesentlichen aus, A._______ sei aufgrund derselben Belege, wie sie im
vorinstanzlichen Verfahren eingereicht worden seien, von diversen
ausländischen Behörden die Zulassung erteilt worden. Dies gelte es zu
berücksichtigen. Indessen habe sich das Institut in der angefochtenen
Verfügung nicht mit den Beurteilungen der ausländischen (Zulassungs-)
Behörden zu A._______ auseinandergesetzt. Dadurch sei ihr Gehörs-
anspruch verletzt worden. In der Schweiz sei eine Impfung mit A._______
vornehmlich angesichts der durch B._______viren verursachten
Hospitalisationen und Arztvisiten notwendig. Die ausreichende
Wirksamkeit der E._______-Komponente von A._______ sei belegt und –
angesichts der Wirksamkeitswerte (PP-Wirksamkeiten von D._______%,
X.________% und X._______% sowie ITT-Wirksamkeiten von
C-4398/2008
Seite 4
X._______%, X._______% und X._______%) – ebenso diejenige
sämtlicher Komponenten (X._______ und E._______) dieses Präparats.
Die ausreichende Wirksamkeit eines Arzneimittels könne durchaus primär
mittels der Ergebnisse einer PP-Analyse nachgewiesen werden – einer
Analyse, bei der die statistisch relevante Probandengruppe auf echte
Impfversager beschränkt werde bzw. auf Probanden, welche die Impfung
vollständig erhalten und sich dennoch mit den Erregern infiziert hätten.
Der C._______%ige ITT-Wirksamkeitswert von A._______, der auf einem
"full analysis set" bzw. einer strengen ITT-Analyse mit sämtlichen Proban-
den beruhe, sei indessen zu konservativ, widerspiegle er doch ein die
Wirklichkeit verzerrendes "worst-case-szenario". Zwecks Beurteilung der
Wirksamkeit von A._______ könne daher nicht primär auf diesen
Wirksamkeitswert abgestellt werden. Ohnehin hätten nicht nur diverse
ausländische (Zulassungs-)Behörden, sondern auch die Eidgenössische
Kommission für Impffragen (im Folgenden: EKIF) eine ausreichende
Wirksamkeit von A._______ bestätigt. Auch könne aufgrund der
ausländischen Zulassungen und der Äusserungen der EKIF darauf
geschlossen werden, dass kein erhöhtes Risiko für D._______ oder das
F._______ vorliege. Ferner habe das Institut verkannt, dass sich laut
EKIF die Wirksamkeit von A._______ nicht mit derjenigen des in der
Schweiz zugelassenen Präparates K._______ vergleichen lasse, und
dass A._______ auch mit der Auflage der Durchführung von
Postmarketing Studien über das F._______ und D._______ hätte
zugelassen werden können. Somit habe das Institut den
rechtserheblichen Sachverhalt unkorrekt festgestellt und gewürdigt, und
verstosse die angefochtene Verfügung gegen die massgebenden
Bestimmungen, insbesondere auch gegen die Wirtschaftsfreiheit, das
Verhältnismässigkeits- und Rechtsgleichheitsprinzip sowie das
Willkürverbot.
D.
Den mit Zwischenverfügung vom 4. Juli 2008 einverlangten Verfahrens-
kostenvorschuss von Fr. 5'000.- leistete die Beschwerdeführern am
18. Juli 2008.
E.
In seiner Vernehmlassung vom 8. September 2008 beantragte das Insti-
tut, die Beschwerde sei abzuweisen, soweit darauf eingetreten werden
könne.
C-4398/2008
Seite 5
Zur Begründung führte es im Wesentlichen aus, es habe die Beurtei-
lungen der ausländischen (Zulassungs-)Behörden zu A._______ durch-
aus gewürdigt, indessen unter Berücksichtigung der besonderen schwei-
zerischen Gegebenheiten insb. Epidemiologie zu Recht autonom ent-
schieden (während 10 Jahren keine Mortalität infolge von
B._______virusinfektionen, harmloser Verlauf der X.________ sowie
Nichtfigurieren der B._______virusimpfung im schweizerischen Impfplan).
Einzig die strenge ITT-Analyse könne einen unverfälschten Nachweis der
Wirksamkeit eines Arzneimittels im klinischen Alltag liefern. Sie sei der
PP-Analyse vorzuziehen, bei der vorliegend nur die X.______ Probanden
des Kollektivs der Studie G._______ von X._______ Personen
(X._______ in der Gruppe A._______ und X._______in der
Placebogruppe) erfasst bzw. nicht ausgeschlossen worden seien, welche
sich prüfkonform verhalten hätten.
Auch die Ergebnisse modifizierter ITT-Analysen stellten keinen zuverläs-
sigen Wirksamkeitsbeleg dar. Bei dieser Analyseart würden – je nach
individuell vom Arzneimittelhersteller vordefinierten, nicht immer schwer-
wiegenden Gründen – Probanden ausgeschlossen, Wirksamkeitsergeb-
nisse demnach optimiert bzw. statistisch verzerrt. Immer wenn die Er-
gebnisse der strengen ITT-Analyse und PP-Analyse erheblich diver-
gierten, bestünden Zweifel an der Zuverlässigkeit einer Wirksamkeits-
studie. Daher seien Ausschlussgründe präzise zu umschreiben und zu
belegen. Bei insgesamt X._______ von der Studie G._______ wegen
formaler Mängel ausgeschlossener Probanden mit hochgradigem
klinischen Verdacht auf B._______virusinfektionen sei unklar bzw. nicht
belegt, ob und wie viele Stuhlproben vollständig gefehlt hätten, oder ob
ein anderer Fehler bzw. Protokollverstoss für ihren Ausschluss
verantwortlich gewesen sei. Es sei davon auszugehen, dass rund
X.______% der mit A._______ geimpften Probanden als echte
Therapieversager von der Analyse ausgeschlossen worden seien. Die
postulierte D._______%ige PP-Wirksamkeit dieses Präparats sei somit
verfälscht bzw. zu hoch, und zwecks Beurteilung der Wirksamkeit sei auf
den ITT-Wert von X._______% abzustellen, der ungenügend sei.
Die Studie H._______ belege zudem weder eine ausreichende "Add-on-
Wirkung" der E._______-Komponente zu den vier verschiedenen
X.________Komponenten (X._______) noch eine statistisch signifikante
Wirkung dieser Komponente als monovalenter Impfstoff. Auch die
M._______-Typen-Assays -Daten änderten daran nichts. Im Rahmen
dieser Assays sei ein äusserst kleiner, ungenügender Anteil von
C-4398/2008
Seite 6
Stuhlproben der an den Studien G._______ und X._______ L._______
(im Folgenden: Studie L._______) gesamthaft beteiligten Probanden
untersucht worden. Auch existiere kein wissenschaftlich gesicherter
Zusammenhang zwischen dem Anstieg neutralisierender Antikörper
gegen B._______viren im Blut und der klinischen Response und damit
der Vermeidung einer X._______. Die im Vergleich zu A._______
erheblich bessere und ausreichende Wirksamkeit von K._______ lasse
sich zudem weder mit der unterschiedlichen Dosierung (3 Dosen
A._______ und 2 Dosen K._______) noch mit unterschiedlichen
Beurteilungskriterien im Rahmen der pivotalen Studien zu diesen
Präparaten erklären. Unter diesen Umständen liege kein Ausnahmefall
vor, der ein Abstellen auf die PP-Wirksamkeitswerte von A._______
erlauben würde. Ferner habe die Beschwerdeführerin den
wissenschaftlich plausiblen Zusammenhang zwischen der Verabreichung
von A._______ und D._______ sowie dem F._______ nicht wiederlegt.
Auch aus diesem Grunde sei A._______ zu Recht nicht zugelassen
worden.
F.
Nachdem das vorliegende Verfahren am 5. März 2009 sistiert und am
13. Oktober 2009 wieder aufgenommen worden war, bestätigte das
Institut am 18. Dezember 2009 seine bisherigen Anträge sowie im
Wesentlichen deren Begründung. Ergänzend führte es sinngemäss aus,
auch die seitens der Beschwerdeführerin nachgereichte Postmarketing-
Studie M._______ (im Folgenden: Studie M._______) sei – insbesondere
mangels Anpassung der Teststärke – nicht geeignet, den wissenschaftlich
plausiblen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von A._______
und D._______ sowie dem F._______ zu widerlegen.
G.
In ihrer Replik vom 12. April 2010 bestätigte die Beschwerdeführerin
ebenfalls ihre bisherigen Anträge sowie sinngemäss deren Begründung.
Ergänzend führte sie im Wesentlichen aus, wie bei A._______ seien bei
den Wirksamkeitsstudien zu K._______ vor der vollständigen Impfung an
X._______ erkrankte Probanden ausgeschlossen worden. K._______
enthalte auf einem Virenstrang nicht nur ein virales Antigen X.______,
sondern zusätzlich ein E._______-Antigen. Es sei daher als polyvalenter
Impfstoff zu qualifizieren und nicht rechtens, dass das Institut nur bei
A._______ – nicht aber bei K._______ – den Wirksamkeitsnachweis für
eine einzelne virale Komponente verlangt habe. Im Rahmen der
C-4398/2008
Seite 7
Wirksamkeitsstudien zu K._______ habe
– wie der vom Institut genehmigten Fachinformation zu diesem Präparat
entnommen werden könne – ebenfalls die PP-Analyse im Vordergrund
gestanden. Die Gründe für den – auf gleichen Kriterien wie bei
K._______ beruhenden – Ausschluss von X.______ Probanden aus der
PP-Analyse zu A._______ seien ausreichend dokumentiert. Bereits
angesichts der Unterschiede in den Studienpopulationen und der sich
überschneidenden Konfidenzintervalle habe sodann die EKIF zu Recht
gefolgert, dass die Wirksamkeitswerte von A._______ und K._______
nicht vergleichbar seien. Demnach habe das Institut A._______
ungerechtfertigterweise nach völlig anderen Massstäben als K._______
beurteilt. Die der Bevorzugung der ITT-Analyse zugrunde liegende
Annahme des Instituts, bei den im Rahmen der PP-Analyse
ausgeschlossenen Probanden habe es sich mit X._______%iger
Wahrscheinlichkeit um echte Impfversager gehandelt, sei wissenschaft-
lich nicht belegt. Ferner bestätigten auch Postmarketingerfahrungen aus
den USA, dass die C._______%ige ITT-Wirksamkeit von A._______ nicht
der tatsächlichen Wirksamkeit dieses Präparats in der klinischen Praxis
entspreche. Bereits angesichts der Ergebnisse der Studie H._______
könne sodann die ausreichende Wirksamkeit der E._______-
Komponente von A._______ als erstellt gelten, wäre doch eine
wesentliche höhere Anzahl von B._______virusinfektionen erforderlich
gewesen, um Unterschiede zwischen dem quadrivalenten und
pentaventalen Impfstoff festzustellen. Entgegen der Behauptung des
Instituts seien im Rahmen der M._______-Typen-Assays keine
serologischen Daten, sondern Stuhlproben analysiert worden, und Tests
hätten ergeben, dass die E._______-Komponente sowohl einen Schutz
gegen die X._______-Typen – einen in A._______ nicht enthaltenen
X._______-Virentypus – als auch gegen den E._______-Virustypen
bewirke. K._______ sei zudem keineswegs sicherer als A._______.
Vielmehr sei bei K._______ eine inakzeptable Anzahl von Todesfällen
wegen Q._______ festgestellt worden und laute die US-
Produkteinformation zu diesem Präparat seit ________ 2010 gleich wie
diejenige zu A._______.
In der Schweiz gebe es zudem keine – im Vergleich zu Europa oder den
USA – besondere Epidemiologie und stehe ohnehin nicht die Vermeidung
von nie ausschliessbaren Todesfällen im Vordergrund, sondern – wie in
allen Industriestaaten – die Prävention vor schweren B._______virus-
erkrankungen und die Dämpfung der Kosten der öffentlichen Gesundheit.
Insbesondere habe eine Studie von Dr. M._______-Typen-Assay-Daten
C-4398/2008
Seite 8
ergeben, dass rund X._______% aller Kinder in der Schweiz infolge einer
B._______virusinfektion hospitalisiert werden müssten und erfülle eine
B._______virusimpfung laut EKIF die Voraussetzungen für eine emp-
fohlene ergänzende Impfung. Einzig die relativ hohen Impfkosten, indes
keineswegs Sicherheitsbedenken, seien dafür ausschlaggebend ge-
wesen, dass die EKIF keine Empfehlung für B._______virenimpfstoffe ab-
gegeben habe. Die mit 3 Dosen A._______ zugeführte Virusmenge sei
zwar grösser als diejenige bei Verabreichung von 2 Dosen K._______.
Dieser Umstand lasse aber keine zuverlässigen Rückschlüsse auf eine
Beeinträchtigung der Sicherheit von A._______ zu. Zudem sei die Studie
M._______, deren Teststärke mittels Erweiterung der ursprünglich
vorgesehenen Probandenzahl angepasst worden sei, durchaus geeignet,
einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von A._______ und
D._______ sowie dem F._______ zu widerlegen. Ferner habe das Institut
in der angefochtenen Verfügung nicht begründet, weshalb der Gutachter
Dr. J._______ nicht alle wesentlichen Aspekte berücksichtigt habe. Auch
insoweit sei der Gehörsanspruch verletzt worden. Ohnehin bestehe
bereits angesichts der anwendbaren gesetzlichen Bestimmungen sowie
der ab dem 1. Dezember 2008 geltenden Anleitung des Instituts
betreffend die Berücksichtigung ausländischer Zulassungen Anspruch
darauf, dass A._______ – ohne weitere materielle Prüfung – in der
Schweiz zugelassen werde.
H.
In der Duplik vom 30. Juni 2010 bestätigte das Institut seine bisherigen
Anträge und sinngemäss auch deren Begründung. Zudem führte es
weitere Gründe an, weshalb die Beschwerdeführerin einen Zusammen-
hang zwischen der Verabreichung von A._______ und D._______ sowie
dem F._______ nicht widerlegt habe.
Im Weiteren hielt das Institut im Wesentlichen fest, angesichts des bereits
zugelassenen, wirksameren K._______ bestehe in der Schweiz kein
Bedarf für die Zulassung von A._______. Für die Bevölkerung in Europa
bestehe nach einer Exposition mit K._______ kein Q._______risiko. Es
existiere auch kein Zusammenhang zwischen der Verabreichung dieses
Präparats und einem erhöhten Risiko für D._______ oder das F._______.
Auf Beurteilungen und/oder Impfempfehlungen ausländischer (Zulas-
sungs-) Behörden sei angesichts der besonderen epidemiologischen
Verhältnisse in der Schweiz nicht abzustellen. Da die EKIF über umfang-
reichere B._______virenepidemiologiedaten als Dr. R._______ verfügt
habe, sei mit Ersterer davon auszugehen, dass
C-4398/2008
Seite 9
B._______virusinfektionen in der Schweiz nicht potentiell tödliche,
sondern überwiegend geringfügige sowie ungefährliche Erkrankungen
darstellten. Eine Impfung gegen B._______viren sei daher in der Schweiz
weder medizinisch erforderlich noch wirtschaftlich vertretbar.
Von der Beschwerdeführerin behauptete, nicht belegte methodische
Unterschiede der Analysen könnten die im Vergleich zu K._______
erheblich geringere ITT-Wirksamkeit von A._______ nicht erklären.
Modifizierte Analysen erlaubten sodann keinen Vergleich der Wirksamkeit
eines Präparats mit anderen Arzneimitteln. Auch aus diesem Grunde sei
der statistische Stellenwert der modifizierten ITT-Analysen zu A._______
gering und erübrige sich eine Auseinandersetzung mit denselben.
Herstellerunabhängig und somit statistisch klar definiert sei zwar eine un-
modifizierte PP-Analyse; vorzuziehen sei aber die strenge ITT-Analyse,
welche dem klinischen Alltag mit die optimale Einnahme des Präparats
behindernden Bedingungen – insbesondere Fehlern bei der Medika-
menteneinnahme sowie Unverträglichkeiten – am nächsten komme. Dass
es sich bei den infolge Protokollverstössen ausgeschlossenen Probanden
mit X._______%iger Wahrscheinlichkeit um echte Impfversager
gehandelt habe, sei angesichts des "Ratgebers Infektionskrankheiten"
des Z._______eine wissenschaftlich plausible bzw. vertretbare Annahme.
Die ITT-Analyse, welche eine ITT-Wirksamkeit von A._______ von
C._______% ergeben habe, sei zudem – entgegen den Ausführungen
der Beschwerdeführerin – als (gering) modifizierte ITT-Analyse zu
qualifizieren, seien doch nach Verabreichung der ersten Impfdosis nur
B._______virusinfektionen mitgezählt worden, die mindestens 14 Tage
nach der Impfung aufgetreten seien; also zu einem Zeitpunkt, nachdem
eine endogene Immunreaktion die Basis für den Impfschutz habe bilden
können. Hingegen sei bei K._______ unmittelbar nach Verabreichung der
ersten Impfdosis bzw. nicht erst nach Ablauf einer Karenzfrist sowie ohne
Ausschluss von in diesem Präparat nicht enthaltenen
B._______virustypen eine strenge ITT-Analyse durchgeführt worden.
Sekundäre Analyseendpunkte, wie die Wirksamkeit von A._______ gegen
schwere B._______virusinfektionen und B._______virusinfektionen über
zwei Virensaisons sowie die Inanspruchnahme des Gesundheitswesens
infolge von Infektionen, könnten infolge der mit dem multiplen Testen
einhergehenden, nicht korrigierten statistischen Verzerrung eine
zuverlässige Abklärung des primären Endpunktes nicht ersetzen –
ebenso wenig die Postmarketingstudien zu A._______, habe es sich bei
diesen doch nicht um methodisch ausreichend prospektiv geplante und
C-4398/2008
Seite 10
kontrollierte Studien gehandelt. Im Rahmen der pivotalen ITT- und PP-
Wirksamkeitsanalysen zu K._______ seien einzig statistisch vernach-
lässigbare Probandenanteile von X._______% bzw. X._________% aus-
geschlossen worden, während die Ausschlussquote bei der pivotalen PP-
Analyse zu A._______ Y._______% betragen habe. K._______ enthalte
neben der X.________Komponente zwar auch eine E._______-
Komponente. Die E._______-Komponente stamme aber natürlicherweise
vom gleichen X.________-Virus wie die X.________Komponente ab und
es sei unmöglich – und daher nicht sinnvoll – für einzelne
Virusbestandteile desselben _______ Virus getrennte Wirksamkeits-
nachweise zu verlangen.
Vom monovalenten K._______ unterscheide sich das pentaventale
A._______ insbesondere dadurch, dass seine E._______-Komponente
überwiegend von einem X._______virus abstamme und als zusätzliches
Impfvirus in getrennter Form zu den vier X._______-Stämmen hin-
zugefügt worden sei. Es sei daher zu Recht ein Nachweis der aus-
reichenden Wirksamkeit der E._______-Komponente von A._______
gefordert worden. Die Ergebnisse der Studie H._______ seien hierzu
allerdings untauglich. So sei der E._______-Test nur an einem sehr
kleinen Teil der Probanden durchgeführt worden und könnten sekundäre
Endpunkte, wie die von der Beschwerdeführerin ins Recht gelegte Wirk-
samkeit von A._______ gegen Hospitalisationen und Notfallbesuche,
nicht akzeptiert werden. Im Rahmen der M._______-Typen-Assays seien
zudem zu wenig Stuhlproben nachuntersucht worden. Da zudem die
Beschwerdeführerin im vorinstanzlichen Verfahren keine direkte
Zulassung von A._______ aufgrund ausländischer Zulassungen
beantragt habe, bestehe kein Anspruch darauf, dass das Präparat ohne
weitere materielle Prüfung in der Schweiz zugelassen werde.
I.
Mit unaufgefordert eingereichter Eingabe vom 17. Oktober 2010 be-
stätigte die Beschwerdeführerin ihre bisher gestellten Anträge sowie
sinngemäss deren Begründung. Ergänzend führte sie im Wesentlichen
aus, die C._______%ige ITT-Wirksamkeit von A._______ beruhe
durchaus auf einer strengen ITT-Analyse. Das Institut habe bei der PP-
Analyse zum primären Endpunkt von K._______ – anders als bei
derjenigen zu A._______ – die zweiwöchige Karenzfrist nach
Verabreichung der letzten Impfdosis akzeptiert. Im Rahmen der
Zulassung von K._______ seien die Ergebnisse von HC-Analysen (mit-
)berücksichtigt worden. Die Teststärke der Studien zum D._______risiko
C-4398/2008
Seite 11
sowie zum Risiko des F._______ sei sowohl bei A._______ als auch bei
K._______ ausreichend gewesen. Angesichts aktueller
Postmarketingdaten zu K._______ könne sodann ein erhöhtes
D._______risiko bei Verabreichung dieses Präparates nicht
ausgeschlossen werden.
J.
In ihrer Stellungnahme vom 22. November 2010 bestätigte auch die
Vorinstanz ihre bis dahin gestellten Anträge sowie deren Begründung,
und führte ergänzend im Wesentlichen aus, eine zweiwöchige Wartefrist
nach Verabreichung der letzten Impfdosis K._______ könne der
schweizerischen Fachinformation zu diesem Präparat, das nicht primär
aufgrund von HC-Analyseergebnissen zugelassen worden sei, nicht
entnommen werden. Ausreichende Teststärken der Studien zum
D._______risiko sowie zum Risiko des F._______ nach Verabreichung
von A._______ seien nicht belegt. Die Ergebnisse der von der
Beschwerdeführerin angeführten Postmarketingstudie zu K._______
könnten weder auf die Schweiz noch auf A._______ übertragen werden.
K.
Mit Verfügung vom 4. Januar 2011 wurde die erneut unaufgefordert
eingereichte Eingabe der Beschwerdeführerin vom 17. Dezember 2010
der Vorinstanz zur Kenntnisnahme zugestellt und der Schriftenwechsel
geschlossen.
L.
Auf die weiteren Ausführungen der Parteien sowie die eingereichten
Unterlagen wird – soweit erforderlich – in den nachfolgenden Erwä-
gungen näher eingegangen.

Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung:
1.
Zu beurteilen ist die Beschwerde vom 30. Juni 2008 gegen die Verfügung
vom 29. Mai 2008, mit welcher die Vorinstanz das Gesuch vom 24. Juni
2005 um Zulassung des Präparats A._______ abgewiesen sowie die Ge-
bühr für das vorinstanzliche Verfahren auf Fr. 25‘000.- festgesetzt hat.
1.1. Das Verfahren vor dem Bundesverwaltungsgericht richtet sich im
Wesentlichen nach den Vorschriften des Bundesgesetzes vom 20. De-
C-4398/2008
Seite 12
zember 1968 über das Verwaltungsverfahren (VwVG, SR 172.021) sowie
des Verwaltungsgerichtsgesetzes vom 17. Juni 2005 (VGG, SR 173.32;
vgl. Art. 37 VGG; vgl. auch Art. 84 Abs. 1 des Heilmittelgesetzes vom 15.
Dezember 2000 [HMG, SR 812.21]). Dabei ist grundsätzlich auf jene
Verfahrensbestimmungen abzustellen, die im Zeitpunkt des gerichtlichen
Urteils in Kraft stehen – abgesehen von Ausnahmen, die vorliegend ohne
Belang sind (vgl. dazu ALFRED KÖLZ/ISABELLE HÄNER, Verwaltungsver-
fahren und Verwaltungsrechtspflege des Bundes, 2. Aufl., Zürich 1998,
Rz. 79).
1.2. Gemäss Art. 31 VGG beurteilt das Bundesverwaltungsgericht Be-
schwerden gegen Verfügungen im Sinne von Art. 5 VwVG, die von den in
Art. 33 VGG genannten Behörden erlassen wurden. Zu diesen gehört
auch die Vorinstanz, welche mittels Verfügung über Gesuche um Zu-
lassung von verwendungsfertigen Arzneimitteln befindet (vgl. Art. 33
Bst. e VGG, Art. 9 Abs. 1 und Art. 68 Abs. 2 HMG). Es liegt zudem keine
Ausnahme nach Art. 32 VGG vor, so dass das Bundesverwaltungsgericht
zum Entscheid in vorliegender Sache zuständig ist.
1.3. Die Beschwerdeführerin, welche als Partei am vorinstanzlichen Ver-
fahren teilgenommen hat, ist durch die angefochtene Verfügung beson-
ders berührt und hat an deren Aufhebung ein schutzwürdiges Interesse
(vgl. Art. 48 Abs. 1 VwVG). Nachdem auch der Verfahrenskostenvor-
schuss von Fr. 5'000.- innert Frist geleistet worden ist, kann auf die form-
und fristgerecht eingereichte Beschwerde eingetreten werden (vgl. Art.
50, 52 und 63 Abs. 4 VwVG).
2.
2.1. Das Bundesverwaltungsgericht ist nach dem Grundsatz der Rechts-
anwendung von Amtes wegen nicht an die Begründung der Begehren der
Parteien gebunden (vgl. Art. 62 Abs. 4 VwVG). Im Rahmen seiner
umfassenden Kognition (vgl. Art. 84 Abs. 1 HMG i.V.m. Art. 49 VwVG)
kann es die Beschwerde auch aus anderen als den geltend gemachten
Gründen gutheissen oder den angefochtenen Entscheid im Ergebnis mit
einer Begründung bestätigen, die von jener der Vorinstanz abweicht (vgl.
FRITZ GYGI, Bundesverwaltungsrechtspflege, 2. Auflage, Bern 1983, S.
212).
2.2. Das Bundesverwaltungsgericht überprüft nur den Entscheid der
unteren Instanz und setzt sich nicht an deren Stelle. Insbesondere dann,
C-4398/2008
Seite 13
wenn die Ermessensausübung, die Anwendung unbestimmter Rechts-
begriffe oder die Sachverhaltswürdigung hoch stehende, spezialisierte
technische oder wissenschaftliche Kenntnisse erfordert, ist eine Zurück-
haltung des Gerichts bei der Überprüfung vorinstanzlicher Bewertungen
angezeigt (vgl. BGE 130 II 449 E. 4.1, BGE 126 II 43 E. 4c, BGE 121 II
384 E. 1, BGE 108 V 130 E. 4c/dd; vgl. auch VPB 67.31 E. 2, VPB
68.133 E. 2.4; MOSER/BEUSCH/KNEUBÜHLER, Prozessieren vor dem Bun-
desverwaltungsgericht, Basel 2008, Rz. 2.154 ff.; YVO HANGARTNER, Be-
hördenrechtliche Kognitionsbeschränkungen in der Verwaltungsrechts-
pflege, in: Benoît Bovay/Minh Son Nguyen [Hrsg.], Mélanges en l'honneur
de Pierre Moor, Bern 2005, S. 326 f., BEATRICE WAGNER PFEIFFER, Zum
Verhältnis von fachtechnischer Beurteilung und rechtlicher Würdigung im
Verwaltungsverfahren, in: ZSR, NF 116, I. Halbbd., S. 442 f.).
3.
In formeller Hinsicht rügt die Beschwerdeführerin, die angefochtene Ver-
fügung beinhalte weder eine Auseinandersetzung mit den Beurteilungen
der ausländischen (Zulassungs-)Behörden zu A._______ noch eine
Begründung, weshalb das Institut die von Dr. J._______ in seinem Gut-
achten vom _______ 2007 dargelegten wesentlichen Aspekte nicht
berücksichtigt habe. Dadurch sei ihr verfassungsmässiger Anspruch auf
rechtliches Gehör verletzt worden.
3.1. Der in Art. 29 Abs. 2 der Bundesverfassung vom 18. April 1999 der
Schweizerischen Eidgenossenschaft (BV, SR 101) garantierte Anspruch
auf rechtliches Gehör umfasst die Rechte der Parteien auf Teilnahme am
Verfahren und auf Einflussnahme auf den Prozess der Entscheidfindung.
In diesem Sinne dient es einerseits der Sachabklärung, stellt andererseits
aber auch ein persönlichkeitsbezogenes Mitwirkungsrecht beim Erlass
von Verfügungen dar, welche in die Rechtsstellung des Einzelnen
eingreifen (vgl. BGE 126 V 131 f., BGE 121 V 152; ALFRED KÖLZ/ISABELLE
HÄNER, a.a.O., Rz. 292 ff.). Zum verfassungsmässigen Anspruch auf
rechtliches Gehör, der für das Verwaltungsverfahren in Art. 26 ff. VwVG
konkretisiert worden ist, gehören insbesondere Garantien bezüglich
Beweisverfahren, Begründungspflicht der Behörden und Akteneinsicht.
Darin enthalten ist ebenfalls das Recht, sich vor Erlass einer Verfügung
zu allen rechtserheblichen Punkten äussern zu können (Art. 30 VwVG),
sowie der Anspruch, dass sich die Behörden mit den rechtserheblichen
Parteivorbringen einlässlich auseinandersetzen (vgl. etwa BGE 112 Ia
109; VPB 61.31 E. 3.1.1). Die Begründungspflicht verlangt, dass behörd-
liche Anordnungen derart einlässlich begründet werden, dass die Be-
C-4398/2008
Seite 14
troffenen die Verfügung sachgerecht anfechten können (Art. 35 Abs. 1
VwVG; vgl. BGE 129 I 232 Erw. 3.2). Dabei kann sich die verfügende
Behörde auf die wesentlichen Gesichtspunkte beschränken und muss auf
Vorbringen, die nicht entscheidrelevant sind, nicht eingehen. Erforderlich
ist, dass sich aus der Gesamtheit der Begründung ergibt, weshalb die
Behörde den Vorbringen der Partei nicht folgen konnte (vgl. zum Ganzen
KÖLZ/ HÄNER, a.a.O., Rz. 355 ff.; BGE 126 V 75 E 5b/dd und BGE 124 V
180 E. 1a, je mit Hinweisen).
Da die Verletzung des Gehörsanspruchs grundsätzlich ungeachtet der
Erfolgsaussichten in der Sache selbst zur Aufhebung der angefochtenen
Verfügung führen kann, rechtfertigt es sich, diese Rüge vorab zu
beurteilen (vgl. BGE 124 V 180 E. 1a mit Hinweisen; vgl. auch ULRICH
HÄFELIN/WALTER HALLER/HELEN KELLER, Schweizerisches Bundesstaats-
recht, 7. Aufl., Zürich 2008, Rz. 838 f.).
3.2. Es trifft zwar zu, dass der angefochtenen Verfügung keine Stellung-
nahme des Instituts zu den Beurteilungen ausländischer (Zulassungs-)
Behörden entnommen werden kann. Die Vorinstanz hat aber die aus ihrer
Sicht wesentlichen Gesichtspunkte ihres Entscheides ausführlich darge-
legt und die Beschwerdeführerin konnte aus der fehlenden Erwähnung
ausländischer Zulassungen schliessen, dass diese – in Anwendung von
Art. 13 HMG – als nicht entscheidwesentlich erachtet worden sind.
Zudem hat die Vorinstanz nachvollziehbar begründet, warum sie den gut-
achterlichen Schlussfolgerungen von Dr. med. J._______ vom _______
2007 nicht folgen konnte. Der Beschwerdeführerin war es denn auch
durchaus möglich, in ihrer Beschwerde sachgerechte Rügen vorzu-
bringen. Unter diesen Umständen liegt keine Verletzung des Anspruchs
auf rechtliches Gehör vor.
3.3. Selbst wenn in der fehlenden Auseinandersetzung mit den Be-
urteilungen ausländischer (Zulassungs-) Behörden eine Verletzung des
rechtlichen Gehörs gesehen würde, so wäre diese im Verfahren vor dem
Bundesverwaltungsgericht, das die Sache mit voller Kognition beurteilt,
und in dem ein mehrfacher Schriftenwechsel durchgeführt worden ist,
ohne Zweifel geheilt worden. Auch wenn die Gehörsverletzung als
schwerwiegend zu qualifizieren wäre, müsste von einer Rückweisung der
Sache an die Vorinstanz abgesehen werden, würde sie doch zu einem
formalistischen Leerlauf bzw. einer mit dem allseitigen prozessöko-
nomischen Interesse an einer möglichst beförderlichen Beurteilung der
C-4398/2008
Seite 15
Sache unvereinbaren Verfahrensverzögerung führen (vgl. hierzu BGE
133 I 201 E. 2.2 und BGE 132 V 381 E. 5.1, je mit Hinweisen).
4.
Im Folgenden werden für die Beurteilung der Streitsache wesentliche Be-
stimmungen und von der Rechtsprechung dazu entwickelte Grundsätze
dargestellt.
4.1. Verwendungsfertige Arzneimittel dürfen – unter Vorbehalt von vor-
liegend irrelevanten Ausnahmen gemäss Art. 9 Abs. 2 HMG und
internationalen Abkommen über die Anerkennung von ausländischen
Zulassungen – in der Schweiz nur dann in Verkehr gebracht werden,
wenn sie vom Institut zugelassen worden sind (vgl. Art. 9 Abs. 1 HMG
sowie PETER MOSIMANN/MARKUS SCHOTT, in: Thomas Eichenberger/Urs
Jaisli/Paul Richli [Hrsg.], Basler Kommentar zum Heilmittelgesetz, Basel
2006 [im Folgenden: Kommentar HMG], Rz. 29 zu Art. 9; CHRISTA
TOBLER, Kommentar HMG, Rz. 2 zu Art. 13). Zugelassen wird ein
Arzneimittel nur, wenn aufgrund der vom Gesuchsteller beizubringenden
Dokumentation unter anderem schlüssig belegt ist, dass es – kumulativ –
qualitativ hoch stehend sowie in der gewählten Dosierung für die
beanspruchten Indikationen oder Anwendungsgebiete relativ sicher und
ausreichend wirksam ist, mithin ein günstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis
aufweist (vgl. Art. 16 Abs. 1 i.V.m. Art. 10 Abs. 1 Bst. a HMG; vgl. auch
Botschaft des Bundesrates vom 1. März 1999 zu einem Bundesgesetz
über Arzneimittel und Medizinprodukte, BBl 1999 S. 3453 ff., Separat-
druck [im Folgenden: Botschaft HMG], S. 45). Zulassungsgesuche müs-
sen sämtliche für die Beurteilung der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit
erforderlichen Angaben und Unterlagen enthalten, die in Art. 11 Abs. 1
HMG genannt sind. Vorzulegen sind in der Regel die in Art. 3ff. der
Verordnung vom 9. November 2001 des Schweizerischen Heilmittel-
instituts über die Anforderungen an die Zulassung von Arzneimitteln
(AMZV, SR 812.212.22) detailliert bezeichneten Unterlagen.
4.2. Die Zulassung stellt eine Polizeibewilligung dar, auf deren Erteilung
ein Gesuchsteller dann Anspruch hat, wenn er die gesetzlichen
Voraussetzungen erfüllt (vgl. Art. 10 Abs. 1 HMG i.V.m. Art. 16 Abs. 1
HMG). Die Entscheidung darüber, ob die Zulassung erteilt wird oder nicht,
liegt daher nicht im Ermessen der Vorinstanz als Bewilligungsbehörde.
Sie muss die Zulassung erteilen, wenn der Gesuchsteller die
Voraussetzungen gemäss Art. 10 HMG erfüllt, er insbesondere mit seiner
Dokumentation beweisen kann, dass das Arzneimittel den Qualitäts-
C-4398/2008
Seite 16
anforderungen entspricht, (relativ) sicher und (ausreichend) wirksam ist
(vgl. Art. 10 Abs. 1 Bst. a HMG) – und die Vorinstanz darf die Zulassung
nicht erteilen, wenn dieser Nachweis nicht erbracht wird (vgl. Art. 7 Abs. 1
und 3 der Verordnung vom 17. Oktober 2001 über die Arzneimittel [VAM,
SR 812.212.21]; VPB 69.21 E. 3.1; vgl. auch Botschaft HMG S. 45).
Gegenstand des Zulassungsverfahrens bildet demnach nicht etwa die
materielle Frage, ob ein Arzneimittel den Qualitäts-, Sicherheits- und
Wirksamkeitsanforderungen genügt, sondern vielmehr die prozessuale
Frage, ob mit den beigebrachten Unterlagen bewiesen worden ist, dass
die Zulassungsvoraussetzungen kumulativ erfüllt sind. Allerdings verfügt
das Institut auch insoweit über einen relativ weiten Beurteilungs-
spielraum, sind doch die Zulassungsvoraussetzungen im Heilmittelgesetz
und den gestützt darauf erlassenen Verordnungen relativ unbestimmt
bzw. mittels unbestimmten Rechtsbegriffen umschrieben. Diesen Beurtei-
lungsspielraum hat die Vorinstanz in rechts- und verhältnismässiger,
rechtsgleicher, willkürfreier sowie angemessener Weise zu nutzen (vgl.
VPB 69.21 E. 3.1 sowie ULRICH HÄFELIN/GEORG MÜLLER/FELIX UHLMANN,
Allgemeines Verwaltungsrecht, 6. Aufl., Zürich 2010, Rz. 2534).
Dies ermöglichen ihr insbesondere Nebenbestimmungen bzw. Auflagen
und Bedingungen zur Zulassung. Da allerdings Zulassungen nur dann
erteilt werden dürfen, wenn die vorerwähnten gesetzlichen Voraus-
setzungen kumulativ erfüllt sind, können Auflagen und/oder Bedingungen
alleine der Sicherstellung (z.B. "monitored release") oder der Verbes-
serung (z.B. Nachreichung von formellen Unterlagen) eines an sich
genügenden Zulassungsstatus dienen; nicht aber als Ersatz für fehlende
Zulassungsvoraussetzungen. Folglich lassen sich erhebliche Mängel der
Qualität, Sicherheit und/oder Wirksamkeit bzw. der diesbezüglichen
Dokumentation durch Nebenbestimmungen der Zulassungsverfügung
nicht beheben (vgl. Urteil des Bundesverwaltungsgerichts C-2249/2006
vom 12. März 2008 E. 5.5.1 mit Hinweis auf VPB 69.21 E. 3.1).
5.
Im vorliegenden Verfahren ist vorab umstritten, ob es der Beschwerde-
führerin gelungen ist, die ausreichende Wirksamkeit und die relative
Sicherheit des Arzneimittels A._______ zu belegen. In erster Linie stellt
sich die Frage, ob zur Beurteilung der Wirksamkeit auf die ITT-Analyse
abzustellen ist, oder ob die PP-Analyse beigezogen werden kann.
5.1. Das Institut stellt sich auf den Standpunkt, entscheidend sei die
klinische Wirksamkeit, die nur anhand einer ITT-Analyse ermittelt werden
C-4398/2008
Seite 17
könne, welche den Behandlungsalltag widerspiegle. Die vorgelegte
Analyse zeige nur eine ITT-Wirksamkeit von C._______%, was
ungenügend sei. PP-Analysen könnten nur ausnahmsweise
berücksichtigt werden, wenn sie in gleicher Weise wie eine ITT-Analyse
geeignet seien, die klinische Wirksamkeit darzustellen. Vorliegend sei
dies nicht der Fall – nicht zuletzt deshalb, weil die vorgelegten Studien
Mängel aufwiesen.
Die Beschwerdeführerin räumt zwar ein, dass die vorgelegte ITT-Analyse
nur eine geringe Wirksamkeit des zu beurteilenden Arzneimittels nach-
weise. Sie macht aber sinngemäss geltend, die vorgelegten Studien zur
PP-Wirksamkeit müssten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Institut
wende einen zu strengen Massstab an und gehe unverhältnismässig vor,
wenn es die Wirksamkeit allein aufgrund der ITT-Analyse beurteile. Mit
der PP-Analyse sei die ausreichende Wirksamkeit belegt. Das Institut
habe die PP-Analyse zu Unrecht als mangelhaft bezeichnet und damit
den Sachverhalt falsch gewürdigt. Die Verweigerung der Zulassung des
Arzneimittels A._______ verletze die Wirtschaftsfreiheit, wäre doch bei
Anwendung eines verhältnismässigen Prüfmassstabes und richtiger
Sachverhaltswürdigung die ausreichende Wirksamkeit und relative
Sicherheit des Präparates nachgewiesen.
5.2. Angesichts der Vorbringen der Beschwerdeführerin ist vorab zu
prüfen, ob die vom Institut an den Nachweis der ausreichenden Wirk-
samkeit gestellten Anforderungen vor dem verfassungsmässigen Grund-
satz der Verhältnismässigkeit standhalten (vgl. Art. 5 Abs. 2 BV). Dieser
Grundsatz verlangt, dass staatliche Massnahmen zur Erreichung des im
öffentlichen Interesse liegenden Ziels geeignet, erforderlich sowie
angesichts des Eingriffszwecks und der Eingriffswirkung zumutbar sind
(vgl. etwa BGE 136 I 17 E.4.4 mit Hinweisen; PIERRE TSCHANNEN/ULRICH
ZIMMERLI/MARKUS MÜLLER, Allgemeines Verwaltungsrecht, 3. Aufl., Bern
2009, § 21 Rz. 2 ff.; ULRICH HÄFELIN/GEORG MÜLLER/FELIX UHLMANN,
a.a.O., Rz. 581 ff.).
5.2.1. Aufgrund der im Vergleich zum Ausland relativ unbedenklichen
epidemiologischen Situation in der Schweiz hat die Vorinstanz an den
Nachweis der ausreichenden Wirksamkeit unbestrittenermassen relativ
hohe Anforderungen gestellt und gelangte zum Schluss, angesichts des
belegten ITT-Wirksamkeitswertes von C._______% sei die ausreichende
Wirksamkeit von A._______ nicht nachgewiesen.
C-4398/2008
Seite 18
Gemäss der Evaluation der EKIF vom _______ 2008 sowie einer Studie
von Prof. W._______aus dem Jahre 2008 verläuft eine B._______ in der
Schweiz überwiegend harmlos, bewirkt sie doch keine bleibenden,
schwerwiegenden Gesundheitsschäden und hat seit dem Jahre 1995
keinen Todesfall mehr verursacht. Angesichts der relativen Harmlosigkeit
von dieser –X.________– Erkrankung sah die EKIF denn auch davon ab,
eine Impfung gegen B._______viren (sowohl als Basisimpfung als auch
als ergänzende Impfung) zu empfehlen (vgl. Beschwerdebeilagen 20
sowie 21 S. 1 f.; vgl. auch Vernehmlassungsbeilage 2). Diese epidemio-
logische Situation unterscheidet sich nicht nur von jener in
Drittweltländern, sondern auch von jener in den USA und in Staaten der
Europäischen Union (EU), wo B._______virusB._______ bleibende
Gesundheitsschäden in grösserem Ausmass sowie eine erhebliche
Mortalität verursachen (vgl. hierzu insb. Beschwerdebeilagen 5 S. 2, 7 S.
1 und 21 S. 8 sowie Replikbeilage 11 S. 1).
Vor diesem Hintergrund ist es nicht nachvollziehbar, dass die Be-
schwerdeführerin in ihrem Memorandum vom _______ 2008 (Be-
schwerdebeilage 5, S. 1) festhält, die Situation in der Schweiz sei gleich-
artig. Der sinngemäss erhobene Einwand der Beschwerdeführerin, ein
durch B._______viren verursachter Todesfall könne sich künftig auch in
der Schweiz ereignen, vermag an der besonderen epidemiologischen
Lage in der Schweiz nichts Wesentliches zu ändern. Er findet im Übrigen
auch keine Stütze in den beigebrachten wissenschaftlichen Belegen –
insbesondere auch nicht in der Studie der Dres. R._______ et al. vom
_______2009, welche für die massgebenden gesamtschweizerischen
Verhältnisse ohnehin bereits deshalb weniger aussagekräftig ist, als die
Evaluation der EKIF, weil sie sich im Wesentlichen nur zu Patienten des
X.________spitals X.________ äussert (vgl. Replikbeilage 11).
Der Feststellung der Vorinstanz, dass in der Schweiz eine im Vergleich
zum Ausland relativ unbedenkliche B._______virenepidemiologie besteht,
ist daher beizupflichten. B._______virusB._______ treten zwar
X._______ relativ häufig auf, sie verlaufen aber in der Regel relativ
harmlos und führen nicht zu bleibenden Schäden oder gar Todesfällen.
Allein schon aus diesem Grunde rechtfertigt es sich, an den Nachweis
der ausreichenden Wirksamkeit von A._______ hohe bzw. im Vergleich
zum Ausland höhere Anforderungen zu stellen. In diesem
Zusammenhang ist allerdings nicht nur die geringe schweizerische
Gefährdungslage durch B._______virusB.______ zu berücksichtigen.
Darüber hinaus muss aus gesundheitspolizeilicher Sicht auch beachtet
C-4398/2008
Seite 19
werden, dass A._______ laut beantragter Indikation bei Kleinkindern ab
der sechsten Lebenswoche eingesetzt werden soll, was angesichts des
Umstandes, dass erfahrungsgemäss jedes Arzneimittel Nebenwirkungen
haben kann, nach einem strengen Massstab bei der Beurteilung der
Zulassungsvoraussetzungen ruft. Es muss zudem ohnehin sichergestellt
sein, dass die Patienten, insbesondere auch Kleinkinder, vor ungenügend
wirksamen Arzneimitteln geschützt werden.
5.2.2. Die Anforderungen an den Nachweis der ausreichenden Wirk-
samkeit haben sich am allgemein anerkannten, aktuellen Stand von
Wissenschaft und Technik zu messen (vgl. das Urteil des Bundesgerichts
2A.243/2006 vom 22. Dezember 2006 E. 3.5.1; vgl. auch den Entscheid
der Eidgenössischen Rekurskommission für Heilmittel [REKO HM] HM
05.134 vom 14. Juli 2006 E. 3.1). Die vom Institut beigezogenen inter-
nationalen Leitlinien "Note for guidance on statistical principles for clinical
trials" der International Conference on Harmonisation of Technical Re-
quirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) vom
5. Februar 1998 (ICH Guideline E9 [im Folgenden: ICH-Leitlinie], Be-
schwerdebeilage 22) sowie die "Guideline on clinical evaluation of new
vaccines" der European Medicines Agency, Committee for Medicinal
Products for Human Use (EMA/CHMP) vom 18. Oktober 2006 (EMEA/
CHMP/VWP/164653/2005 [im Folgenden: EMA-Leitlinie], Beschwerde-
beilage 23) bilden den allgemein anerkannten, aktuellen Stand von Wis-
senschaft und Technik ab und sind daher vorliegend zu berücksichtigen,
auch wenn sie in der Schweiz keine unmittelbare Anwendung finden (vgl.
PETER MOSIMANN/ MARKUS SCHOTT sowie ROBERT FERRARO, in: Kom-
mentar HMG, Rz. 8 zu Art. 10 und Rz. 15f. zu Art. 53).
Diesen zwei Leitlinien kann unter anderem entnommen werden, für den
primären Nachweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Rahmen von
"superiority trials", also Studien, welche bezwecken, die Überlegenheit
eines Arzneimittels gegenüber einem Placebo zu belegen, sei in der
Regel ein "full analysis set" anzuwenden, also eine strenge ITT-Analyse
(vgl. ICH-Leitlinie Glossary [Beschwerdebeilage 22 S. 35]). Wie das
Institut mit Berufung auf die Leitlinien zu Recht betont, können ohne eine
ITT-Analyse, welche die Wirksamkeit im klinischen Alltag darstellt und bei
der daher ungeachtet des Auftretens von vordefinierten Protokoll-
verstössen grundsätzlich nur diejenigen Probanden auszuschliessen
sind, die kein Präparat (Arzneimittel oder Placebo) erhalten haben, zu
optimistische PP-Wirksamkeitswerte nicht angemessen evaluiert und
relativiert werden. Je grösser die Unterschiede der ITT- und der PP-Werte
C-4398/2008
Seite 20
sind, desto geringer ist die Zuverlässigkeit bzw. Validität von Wirksam-
keitsstudien. Nur ausnahmsweise, mit adäquater Begründung, kann eine
PP-Analyse – bei der in der Regel nur jene Probanden berücksichtigt
werden, die alle Dosen (Arzneimittel oder Placebo) erhalten und sich
dennoch mit den zu vermeidenden Erregern infiziert haben – als primäre
Analyse beigezogen werden. In PP-Analysen sind die Ausschlussgründe
für jeden einzelnen Probanden möglichst präzise zu umschreiben und zu
dokumentieren (vgl. ICH-Leitlinie Ziff. 5.2 ff. und Glossary [Beschwerde-
beilage 22 S. 24 ff. und 35 ff.]; EMA-Leitlinie Ziff. 4.2.1 [Beschwerde-
beilage 23 S. 12]).
Bei der Studie G._______, auf welche sich das Zulassungsgesuch im
Wesentlichen stützt, handelt es sich ohne Zweifel um eine Überlegen-
heitsstudie gegenüber Placebo ("superiority trials"). Entgegen der Be-
hauptung der Beschwerdeführerin (Beschwerdeschrift Rz. 53) besteht bei
derartigen Studien keineswegs die freie Wahl zwischen ITT- und PP-
Analysen. Vielmehr ist zu begründen, weshalb im konkreten Einzelfall
nicht auf die ITT- sondern auf eine PP-Analyse abzustellen ist (so
ausdrücklich die EMA-Leitlinie Ziff. 4.2.1 [Beschwerdebeilage 23 S. 12]).
Eine überzeugende Begründung bleibt die Beschwerdeführerin in ihren
überaus umfangreichen, teilweise repetitiven Rechtsschriften aber
schuldig. In der Beschwerdeschrift beschränkt sie sich im Wesentlichen
darauf festzuhalten, vorliegend seien sowohl ITT- als PP-Analysen
durchgeführt worden – ohne aber darzulegen, weshalb die PP-Analyse
als primäre Analyse gelten soll, weshalb also auf die (günstigeren)
Ergebnisse der vorgelegten PP-Analyse abzustellen ist (Beschwerde-
schrift Rz. 50 ff., insb. 53). Die Beschwerdeführerin legt zwar in der
Beschwerdeschrift und auch in der Replik dar, dass bei ITT-Analysen
auch Probanden berücksichtigt werden, die gar nicht mit B._______viren
infiziert sind und/oder bei denen Protokollverstösse festgestellt wurden.
Daraus schliesst sie, ITT-Analysen seien zum Wirksamkeitsnachweis
nicht geeignet, so dass PP-Analysen vorzuziehen seien. Dieser Auf-
fassung kann nicht gefolgt werden. Ziel von Wirksamkeitsstudien und
deren Auswertung ist der Nachweis des Nutzens eines Arzneimittels im
klinischen Alltag. Dieser ist sehr wohl geprägt durch ungenau oder gar
unzutreffende Diagnosen und Probleme mit der Compliance der
Patienten. Es liegt nahe, die Wirksamkeit in der Regel aufgrund von ITT-
Analysen zu bestimmen – wie dies die ICH-Leitlinie fordert und die EMA-
Leitlinie speziell für Impfstoffe bestätigt. Die Kritik der Beschwerdeführerin
ist grundsätzlicher Natur und auf alle klinischen Wirksamkeitsstudien
(gegenüber Placebo) übertragbar. Sie ist nicht auf das vorliegende
C-4398/2008
Seite 21
Verfahren bezogen und nicht geeignet zu belegen, warum hier ein
Ausnahmefall vorliegen soll, in welchem einer PP-Analyse der Vorzug zu
geben wäre. Vielmehr richtet sie sich letztlich gegen das Erfordernis des
Nachweises der klinischen Wirksamkeit an sich und gegen die
Grundsätze der internationalen Leitlinien.
Wie das Institut bereits in der angefochtenen Verfügung – unwider-
sprochen – festgehalten hat, fallen die nachgewiesene ITT-Wirksamkeit
von C._______% und die behauptete PP-Wirksamkeit von D._______%
weit auseinander. Unter diesen Umständen bestehen grösste Zweifel an
der Zuverlässigkeit der Resultate der Wirksamkeitsstudie G._______. Es
kann nicht davon ausgegangen werden, dass die in concreto vorgelegte
PP-Analyse, die sich ohnehin als mangelhaft erweist (vgl. E. 5.3.2 ff.
hiernach), in gleicher Weise wie die ITT-Analyse geeignet ist, die klinische
Wirksamkeit von A._______ nachzuweisen. Allein schon aus dieser Sicht
hat das Institut zu Recht entsprechend der ICH-Leitlinie auf die
Ergebnisse der ITT-Analyse als Primäranalyse abgestellt. Andere
Gründe, welche den ausnahmsweisen Beizug der Ergebnisse der PP-
Analyse rechtfertigen könnten, sind nicht ersichtlich.
5.2.3. Als Zwischenergebnis ist festzuhalten, dass der Massstab, den die
Vorinstanz an den Beleg der ausreichenden Wirksamkeit von A._______
gestellt hat, sowohl geeignet als auch erforderlich ist, um den mit der
Zulassungspflicht bezweckten Schutz der öffentlichen Gesundheit zu
gewährleisten. Es finden sich keine Anhaltspunkte dafür, dass der mit
diesem Massstab angestrebte gesundheitspolizeiliche Zweck in einem
Missverhältnis zu den der Beschwerdeführerin damit auferlegten Be-
lastungen stehen könnte. Damit steht fest, dass das Institut bei der
Beurteilung der Wirksamkeit von A._______ ohne Verletzung des Grund-
satzes der Verhältnismässigkeit von der nachgewiesenen ITT-Wirksam-
keit ausgegangen ist.
5.3. Unter Anwendung des angezeigt strengen Beurteilungsmassstabs ist
weiter zu prüfen, ob es der Beschwerdeführerin gelungen ist, mit den
beigebrachten Unterlagen die ausreichende klinische Wirksamkeit von
A._______ nachzuweisen.
5.3.1. Es ist unbestritten, dass die aufgrund der (leicht modifizierten) ITT-
Analyse der zentralen Studie G._______ ermittelte Wirksamkeit von
A._______ bloss C._______% beträgt – was angesichts der besonderen
epidemiologischen Situation in der Schweiz, insbesondere der relativen
C-4398/2008
Seite 22
Harmlosigkeit von B._______vireninfektionen, ohne Zweifel ungenügend
ist.
Die Ergebnisse der stark modifizierten ITT-Analysen zu primären oder
sekundären Endpunkten sind vorliegend nicht geeignet, einen aus-
reichenden Wirksamkeitsnachweis zu erbringen. Bei derartigen modi-
fizierten Analysen werden die zu Ausschlüssen führenden Protokoll-
verstösse individuell festgelegt, was zu erheblichen Abweichungen zu
nicht oder nur gering modifizierten ITT-Analysen führen kann. Die
Modifikationen müssen daher einlässlich begründet werden und es muss
nachgewiesen sein, dass sie nicht zu einer Verfälschung der klinischen
Wirksamkeitswerte führen. Vorliegend hat die Beschwerdeführerin aber
nicht belegt, dass die Ergebnisse modifizierter ITT-Analysen zu
A._______ Gewähr für ein statistisch unverzerrtes, den klinischen Alltag
bestmöglich widerspiegelndes Wirksamkeitsergebnis bieten und die – laut
ICH-Richtlinien erforderliche – angemessene Evaluation sowie
Relativierung der Wirksamkeitswerte von A._______ erlauben. Weitere
rechtsgenügliche Beweismittel, welche die klinische Wirksamkeit belegen
könnten, wurden nicht beigebracht (vgl. zur Postmarketingstudie und zu
den ausländischen Zulassungen E. 5.4 und E. 6 ff. hiernach).
Das Institut hat daher zu Recht festgestellt, dass der Nachweis der aus-
reichenden klinischen Wirksamkeit mit der ermittelten ITT-Wirksamkeit
nicht erbracht worden ist. Hieran vermag nichts zu ändern, dass die EKIF
nach Darstellung der Beschwerdeführerin die Auffassung vertreten habe,
A._______ sei ausreichend wirksam. Diese Behörde ist nicht zuständig
zur heilmittelrechtlichen Prüfung von Arzneimitteln (vgl. Art. 10 Abs. 2
HMG) – und sie hat durchaus auf den fehlenden Zulassungsstatus dieses
Präparats hingewiesen (vgl. Beschwerdebeilage 21 S. 3 und 9).
5.3.2. Selbst wenn vorrangig die PP-Analyse berücksichtigt würde,
könnte dies am dargestellten Ergebnis nichts ändern. Zwar weist die PP-
Analyse eine D._______%ige Wirksamkeit von A._______ im primären
Endpunkt aus. Das Institut weist aber zu Recht auf verschiedene Mängel
der von der Beschwerdeführerin vorgelegten PP-Analyse hin, welche sie
als ungeeignet zum Nachweis der ausreichenden Wirksamkeit
erscheinen lässt. Die von der Beschwerdeführerin gegen die Kritiken des
Instituts vorgebrachten Argumente vermögen keine Zweifel an der
Richtigkeit der auf hoch stehenden, spezialisierten wissenschaftlichen
Kenntnisse beruhenden Beurteilung durch das Institut zu wecken,
C-4398/2008
Seite 23
weshalb sich das Bundesverwaltungsgericht bei deren Überprüfung
zurückzuhalten hat (vgl. E. 2.2 hiervor).
5.3.2.1 Von insgesamt X.______ Probanden der Studie G._______
(X._______ in der Verumgruppe [mit A._______ behandelt] und
X._______ in der Placebogruppe) wurden X._______ Probanden (also
rund X._______ %) wegen multipler Verstösse gegen das PP-
Analyseprotokoll von der Auswertung ausgeschlossen. Bei X._______
der aus der Verumgruppe ausgeschlossenen Probanden wurden in den
Stuhlproben vor Ablauf von 14 Tagen nach Verabreichung der letzten
Impfdosis – und somit unbestrittenermassen nachdem ein Impfschutz
hätte entstehen sollen –B._______typ-B._______viren nachgeweisen
(vgl. etwa act. 237, Replikbeilagen 13 S. 80, 23 S. 17 und 19). Obwohl
nur bei einem einzigen der Ausgeschlossenen eine akute X._______
diagnostiziert werden konnte (vgl. hierzu Replikbeilage 13 S. 80), erweist
sich die Annahme der Vorinstanz, dass es sich bei den X.________ aus-
geschlossenen, zuvor mit A._______ geimpften Probanden mit relativ
hoher (wenn möglicherweise auch nicht X._______%igen)
Wahrscheinlichkeit um echte Impfversager gehandelt hat, als wissen-
schaftlich plausibel – umso mehr, als im Rahmen der Studie G._______
insgesamt X.________ Probanden der Verumgruppe als
B._______virusB._______-Fälle klassifiziert worden waren (vgl. Replik-
beilage 38). Die Nichtberücksichtigung dieser Probanden lässt grosse
Zweifel an der Validität der PP-Analyse aufkommen.
5.3.2.2 Bei X._______ Probanden (X._______ in der Verumgruppe und
X._______ in der Placebogruppe) wurden ferner als Ausschlussgründe
unvollständige klinische Resultate und/oder Laborresultate sowie
fehlende Stuhlproben aufgeführt (vgl. act. 237, Replikbeilagen 13 S. 80,
23 S. 19 und 25). Obwohl – wie dargelegt – jeder einzelne
Probandenausschluss möglichst präzise zu umschreiben und zu belegen
ist, beinhalten die Akten indessen keine auf den einzelnen Ausschlussfall
Bezug nehmenden, mit wissenschaftlichen Belegen untermauerte
Begründung dafür, weshalb die klinischen Resultate und/oder
Laborresultate als unvollständig bzw. ungenügend qualifiziert worden
sind. Ebenso wenig kann den Akten entnommen werden, ob beim jeweils
ausgeschlossenen Probanden Stuhlproben vollständig fehlten, oder aber
andere Gründe, wie etwa eine zu späte Abgabe der Stuhlprobe,
ursächlich für seinen Ausschluss waren (vgl. hierzu insb. Replikbeilage
25; vgl. auch Replikbeilage 13 S. 80 f. und act. 237). Angesichts dieser
erheblichen Mängel der primären PP-Wirksamkeitsanalyse ist der
C-4398/2008
Seite 24
Vorinstanz darin zuzustimmen, dass der wesentlich von der
C._______%igen ITT-Wirksamkeit divergierende D._______%ige PP-
Wirksamkeitswert von A._______ statistisch verzerrt und nicht geeignet
ist, eine ausreichende Wirksamkeit von A._______ zu belegen.
5.3.2.3 Dasselbe muss hinsichtlich der im Rahmen der Studie G._______
zu A._______ erhobenen Wirksamkeitswerte zu sekundären Endpunkten
der PP-Analyse (HC-Analysen) – wie der Anzahl von Hospitalisationen,
Notfallstationskonsultationen und Arztvisiten, schweren
B._______virusinfektionen sowie B._______vireninfektionen über zwei
Virensaisons – gelten. Die ICH-Richtlinien sehen nicht vor, dass der
primäre Wirksamkeitsnachweis mittels solcher (sekundären) Analysen
erbracht werden kann. Diese können nicht an die Stelle der hierfür
grundsätzlich vorgesehenen strengen ITT-Analyse im primären Endpunkt
treten. Zudem ist aktenkundig, dass im Rahmen der zu sekundären
Endpunkten durchgeführten Analysen ebenfalls ein relativ hoher
Probandenanteil von rund X._______ % wegen Protokollverstössen aus-
geschlossen worden ist (X._______ in der Gruppe A._______ und
X._______ in der Placebogruppe; vgl. Replikbeilage 43 S. 10f.). Auch in
diesen Analysen werden die Ausschlüsse nicht näher definiert und belegt,
so dass an der Validität auch dieser Analyseergebnisse erhebliche
Zweifel bestehen. Weiter hat die Beschwerdeführerin die wissenschaftlich
plausible Annahme der Vorinstanz, dass auch ein multiples Testen ohne
Vornahme von Korrekturen zu einer Verzerrung dieser Analyseergebnisse
geführt hat, nicht widerlegt. Ohnehin können Ergebnisse von Analysen
zum Einfluss des Einsatzes von A._______ auf Hospitalisationen,
Notfallstationskonsultationen oder Arztvisiten den Nachweis der klini-
schen Wirksamkeit nicht ersetzen, da die Zulassungspflicht nicht etwa der
Kostensenkung im Gesundheitswesen dient, sondern einzig dem Schutz
der öffentlichen Gesundheit (vgl. VPB 68.31 E. 7).
5.3.3. Unter den Parteien ist weiter umstritten, ob aufgrund der Ergeb-
nisse der Studie H._______ eine ausreichende Wirksamkeit der
E._______-Komponente von A._______ als Zusatz zu einer 4er-Vakzine
(X._______) oder bei Einzelgabe bzw. als monovalenter Impfstoff
(E._______) belegt ist, und in diesem Zusammenhang auch, ob die
nachträglich bzw. ausserhalb der Studie H._______ erhobenen
M._______-Typen-Assay-Daten geeignet sind, um eine ausreichende
Wirksamkeit der E._______-Komponente zu belegen.

Bei A._______ handelt es sich um ein aus fünf verschiedenen, künstlich
C-4398/2008
Seite 25
geschaffenen X._______ Mischviren (X.________ und E._______)
zusammengesetztes Präparat (vgl. etwa Replikbeilage 41, insb. S. 2 f.,
"Description of vaccine"). Wie bei jeder fixen Arzneimittelkombination hat
die Beschwerdeführerin daher nicht nur zu belegen, dass alle in der
Kombination enthaltenen Wirkstoffe medizinisch gerechtfertigt sind (vgl.
Art. 6 Abs. 1 Bst. e AMZV), sondern auch, dass die Kombination als
solche ausreichend wirksam ist und gegenüber den Einzelkomponenten
einen potentiellen Vorteil aufweist (Art. 6 Abs. 1 Bst. c und d AMZV).
Wie bereits dargelegt wurde, konnte die Beschwerdeführerin die Wirk-
samkeit des Kombinationspräparates als Ganzes nicht rechtsgenüglich
nachweisen (vgl. E. 5.3 hiervor). Es kann daher offen bleiben, ob allen-
falls die E._______-Komponente allein ausreichend wirksam ist bzw. eine
"Add-on-Wirksamkeit" zu den übrigen Komponenten aufweist.
5.4. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass es der Beschwerdeführerin
mit den beigebrachten Unterlagen nicht gelungen ist, die ausreichende
klinische Wirksamkeit von A._______ nachzuweisen. Von einer
willkürlichen Beweiswürdigung, wie sie die Beschwerdeführerin
verschiedentlich rügt, kann keine Rede sein.
Unter diesen Umständen kann offen bleiben, ob der Nachweis der
relativen Sicherheit erbracht worden ist, müssen doch die Zulassungs-
voraussetzungen der hohen Qualität, der ausreichenden Wirksamkeit und
der relativen Sicherheit kumulativ erfüllt sein (vgl. E. 4.2 hiervor). Es
erübrigt sich insbesondere auf die im Beschwerdeverfahren nachge-
reichte Postmarketingstudie einzugehen, diente diese doch einzig der
Abklärung von Sicherheitsrisiken (D._______ und F._______), wie dies
auch die Beschwerdeführerin festhält (vgl. insb. die Replik vom 12. April
2010, Rz. 10 ff.). Weitere Abklärungen zur Sicherheit von A._______
können unterbleiben und der diesbezügliche Antrag der Be-
schwerdeführerin auf Einholung eines gerichtlichen Gutachtens ist
abzuweisen. Angesichts des fehlenden Wirksamkeitsnachweise ist zu-
dem nicht erstellt, dass A._______ ein günstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis
aufweist.
6.
Die Beschwerdeführerin macht allerdings wiederholt geltend, diverse
ausländische Zulassungsbehörden hätten A._______ als ausreichend
wirksam qualifiziert und zugelassen. Das Arzneimittel müsse daher auch
in der Schweiz zugelassen werden.
C-4398/2008
Seite 26
6.1. Nach Art. 13 HMG sind zwar, sofern ein Arzneimittel in einem Land
mit vergleichbarer Arzneimittelkontrolle bereits zugelassen ist, die Er-
gebnisse der dafür durchgeführten Prüfungen im schweizerischen
Zulassungsverfahren zu berücksichtigen (vgl. auch Art. 5a VAM). Solchen
Ergebnissen kommt insofern eine Bedeutung zu, als sie eine genügende
wissenschaftliche Relevanz für einen zulassungsrelevanten Aspekt
indizieren können. Allerdings statuiert Art. 13 HMG kein System der
automatischen Anerkennung ausländischer Zulassungen (insbesondere
bei Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen, vgl. Art. 5c VAM). Die Vorinstanz
ist daher an Bewertungen von Prüfungsergebnissen durch ausländische
Heilmittel- und/oder Zulassungsbehörden nicht gebunden und hat ihrer
Prüfungspflicht nach Massgabe des schweizerischen Heilmittelrechts
autonom – unter Berücksichtigung der in der Schweiz gesundheits-
polizeilich relevanten Aspekte – nachzukommen (vgl. hierzu Urteile des
Bundesgerichts 2C_407/2009 vom 18. Januar 2010 E. 4.3 und 2A.200/
2003 vom 18. August 2003; VPB 68.31 E. 6; vgl. auch Botschaft HMG
S. 48).
Vorliegend rechtfertigt die besondere Gefahrenlage in der Schweiz (insb.
Epidemiologie), die einen strengen Massstab bei der Prüfung des Wirk-
samkeitsnachweises zu Folge hat, eine von ausländischen Entscheiden
abweichende Beurteilung der vorgelegten Unterlagen.
6.2. Auch der von der Vorinstanz erlassenen "Anleitung zum Vollzug von
Art. 13 HMG" (im Folgenden: Anleitung; vgl. Replikbeilage 68) kann nicht
entnommen werden, dass ausländische Zulassungsentscheide, ins-
besondere solche der EU, jeweils zwingend und ohne autonome
materielle Beurteilung der ihnen zugrunde liegenden Dokumente anzu-
erkennen wären (vgl. Replikbeilage 68, insb. Ziff. 6.2.1). Die Anleitung ist
als Verwaltungsverordnung zu qualifizieren, welche keine unmittelbaren
Rechte und Pflichten der Bürger entstehen lässt (vgl. Ziff. 1 der Anleitung;
allgemein zu Verwaltungsverordnungen ULRICH HÄFELIN/GEORG MÜLLER/
FELIX UHLMANN, a.a.O., Rz. 123 ff.). Die Beschwerdeführerin kann daher
gestützt auf die Anleitung nicht verlangen, dass A._______ ohne weitere
materielle Prüfung zugelassen werde. Ohnehin ist zu berücksichtigen,
dass Vorschriften dieser Verwaltungsverordnung übergeordnete heilmit-
telrechtliche Bestimmungen – insbesondere Art. 13 HMG – nicht derogie-
ren können (vgl. etwa BGE 128 I 167 E. 4.3, Urteil des Bundesgerichts
2P. 108/2005 vom 5. Juli 2006 E. 1.3.3). Angesichts der besonderen
epidemiologischen Situation in der Schweiz war das Institut auch unter
C-4398/2008
Seite 27
Berücksichtigung der Anleitung gehalten, die Wirksamkeit von A._______
materiell einlässlich zu prüfen.
7.
Einen grossen Teil ihrer überaus umfangreichen Rechtsschriften widmet
die Beschwerdeführerin der Rüge, die angefochtene Verfügung verstosse
gegen den verfassungsmässigen Grundsatz der Rechtsgleichheit (Art. 8
Abs. 1 BV). Sie macht geltend, die Vorinstanz habe der Beurteilung der
Wirksamkeit von K._______ – einem Präparat, das in der Schweiz seit
X.________ zugelassen ist (Swissmedic-Zulassungsnr._______; vgl.
etwa Vernehmlassungsbeilage 2 S. 1) – einen weniger strengen
Massstab als bei A._______ zugrunde gelegt. So sei K._______ aufgrund
der Ergebnisse einer primären PP-Analyse, Analysergebnissen zu
sekundären Endpunkten, ohne Wirksamkeitsnachweis für eine einzelne
virale Komponente sowie ungeachtet des Umstandes, dass in den ITT-
Analysen nur bestätigte X._______fälle berücksichtigt worden seien,
zugelassen worden.
7.1. Anspruch auf rechtsgleiche Behandlung besteht nur, sofern die zu
beurteilenden Sachverhalte keine erheblichen Verschiedenheiten auf-
weisen, welche eine ungleiche Behandlung rechtfertigen oder gar ver-
langen (vgl. etwa JÖRG PAUL MÜLLER/MARKUS SCHEFER, Grundrechte in
der Schweiz, 4. Aufl., Bern 2008, S. 653 ff.; ULRICH HÄFELIN/GEORG
MÜLLER/FELIX UHLMANN, a.a.O., Rz. 495 ff.).
Nach ständiger Praxis gelten Arzneimittel grundsätzlich nur dann als
gleich im Sinne der Rechtsgleichheit, wenn sie die gleichen Wirk- und
Hilfsstoffe in gleicher Menge bzw. Dosierung enthalten, in gleicher
galenischer Form vorliegen und für vergleichbare Indikationen eingesetzt
werden, da ansonsten die gesundheitspolizeilichen Ziele des Heilmittel-
rechts (vgl. Art. 1 Abs. 1 HMG) nicht ausreichend gewährleistet sein
könnten (vgl. hierzu etwa den Entscheid REKO HM 05.144 vom 27. Juni
2006, E. 6.1 mit Hinweis auf den Entscheid der REKO HM 04.054 vom
29. März 2005 E. 6.2). Allerdings kann sich selbst dann, wenn diese Vor-
aussetzungen nicht gegeben sind, wenn die zu vergleichenden Präparate
also unterschiedlich sind, eine Gleichbehandlung bezüglich einzelner
Nebenpunkte der Zulassung aufdrängen – dann nämlich, wenn die
Unterschiede auf die zu beurteilende Frage keinen Einfluss haben. Auch
in diesen Fällen ist allerdings sicherzustellen, dass aufgrund einer
Gleichbehandlung die gesundheitspolizeilichen Ziele des Heilmittelrechts
(Art. 1 Abs. 1 HMG) nicht in Gefahr gebracht werden. Unterscheiden sich
C-4398/2008
Seite 28
die Präparate in ihrer Wirkungsweise, ihrer Wirksamkeit oder relativen
Sicherheit, so ist eine differenzierte Wirksamkeitsabklärung erforderlich,
welche eine präparatespezifische, oftmals ungleiche Behandlung nicht
nur als zulässig, sondern als unabdingbar erscheinen lässt (vgl. VPB
67.58 E.3.1).
Die in Art. 8 BV garantierte Rechtsgleichheit sichert den Bürgern grund-
sätzlich nur den Anspruch auf eine Gleichbehandlung im Recht zu. Der
Umstand, dass in einigen Fällen das Gesetz nicht oder unrichtig
angewandt worden ist, lässt in der Regel keinen Anspruch darauf
entstehen, ebenfalls abweichend vom Gesetz behandelt zu werden.
Einzig dann, wenn eine Behörde in ständiger Praxis von geltenden
Vorschriften abweicht und zum Ausdruck bringt, die gesetzeswidrige
Praxis beibehalten zu wollen, kann verlangt werden, ebenfalls gesetz-
widrig, aber praxiskonform behandelt zu werden (Gleichbehandlung im
Unrecht; vgl. hierzu BGE 136 I 65 E. 5.6 und 126 V 390 E. 6, je mit Hin-
weisen; Urteil des Bundesverwaltungsgerichts C-669/2008 vom 17. De-
zember 2010 E. 7.1; VPB 69.96 E. 5.2 und VPB 67.58 E. 3.2.1, je mit
Hinweisen).
7.2. Aus den Akten ergibt sich, dass K._______ einen einzigen, abge-
schwächten X._______Virus (Impfstamm X._______ bzw. X._______
enthält und mit der Indikation gegen B._______ ab der sechsten
Lebenswoche als _______ in zwei Dosen verabreicht wird (vgl. Vernehm-
lassungsbeilagen 3 S. 2 ff. und 5 S. 1 f. und Replikbeilagen 17 S. 1ff., 18
S. 1 und 22 S. 1 ff). Hingegen ist A._______ – wie dargelegt – ein aus
fünf verschiedenen X._______ (Misch-)Viren (X._______und E._______)
zusammengesetztes Arzneimittel, das mit der gleichen Indikation wie
K._______ als _______ in drei Dosen verabreicht werden soll (vgl. auch
Vernehmlassungsbeilage 6 S. 1 ff. sowie Replikbeilage 24 S. 2). Es ist
zudem unumstritten, dass die bei vollständiger Impfung mit A._______
zugeführte Virusmenge höher ist als bei K._______. Demnach beinhalten
A._______ und K._______ nicht nur unterschiedliche Viren bzw.
Wirkstoffe, sondern weisen auch ein unterschiedliches Impfschema und
eine unterschiedliche Verabreichungsmenge auf, so dass sie trotz
übereinstimmender Indikation in ihrer Zusammensetzung und Dosierung
keineswegs identisch und folglich als unterschiedliche Präparate zu
qualifizieren sind. Dies schliesst grundsätzlich eine Berufung auf den
Grundsatz der Rechtsgleichheit aus.
C-4398/2008
Seite 29
Ein Anspruch auf rechtsgleiche Behandlung könnte einzig dann ent-
stehen, wenn die genannten Unterschiede für die von der Beschwerde-
führerin geltend gemachte Ungleichbehandlung irrelevant wären, wenn
also die Unterschiede in der Zusammensetzung und Dosierung für die
Bestimmung der Anforderungen an den Wirksamkeitsnachweis ohne
Bedeutung wären. Dies ist aber nicht der Fall: Wohl hat das Institut
vorliegend den strengen Massstab bei der Überprüfung des Wirksam-
keitsnachweises zu Recht mit den Kriterien der besonderen Gefahren-
situation in der Schweiz (insb. der Epidemiologie von
B._______vireninfektionen) und den internationalen, den aktuellen Stand
von Wissenschaft und Technik widerspiegelnden Leitlinien begründet –
was ungeachtet der Zusammensetzung und Dosierung auch auf
K._______ übertragbar ist. Dies bedeutet aber keineswegs, dass sich die
Anforderungen an den Wirksamkeitsnachweis ausschliesslich nach
diesen Kriterien richten. Vielmehr hat das Institut diese Anforderungen in
pflichtgemässer Ermessensausübung, unter umfassender
Berücksichtigung aller gesundheitspolizeilich relevanten Besonderheiten
des Einzelfalls festzulegen. Von Bedeutung ist dabei durchaus auch die
Zusammensetzung und Dosierung der Präparate, weisen diesbezügliche
Besonderheiten doch auf potentielle gesundheitspolizeiliche Risiken hin.
So ist gerade bei Kombinationspräparaten (z.B. infolge möglicher
Interaktionen oder fehlender Add-on-Wirksamkeit der einzelnen
Komponenten) besondere Vorsicht geboten, die hohe Anforderungen an
den Wirksamkeitsnachweis rechtfertigt. Vorliegend besteht zwischen
A._______ und K._______ gerade in dieser Hinsicht ein wesentlicher
Unterschied, der eine differenzierte Beurteilung der Wirksamkeit der
beiden Arzneimittel gebietet und eine Gleichbehandlung ausschliesst.
Die Zulassungsverfügung von K._______ ist zweifelsohne rechtskräftig
und im vorliegenden Verfahren für das Bundesverwaltungsgericht
bindend. Es ist davon auszugehen, dass K._______ sämtliche
Zulassungsvoraussetzungen erfüllt und insbesondere ausreichend
wirksam ist. Der Umstand, dass das Institut bei der Beurteilung der
Wirksamkeit von K._______ im Wesentlichen die Ergebnisse einer PP-
Analyse berücksichtigt hat (vgl. etwa die Angaben auf der Website des
Instituts; zuletzt besucht am 13. Februar 2012), ist
angesichts der festgestellten Unterschiede bzw. der fehlenden
Vergleichbarkeit von K._______ und A._______ nicht in Frage zu stellen
und führt keineswegs dazu, dass auch die Wirksamkeit von A._______
allein aufgrund der (ohnehin mangelhaften) PP-Analyse hätte beurteilt
werden müssen. Es ist keine Verletzung des verfassungsmässigen
C-4398/2008
Seite 30
Grundsatzes der Rechtsgleichheit oder gar ein willkürliches Vorgehen des
Instituts auszumachen.
7.3. Selbst wenn die beiden Präparate K._______ und A._______ als
gleich im Sinne von Art. 8 Abs. 1 BV zu qualifizieren wären, könnte die
Beschwerdeführerin hieraus nichts zu ihren Gunsten ableiten.
Wie bereits dargelegt wurde, ist das Institut zu Recht bei der Beurteilung
des Wirksamkeitsnachweises von A._______ von den Ergebnissen der
ITT-Analyse ausgegangen und hat nicht auf die PP-Wirksamkeit
abgestellt (vgl. E. 5.2 ff.). Bei Annahme der Gleichheit der beiden
Präparate hätte auch der Wirksamkeitsnachweis für K._______ mit dem
gleichen Massstab gemessen werden müssen – was nicht der Fall ist.
Daraus folgt, dass die ausreichende Wirksamkeit von K._______
allenfalls ungenügend belegt und die Zulassung zu Unrecht erteilt worden
wäre. Unter diesen Umständen müsste die Rüge der rechtsungleichen
Behandlung unter dem Blickwinkel der Gleichbehandlung im Unrecht
geprüft werden.
Die Beschwerdeführerin hat zwar aufzeigen können, dass die Wirk-
samkeit von K._______ im Wesentlichen aufgrund der PP-Analyse als
ausreichend qualifiziert worden ist – was vom Institut auch nicht grund-
sätzlich in Abrede gestellt wird. Hieraus kann aber nicht geschlossen
werden, dass die Vorinstanz in ständiger Praxis von den Vorgaben der
internationalen Leitlinien abweichen würde und generell bei der Be-
urteilung von Überlegenheitsstudien von Impfstoffen gegenüber Placebo
ohne präparatespezifische Begründung auf den ITT-Wirksamkeitsnach-
weis verzichten und gestützt auf PP-Analysen die ausreichende Wirksam-
keit anerkennen würde. Eine derartige Praxis wird weder geltend ge-
macht, noch ist sie aus den Akten zu erkennen. Allein aus dem Umstand,
dass bei einem anderen Präparat andere Anforderungen an den Wirk-
samkeitsnachweis gestellt worden sind, kann kein Anspruch auf
Gleichbehandlung im Unrecht abgeleitet werden.
8.
Zusammenfassend ist festzuhalten, dass das Institut zu Recht das Ge-
such der Beschwerdeführerin um Zulassung des Arzneimittels A._______
bereits wegen fehlenden Nachweises der ausreichenden Wirksamkeit
abgewiesen hat.
C-4398/2008
Seite 31
9.
Die Beschwerdeführerin macht allerdings geltend, die Verweigerung der
Zulassung verletze die verfassungsmässige Wirtschaftsfreiheit (Art. 27
BV). Es trifft zwar zu, dass der Handel mit Arzneimitteln unter dem Schutz
der Wirtschaftsfreiheit steht (vgl. etwa Urteil des Bundesgerichts 2C_407/
2009 vom 18. Januar 2010 E. 4.1). Diesem Schutz kommt aber bei
gestützt auf das Heilmittelgesetz – wie vorliegend – zulässigerweise ge-
troffenen Anordnungen keine selbständige Bedeutung zu (vgl. Urteile des
Bundesgerichts 2A.200/2003 vom 18. August 2003, E. 3, und 2A.278/
2005 vom 29. November 2005, E. 5.2). Diese Rüge der Beschwerde-
führerin braucht daher nicht weiter geprüft zu werden.
10.
Beschwerdeweise angefochten ist ferner die in der vorinstanzlichen
Verfügung gestützt auf Art. 65 HMG und die Verordnung vom 22. Juni
2006 über die Gebühren des Schweizerischen Heilmittelinstituts (HGebV;
SR 812.214.5) auferlegte Verwaltungsgebühr von Fr. 25'000.-. Gründe,
welche diese Gebühr als rechtswidrig oder unangemessen erscheinen
liessen, werden indes von der Beschwerdeführerin weder substantiiert
dargelegt noch sind solche aus den Akten ersichtlich. Die Gebühr ent-
spricht der vorliegend anwendbaren Ziff. 1 Abs. 1 Bst. a des Anhangs zur
HGebV und ist nicht zu beanstanden.
11.
Damit steht fest, dass die angefochtene Verfügung rechtmässig und die
Beschwerde vom 30. Juni 2008 vollumfänglich abzuweisen ist.
12.
Zu befinden bleibt noch über die Verfahrenskosten und eine allfällige
Parteientschädigung.
12.1. Als unterliegende Partei hat die Beschwerdeführerin die Verfahrens-
kosten zu tragen (Art. 63 Abs. 1 VwVG). Diese setzen sich aus der
Gerichtsgebühr und den Auslagen zusammen (Art. 1 des Reglements
vom 21. Februar 2008 über die Kosten und Entschädigungen vor dem
Bundesverwaltungsgericht [VGKE, SR 173.320.2]). Die Gerichtsgebühr
bemisst sich nach Umfang und Schwierigkeit der Streitsache, Art der
Prozessführung und finanzieller Lage der Parteien (Art. 63 Abs. 4bis
VwVG und Art. 2 Abs. 1 VGKE). Für das vorliegende Verfahren – das sich
insbesondere infolge übermässig umfangreicher, teilweise repetitiver
Eingaben der Beschwerdeführerin als wesentlich aufwändiger erwiesen
C-4398/2008
Seite 32
hat, als ursprünglich angenommen – sind die Verfahrenskosten in An-
wendung von Art. 2 Abs. 2 VGKE (in der Fassung vom 21. Februar 2008)
auf insgesamt Fr. 7'500.- festzusetzen. Diese werden mit dem bereits
geleisteten Verfahrenskostenvorschuss von Fr. 5'000.- teilweise verrech-
net. Die Restanz von Fr. 2'500.- hat die Beschwerdeführerin innert 30
Tagen nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils der Ge-
richtskasse zu überweisen.
12.2. Der obsiegenden Partei kann nach Massgabe ihres Erfolges von
Amtes wegen oder auf Begehren eine Entschädigung für ihr erwachsene
notwendige und verhältnismässig hohe Kosten zugesprochen werden
(vgl. Art. 64 Abs. 1 VwVG). Sowohl die Beschwerdeführerin als unter-
liegende Partei als auch die Vorinstanz als Bundesbehörde haben keinen
Anspruch auf eine Parteientschädigung (vgl. Art. 7 Abs. 3 VGKE).
C-4398/2008
Seite 33
Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht:
1.
Die Beschwerde vom 30. Juni 2008 wird abgewiesen.
2.
Die Verfahrenskosten von Fr. 7'500.- werden der Beschwerdeführerin
auferlegt und teilweise mit dem geleisteten Kostenvorschuss von
Fr. 5'000.- verrechnet. Der Restbetrag von Fr. 2'500.- ist innerhalb von
30 Tagen nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils der
Gerichtskasse zu überweisen.
3.
Es wird keine Parteientschädigung zugesprochen.
4.
Dieses Urteil geht an:
– die Beschwerdeführerin (Gerichtsurkunde; Beilage: Einzahlungs-
schein)
– die Vorinstanz (Ref-Nr._______; Gerichtsurkunde)
– das Eidgenössische Departement des Innern

Der vorsitzende Richter: Der Gerichtsschreiber:

Stefan Mesmer Marc Wälti

C-4398/2008
Seite 34
Rechtsmittelbelehrung:
Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim
Bundesgericht, 1000 Lausanne 14, Beschwerde in öffentlich-rechtlichen
Angelegenheiten geführt werden (Art. 82 ff., 90 ff. und 100 des Bundes-
gerichtsgesetzes vom 17. Juni 2005 [BGG, SR 173.110]). Die Rechts-
schrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren
Begründung mit Angabe der Beweismittel und die Unterschrift zu ent-
halten. Der angefochtene Entscheid und die Beweismittel sind, soweit sie
der Beschwerdeführer in Händen hat, beizulegen (Art. 42 BGG).

Versand: