C-5914/2007 - Abteilung III - Heilmittel (Übriges) - Nachträgliche Anpassung der Arzneimittelinformatio...

Abtei lung II I
C-5914/2007/frj/fas
{T 0/2}
U r t e i l v o m 7 . M a i 2 0 0 9
Richter Johannes Frölicher (Vorsitz),
Richterin Franziska Schneider,
Richter Francesco Parrino,
Gerichtsschreiberin Susanne Fankhauser.
A._______
vertreten durch Rechtsanwältin lic. iur. B._______,
Beschwerdeführerin,
gegen
Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut,
Hallerstrasse 7, Postfach, 3000 Bern 9,
Vorinstanz.
Nachträgliche Anpassung der Arzneimittelinformation für
C._______, Granulat und C._______, Filmtabletten
(Verfügung vom 6. Juli 2007).
B u n d e s v e r w a l t u n g s g e r i c h t
T r i b u n a l a d m i n i s t r a t i f f é d é r a l
T r i b u n a l e a m m i n i s t r a t i v o f e d e r a l e
T r i b u n a l a d m i n i s t r a t i v f e d e r a l
Besetzung
Parteien
Gegenstand
C-5914/2007
Sachverhalt:
A.
A.a Die E._______ (heute A._______; im Folgenden
Beschwerdeführerin) stellte am 24. Juni 2002 beim Schweizerischen
Heilmittelinstitut Swissmedic (im Folgenden: Institut) ein Gesuch zur
Änderung der Fach- und Patienteninformation für die Präparate
C._______ Granulat und C._______ Filmtabletten. Die bisher
getrennten Informationen für das Granulat und die Filmtabletten seien
zusammengefügt worden. In der Fachinformation werde die Aufnahme
des folgenden Satzes beantragt: „Klinische Studien erfolgten bei
Schmerzen nach Zahnextraktion. Hier zeigt sich, dass
Schmerzbefreiung durch C._______ innert 30 Minuten und signifikant
schneller als durch F._______ aus anderen Arzneiformen erreicht
wird.“ In der Patienteninformation werde dementsprechend folgender
Satz eingefügt: „Bei Schmerzen nach Zahnextraktion wird Schmerzbe-
freiung durch C._______ innert 30 Minuten erreicht.“ (Akt. 9/1).
Mit Schreiben vom 13. August 2003 übermittelte das Institut der
Gesuchstellerin die Textkorrekturen in der Fach- und Patienteninfor-
mation und forderte diese auf, die korrigierten Texte bis spätestens
13. November 2003 einzureichen (Akt. 9/7). Dieser Aufforderung kam
die Beschwerdeführerin am 26. August 2003 nach (Akt. 9/33, vgl. auch
Akt. 27/239). Mit Verfügung vom 30. September 2003 genehmigte das
Institut die Fach- und Patienteninformation (Akt. 9/37).
A.b Mit Datum vom 8. Juni 2004 reichte die Beschwerdeführerin ein
Gesuch um Erteilung einer Swissmedic-Zulassung infolge abgelau-
fener IKS-Registrierung für C._______ Granulat ein (Akt. 9/39). Mit
Verfügung vom 13. Dezember 2004 erteilte das Institut die Zulassung,
unter anderem mit der Auflage, die Fachinformation gemäss der
beiliegenden Textprüfung zu korrigieren und bis am 12. März 2005 zur
Genehmigung vorzulegen (Akt. 9/43). Dazu führte das Institut aus, die
Fach- und Patienteninformation sowie die Packungselemente ent-
sprächen formal den Anforderungen. Die Zulassungsvoraussetzungen
könnten im Rahmen des vorliegenden Verfahrens nicht umfassend
geprüft werden. Die nun verfügte Zulassung schliesse daher nicht aus,
dass gestützt auf bereits vorhandene Akten oder künftige Erkenntnisse
ein Verwaltungsverfahren zur Überprüfung der Rechtmässigkeit der
Zulassung eingeleitet werden könne. Am 7. März 2005 reichte die
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Beschwerdeführerin die korrigierte Fach- und Patienteninformation ein
(Akt. 27/253).
A.c Mit Schreiben vom 27. April 2005 teilte das Institut der Beschwer-
deführerin mit, es seien zusätzliche Korrekturen am Text erforderlich
(Akt. 9/69). Die Textkorrekturen betreffen insbesondere die im Jahr
2003 neu eingefügten Aussagen zu der – gegenüber F._______ aus
anderen Arzneiformen – schnelleren Absorption und dem früheren
Eintritt der schmerzbefreienden Wirkung. Zur Begründung wird aus-
geführt, es habe sich gezeigt, dass das Gesuch vom 24. Juni 2002
betreffend Änderung der Arzneimittelinformation seitens des Instituts
ohne detaillierte Überprüfung der Daten genehmigt worden sei.
Die Beschwerdeführerin lehnte die vorgeschlagenen Korrekturen in
ihrer Stellungnahme vom 10. Juni 2005 ab (Akt. 9/83). Die klinischen
Studien seien am 24. Juni 2002 eingereicht worden und der Text, der
nun modifiziert werden soll, sei am 30. September 2003 genehmigt
worden. Das Institut habe demnach 14 Monate Zeit gehabt, um die
Unterlagen zu prüfen. Dass auch tatsächlich Korrekturen vorgenom-
men worden seien, spreche für eine sorgfältige Prüfung. Zudem habe
das Institut im Rahmen des Zulassungsverfahrens den Text der Patien-
teninformation ein weiteres Mal genehmigt und bei der Fachinfor-
mation zu den nun strittigen Passagen keine Korrekturen angebracht.
Es sei nicht nachvollziehbar, weshalb das Institut seine Beurteilung
innerhalb so kurzer Zeit ohne hinreichende Begründung bzw. ohne
wichtige Gründe ändere. Von den ursprünglich genehmigten Aussagen
ginge keinerlei Risiko für die Patientensicherheit aus; es handle sich
vielmehr um eine für die Behandlung sehr bedeutsame Information,
welche sich auf bestätigte, klinische Ergebnisse stütze (S. 6).
Mit Schreiben vom 21. Dezember 2005 hielt das Institut an seiner
Beurteilung, wonach die beanstandeten Aussagen aufgrund der klini-
schen Studien nicht hinreichend belegt seien, fest (Akt. 9/105). Es
schlug jedoch mögliche alternative Formulierungen vor.
Am 25. April 2006 fand zwischen den Parteien eine Besprechung
betreffend Fachinformation C._______ (sowie dem ebenfalls von der
Beschwerdeführerin vertriebenen Arzneimittel D._______-C._______)
statt. In ihrer Stellungnahme vom 9. Juni 2006 legte die
Beschwerdeführerin nochmals ihre Position dar und formulierte einen
neuen Textvorschlag (Akt. 9/127, S. 14).
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A.d Mit Vorbescheid vom 5. Dezember 2006 stellte das Institut der
Beschwerdeführerin in Aussicht, dass es an den am 21. Dezember
2005 vorgeschlagenen Korrekturen der Arzneimittelinformation für
C._______ festhalten wolle (Akt. 9/159). Die Angaben im beantragten
bzw. zu korrigierenden Text der Arzneimittelinformation seien nicht
repräsentativ für die Gesamtheit der Ergebnisse aus den eingereichten
sieben klinischen Wirksamkeits-Studien, sondern bezögen sich im
Wesentlichen auf eine einzige, gezielt ausgewählte Studie mit
Ergebnissen am Rande der Verteilung. Zudem enthalte diese Studie
Hinweise auf eine eingeschränkte Validität. Der Text zur klinischen
Wirksamkeit lasse sich durch die eingereichten klinischen Studien mit
validierten und allgemein anerkannten Endpunkten nicht belegen.
Am 18. Januar 2007 erhob die Beschwerdeführerin, vertreten durch
Fürsprecherin B._______, Einwände gegen die in Aussicht gestellte
Verfügung und legte dar, weshalb die Interpretationen der Studien
durch das Institut unzutreffend seien (Akt. 9/169).
A.e Mit Verfügung vom 6. Juli 2007 (Akt. 9/221) forderte das Institut
die Beschwerdeführerin auf, die Arzneimittelfachinformation wie folgt
zu ändern (Ziff. 1):
Unter „Eigenschaften / Wirkungen“
sei der Zwischentitel „Pharmakodynamik“ sowie der folgende Text zu
streichen:
„Pharmakokinetische und klinische Studien zeigen, dass 15-30 Minuten
nach Verabreichung von C._______ (F._______L._______) maximale
Plasmaspiegel an F._______ erreicht werden (statt 60-90 Minuten bei
F._______ aus anderen Arzneiformen)“.
Unter „Klinische Wirksamkeit“ sei anstelle des bisherigen Textes
„Klinische Studien erfolgten bei Schmerzen nach Zahnextraktion. Hier
zeigt sich, dass Schmerzbefreiung durch F._______L._______ innert
30 Minuten und signifikant schneller als durch F._______ erreicht wird.
C._______ eignet sich zur Behandlung akuter Schmerz- und
Entzündungszustände wie auch von schubweise wiederkehrenden
Schmerzzuständen rheumatischer Erkrankungen degenerativer und
entzündlicher Natur.“
alternativ aufzunehmen:
„Placebo-kontrollierte, klinische Studien mit 200 mg und 400 mg (Film-)
Tabletten zeigten eine Wirkung bei Schmerzen nach Zahnextraktionen,
Spannungskopfschmerzen und Dysmenorrhoe. Die Wirkung in Form
einer eindeutig spürbaren Verminderung der Schmerzen war dosisab-
hängig und setzte im Mittel (Median) nach 57 bzw. 45 Minuten ein
(Bereich 29-76 bzw. 24-76 Minuten)“
oder
„Die Wirkung tritt etwa nach 30 Minuten ein“.
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Unter „Pharmakokinetik“, Zwischentitel „Absorption“, sei folgender Text zu
streichen:
„Durch die Salzbildung mit der Aminosäure L._______ wird die
Löslichkeit von F._______ erhöht, welches dadurch schneller absorbiert
wird.“
Der Text
„Granulat: Maximale Wirkstoffkonzentrationen von durchschnittlich 25
bzw. 57 mg/l werden im Serum 15–30 Minuten nach oraler Zufuhr von
200 bzw. 400 mg F._______ erreicht (statt 16 bzw. 43 mg/l nach 60–90
Minuten bei F._______ aus anderen Arzneiformen).“
sei zu ersetzen durch
„Granulat: Maximale Wirkstoffkonzentrationen von durchschnittlich 25
bzw. 57 g/ml F._______ werden im Serum 17-24 Minuten nach oralerμ
Zufuhr von 200 bzw. 400 mg F._______ (als F._______L._______)
erreicht.“
Der Text
„Filmtabletten: Maximale Wirkstoffkonzentrationen von durchschnittlich
40,1 g/ml werden im Serum ca. 30 Minuten nach oraler Zufuhr von 400μ
mg F._______ (1 Filmtablette) erreicht (statt 43 g/ml nach 60–90μ
Minuten bei F._______ aus anderen Arzneiformen).“
sei zu ersetzen durch
„(Film-)Tabletten: Maximale Wirkstoffkonzentrationen von durchschnittlich
24 bzw. 40 g/ml F._______ werden im Serum 28-42 Minuten nach oralerμ
Zufuhr von 200 bzw. 400 mg F._______ (als F._______L._______)
erreicht.“
Zu streichen sei der Satz
„Der Wirkungseintritt erfolgt bei ca. 30 Minuten“
Neu aufzunehmen sei
„Wird C._______ nach den Mahlzeiten aufgenommen, erfolgt die
Absorption langsamer und die maximalen Plasmakonzentrationen sind
niedriger.“
Ziff. 2 der Verfügung:
In der Patienteninformation sei in der Rubrik „Was ist C._______ und
wann wird es angewendet?“ Der Satz „Bei Schmerzen nach
Zahnextraktion wird Schmerzbefreiung durch C._______ innert 30
Minuten erreicht.“ zu ersetzen durch „Die Wirkung tritt etwa nach
30 Minuten ein.“
Ziff. 3 und 4 der Verfügung betreffen die Publikation der geänderten
Fach- und Patienteninformation.
B.
Die Beschwerdeführerin liess am 5. September 2007, vertreten durch
Rechtsanwältin B._______, beim Bundesverwaltungsgericht
Beschwerde einreichen und beantragen, die Verfügung vom 6. Juli
2007 sei unter Kostenfolge aufzuheben (Akt. 1). Sie rügte im
Wesentlichen, das Institut habe die rechtskräftige Verfügung vom
30. September 2003, mit welcher die Arzneimittelinformation geneh-
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migt worden sei, widerrufen, obwohl kein Wiedererwägungsgrund
vorgelegen habe. Das Vorgehen der Vorinstanz verstosse gegen Treu
und Glauben und gegen das Rechtsgleichheitsgebot. Zudem seien die
Begründungen dazu ungenügend, womit auch der Anspruch auf
rechtliches Gehör verletzt worden sei. Entgegen der Ansicht des
Instituts würden die klinischen Versuche den zeitlichen Unterschied
des Wirkungseintrittes von F._______L._______ gegenüber
F._______säure oder konventionellem F._______ belegen. Dieser
Unterschied sei für die Anwendung von C._______ wichtig.
C.
Nach Eingang des mit Zwischenverfügung vom 13. September 2007
auf Fr. 3'000.- festgesetzten Kostenvorschusses (Akt. 2 und 5), reichte
das Institut am 26. November 2007 die Vernehmlassung (ohne Datum)
ein und beantragte die kostenfällige Abweisung der Beschwerde
(Akt. 9). Die Arzneimittelinformation sei vor dem Genehmigungs-
entscheid vom 30. September 2003 fälschlicherweise zu wenig
detailliert geprüft worden. Die Fehlerhaftigkeit sei erst anlässlich der
Prüfung einer von der Beschwerdeführerin beantragten analogen
Textänderung für das Präparat D._______-C._______ bemerkt
worden. Bei Dauerverfügungen werde auch eine unrichtige
Rechtsanwendung als zulässiger Rückkommensgrund anerkannt. Wie
sich aus den Ausführungen zum fachlichen Teil ergebe, überwiege
vorliegend das Interesse an einer richtigen Rechtsanwendung das
Interesse an Rechtssicherheit bzw. Vertrauensschutz.
D.
In der Replik vom 25. Januar 2008 ergänzte die Beschwerdeführerin
ihre Rechtsbegehren und beantragte die Durchführung einer Partei-
verhandlung (Akt. 15). An ihrem Antrag, die Verfügung vom 6. Juli
2007 sei aufzuheben, hielt sie fest und nahm erneut zur Zulässigkeit
eines Widerrufs und den fachlichen Argumenten der Vorinstanz
Stellung. Weiter gab sie an, welche Formulierungen verhandelbar
seien und welche aus ihrer Sicht zwingend in der Arzneimittelinfor-
mation enthalten sein müssten.
E.
Die Vorinstanz hielt in ihrer Duplik vom 29. April 2008 an ihrem Antrag,
die Beschwerde sei abzuweisen, fest (Akt. 22). Die von der Beschwer-
deführerin eingereichten klinischen Studien würden weder den zuletzt
(fälschlicherweise) genehmigten Text der Arzneimittelinformation noch
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die von der Beschwerdeführerin in der Replik beantragten Formulie-
rungen belegen.
F.
Mit Verfügung vom 3. März 2009 setzte der Instruktionsrichter den
Termin für die mündliche Verhandlung fest und forderte die Vorinstanz
zur Einreichung ergänzender Akten auf (Akt. 24). Die verlangten Akten
gingen am 16. März 2009 beim Gericht ein (Akt. 27).
G.
Anlässlich der mündlichen Verhandlung vom 29. April 2009 bestätigten
die Parteien ihre Rechtsbegehren und im Wesentlichen auch deren
Begründung. Auf Antrag des Instituts wurden die Parteivorträge – in
ihren wesentlichen Punkten – protokolliert (Akt. 28). Der zweite Antrag
des Instituts, Plädoyernotizen nicht zu den Akten zu nehmen, wies das
Gericht ab. Die schriftliche Fassung des Vortrages der Beschwerde-
führerin wurde zu den Akten genommen (Akt. 29). Im Rahmen ihres
Parteivortrages stellte die Vorinstanz den Antrag, es sei eine Doku-
mentation zu C._______, welche von der Beschwerdeführerin
anlässlich einer Tagung abgegeben worden sei, zu den Akten zu
nehmen. Die Beschwerdeführerin beantragte, die Unterlage sei aus
den Akten zu weisen. Der vorsitzende Richter teilte den Parteien mit,
das Gericht werde darüber im Rahmen der Urteilsfällung entscheiden.
H.
Auf die weiteren Vorbringen der Parteien und die eingereichten Akten
wird, soweit für die Entscheidfindung erforderlich, im Rahmen der
nachfolgenden Erwägungen eingegangen.
Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung:
1.
Das Verfahren vor dem Bundesverwaltungsgericht richtet sich nach
den Vorschriften des Bundesgesetzes vom 20. Dezember 1968 über
das Verwaltungsverfahren (VwVG, SR 172.021), soweit das Bundes-
gesetz vom 17. Juni 2005 über das Bundesverwaltungsgericht (VGG,
SR 173.32) nichts anderes bestimmt (Art. 37 VGG).
1.1 Zu beurteilen ist die Beschwerde vom 5. September 2007 gegen
die Verfügung vom 6. Juli 2007, mit welcher das Institut die Beschwer-
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deführerin verpflichtete, die Arzneimittelinformation (Fach- und Patien-
teninformation) betreffend C._______ abzuändern.
1.2 Gemäss Art. 31 VGG beurteilt das Bundesverwaltungsgericht
Beschwerden gegen Verfügungen nach Art. 5 VwVG, sofern keine
Ausnahme nach Art. 32 VGG vorliegt. Als Vorinstanzen gelten die in
Art. 33 VGG genannten Behörden. Das Institut ist – als öffentlich-
rechtliche Anstalt des Bundes (vgl. Art. 68 Abs. 2 des Heil-
mittelgesetzes vom 15. Dezember 2000 [HMG, SR 812.21]) – eine
Vorinstanz im Sinne von Art. 33 Bst. e VGG). Das Bundesverwal-
tungsgericht ist somit zur Beurteilung der vorliegenden Streitsache
zuständig.
1.3 Die Beschwerdeführerin ist als Adressatin durch die angefochtene
Verfügung ohne Zweifel besonders berührt und hat ein schutzwürdiges
Interesse an deren Aufhebung oder Änderung. Zudem hat sie am vor-
instanzlichen Verfahren teilgenommen. Sie ist daher zur Beschwerde-
führung legitimiert (vgl. Art. 48 Abs. 1 VwVG). Nachdem sie auch den
einverlangten Verfahrenskostenvorschuss fristgemäss geleistet hat, ist
auf die frist- und formgerecht eingereichte Beschwerde (Art. 50 und 52
VwVG) einzutreten.
1.4 Gemäss Art. 32 Abs. 2 VwVG kann die Behörde verspätete Partei-
vorbringen, die ausschlaggebend erscheinen, trotz der Verspätung
berücksichtigen.
Das von der Vorinstanz nach Abschluss des Schriftenwechsels anläss-
lich der mündlichen Verhandlung neu eingereichte Beweismittel (Doku-
mentation zu C._______) betrifft die Arzneimittelwerbung und kann für
das vorliegende Verfahren nicht entscheidwesentlich sein. Entspre-
chend dem Antrag der Beschwerdeführerin ist die Unterlage aus den
Akten zu weisen.
2.
Die Beschwerdeführenden können im Rahmen des Beschwerdever-
fahrens die Verletzung von Bundesrecht unter Einschluss des Miss-
brauchs oder der Überschreitung des Ermessens, die unrichtige oder
unvollständige Feststellung des rechtserheblichen Sachverhalts sowie
die Unangemessenheit des Entscheids beanstanden (Art. 49 VwVG).
Das Bundesverwaltungsgericht hat nur den Entscheid der unteren
Instanz zu überprüfen und sich nicht an deren Stelle zu setzen.
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Insbesondere dann, wenn die Ermessensausübung, die Anwendung
unbestimmter Rechtsbegriffe oder die Sachverhaltswürdigung hoch
stehende, spezialisierte technische oder wissenschaftliche Kenntnisse
erfordert, ist eine Zurückhaltung des Gerichts bei der Überprüfung
vorinstanzlicher Bewertungen angezeigt (vgl. BGE 130 II 449 E. 4.1,
BGE 126 II 43 E. 4c, BGE 121 II 384 E. 1, BGE 108 V 130 E. 4c/dd;
vgl. auch VPB 67.31 E. 2, VPB 68.133 E. 2.4; Sozialversicherungs-
recht – Rechtsprechung [SVR] 1994 KV Nr. 3 E. 3b; YVO HANGARTNER,
Behördenrechtliche Kognitionsbeschränkungen in der Verwaltungs-
rechtspflege, in: Benoît Bovay/Minh Son Nguyen [Hrsg.], Mélanges en
l'honneur de Pierre Moor, Bern 2005, S. 326 f., BEATRICE WAGNER
PFEIFFER, Zum Verhältnis von fachtechnischer Beurteilung und recht-
licher Würdigung im Verwaltungsverfahren, in: ZSR, NF 116, I. Halbbd.,
S. 442 f.).
3.
Die Beschwerdeführerin rügt zunächst, das Institut habe die Verfügung
vom 30. September 2003, mit welcher die Arzneimittelinformation
genehmigt worden sei, widerrufen, obwohl kein Wiedererwägungs-
grund vorgelegen habe. Im Übrigen habe die Vorinstanz in ihrer
Verfügung vom 6. Juli 2007 zu wenig begründet, worin die Rückkom-
mensgründe lägen, weshalb auch das rechtliche Gehör verletzt sei.
3.1 Die Vorinstanz begründete den Widerruf damit, dass die von der
Beschwerdeführerin im Juni 2002 beantragte Änderung der Arznei-
mittelinformation aufgrund einer mangelhaften Prüfung der Daten
fälschlicherweise genehmigt worden sei. Da es sich bei einer
arzneimittelrechtlichen Zulassung um eine (wenn auch befristete)
Dauerverfügung handle, wirke sich die Fehlerhaftigkeit bzw. Gesetz-
widrigkeit über eine längere Zeit aus. Das öffentliche (gesundheits-
polizeiliche) Interesse an einer rechtskonformen und mit Daten
belegten Arzneimittelinformation sei höher zu gewichten als das
Interesse der Beschwerdeführerin an der Beibehaltung der fraglichen
Textpassagen (Akt. 9/221 S. 15 f.).
3.1.1 Aus dem verfassungsrechtlich garantierten Anspruch auf recht-
liches Gehör (Art. 29 Abs. 2 der Bundesverfassung der Schweizeri-
schen Eidgenossenschaft vom 18. April 1999 [BV, SR 101], vgl. auch
Art. 29 VwVG) folgt unter anderem die grundsätzliche Pflicht der
Behörden, ihren Entscheid zu begründen. Die Begründung muss so
abgefasst sein, dass die Betroffenen den Entscheid gegebenenfalls
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sachgerecht anfechten können. Die Begründung muss kurz die
wesentlichen Überlegungen nennen, von denen sich die Behörde hat
leiten lassen und auf die sich sein Entscheid stützt. Nicht erforderlich
ist hingegen, dass sich der Entscheid mit allen Parteistandpunkten
einlässlich auseinander setzt und jedes einzelne Vorbringen ausdrück-
lich widerlegt (BGE 134 I 83 E. 4.1, BGE 133 III 439, E. 3.3 mit
Hinweisen).
3.1.2 Obwohl die angefochtene Verfügung überwiegend mit fachlichen
Argumenten begründet wurde, geht daraus klar hervor, dass die
Vorinstanz eine nachträgliche Anpassung einer ursprünglich fehler-
haften Verfügung als erforderlich und zulässig erachtete und ihre
Verfügung auf Art. 16, Art. 58 und Art. 66 HMG, Art. 13 der Verord-
nung vom 17. Oktober 2001 über die Arzneimittel (Arzneimittelverord-
nung, VAM, SR 812.212.21) und die Verordnung des Schweizerischen
Heilmittelinstituts vom 9. November 2001 über die Anforderungen an
die Zulassung von Arzneimittel (AMZV, SR 812. 212.22) stützte. Eine
Verletzung der Begründungspflicht bzw. des rechtlichen Gehörs liegt
nicht vor, zumal eine sachgerechte Anfechtung der Verfügung ohne
Weiteres möglich war. Ob die Begründung des vorinstanzlichen Ent-
scheides betreffend die Zulässigkeit eines Widerrufs zutrifft, ist eine
Frage der materiellen Prüfung.
3.2 Zu prüfen ist in einem ersten Schritt, welche Verfügung Gegen-
stand des Rückkommens bildet, das heisst, ob es sich vorliegend
tatsächlich um einen Widerruf der Verfügung vom 30. September 2003
handelt oder ob die Vorinstanz nicht vielmehr auf ihren Entscheid vom
13. Dezember 2004 betreffend Zulassung zurück gekommen ist.
3.2.1 Verwendungsfertige Arzneimittel dürfen in der Schweiz – abge-
sehen von hier nicht massgebenden Ausnahmen (vgl. Art. 9 Abs. 2
HMG) – nur in Verkehr gebracht werden, wenn sie vom Institut
zugelassen worden sind (Art. 9 Abs. 1 HMG). Die Zulassung setzt
insbesondere voraus, dass die Gesuchstellerin belegen kann, dass ihr
Arzneimittel qualitativ hoch stehend, sicher und wirksam ist (Art. 10
Abs. 1 Bst. a HMG). Ein Zulassungsgesuch muss sämtliche für die
Beurteilung der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit erforderlichen
Angaben und Unterlagen enthalten, die in Art. 11 Abs. 1 HMG genannt
und durch die AMZV konkretisiert werden.
3.2.2 Das Institut verfügt die Zulassung, wenn die Voraussetzungen
erfüllt sind (Art. 16 Abs. 1 Satz 1 HMG). Bei der Zulassung handelt es
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sich um eine Polizeibewilligung (vgl. BVGE 2008/30 E. 4.3, VPB 69.21
E. 3.1). Das Institut kann die Zulassung mit Auflagen oder Bedin-
gungen verknüpfen (Art. 16 Abs. 1 Satz 2 HMG). Die Zulassung gilt für
fünf Jahre (Art. 16 Abs. 2 HMG) und wird auf Gesuch hin erneuert,
wenn die Voraussetzungen weiterhin erfüllt sind (Abs. 4). Das Gesuch
um Erneuerung (bzw. Verlängerung der Zulassung um weitere fünf
Jahre) ist mit den erforderlichen Unterlagen spätestens sechs Monate
vor Ablauf der Zulassungsdauer einzureichen (Art. 9 Abs. 2 VAM).
3.2.3 Die Arzneimittelinformation ist mit dem Zulassungsgesuch ein-
zureichen (Art. 11 Abs. 1 Bst. f HMG) und bildet Bestandteil der Zulas-
sung. Die Arzneimittel-Fachinformation muss gemäss Art. 13 Abs. 1
AMZV den Vorschriften im Anhang 4, die Patienteninformation denje-
nigen im Anhang 5 entsprechen (Art. 14 Abs. 1 AMZV).
3.2.4 Das HMG ist am 1. Januar 2002 in Kraft getreten. Registrierun-
gen von Arzneimitteln der interkantonalen Kontrollstelle für Heilmittel
(IKS) behielten gemäss Art. 95 Abs. 1 HMG ihre Gültigkeit bis
spätestens Ende Dezember 2006. Für die erstmalige Zulassung eines
registrierten Heilmittels durch das Institut galt grundsätzlich die
Bestimmung zur Verlängerung der Zulassung gemäss Art. 9 Abs. 2
VAM. Die Gesuchstellerin hatte aber zusätzliche bzw. neue Unterlagen
einzureichen, soweit mit der Einführung des HMG und dessen
Ausführungsbestimmungen neue Anforderungen eingeführt worden
sind (Art. 23a Abs. 1 AMZV). Dazu gehören im Wesentlichen nur die
Arzneimittelinformationstexte, welche den neuen Bestimmungen der
AMZV anzupassen waren (vgl. Urteil der Eidgenössischen Rekurs-
kommission für Heilmittel [REKO HM] 02.023 vom 21. Mai 2003
E. 3.1).
3.3 Mit der Verfügung vom 30. September 2003 hat das Institut nicht
nur die im vorliegenden Verfahren streitige Textänderung in der Fach-
und Patienteninformation, sondern auch die Zusammenlegung der bis
zu diesem Zeitpunkt getrennten Arzneimittelinformationen für die
beiden Präparate C._______ Granulat und C._______ Filmtabletten
genehmigt. Am 8. Juni 2004 reichte die Beschwerdeführerin das
Zulassungsgesuch für das bei der IKS registrierte Präparat C._______
Granulat ein. In diesem Verfahren hatte das Institut zu prüfen, ob die
Zulassungsvoraussetzungen weiterhin erfüllt sind. Dazu gehörte
insbesondere auch die Überprüfung der Arzneimittelinformation (vgl.
Urteil REKO HM 5.100 vom 1. September 2005 E. 3.4). Die beantragte
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Zulassung für C._______ Granulat erteilte das Institut mit Verfügung
vom 13. Dezember 2004.
Im vorliegenden Verfahren stellt sich demnach nicht die Frage, ob das
Institut die Verfügung vom 30. September 2003 widerrufen durfte,
sondern ob es zulässigerweise auf die Zulassungsverfügung vom
13. Dezember 2004 zurück gekommen ist, deren Bestandteil auch die
Arzneimittelinformation bildete. Dass der Zulassungsentscheid vom
13. Dezember 2004 nur C._______ Granulat betrifft, die Fach- und
Patienteninformation sich aber auf die beiden Präparate C._______
Granulat und Filmtabletten beziehen, ändert nichts daran, dass die
Arzneimittelinformation im Zulassungsverfahren für das eine Präparat
zu überprüfen und allenfalls anzupassen ist. Wäre dem nicht so, würde
die Arzneimittelinformation de facto dem Zulassungsentscheid entzo-
gen.
3.4 Die in Rechtskraft erwachsene Zulassungsverfügung vom 13. De-
zember 2004 (Akt. 9/43) enthält unter Ziff. 4 die Auflage, die Fach-
information gemäss beiliegender Textprüfung zu korrigieren und dem
Institut bis zum 12. März 2005 zur Genehmigung vorzulegen. Das
Institut nahm damals keine Korrekturen an den – nun umstrittenen –
Erläuterungen zur Pharmakodynamik, klinischen Wirksamkeit und
Absorption vor (Akt. 9/47 S. 5 f.). Der Text der Patienteninformation
wurde – unter Berücksichtigung der Korrekturen – genehmigt
(Akt. 9/61).
3.4.1 Das Institut kann gemäss Art. 16 Abs. 2 Satz 2 HMG den
Zulassungsentscheid während der Zulassungsdauer von sich aus oder
auf Gesuch hin veränderten Verhältnissen anpassen oder widerrufen.
In der Literatur wurde die Frage aufgeworfen, ob sich das Tatbestands-
merkmal der "veränderten Verhältnisse" sowohl auf die Anpassung als
auch auf den Widerruf des Zulassungsentscheides beziehe und
Art. 16 Abs. 2 HMG demnach nur die nachträgliche Fehlerhaftigkeit
anspreche (GERHARD SCHMID/FELIX UHLMANN, in: Thomas Eichenberger/
Urs Jaisli/Paul Richli [Hrsg.], Basler Kommentar Heilmittelgesetz,
Basel/Genf/München 2006, N. 16 zu Art. 16). Aufgrund des Wortlauts
erscheint jedoch naheliegender, dass zwischen der Anpassung an
veränderte Verhältnisse einerseits und dem Widerruf andererseits zu
differenzieren ist. Der Begriff des Widerrufs wird regelmässig im
Zusammenhang mit ursprünglicher und nachträglicher Fehlerhaftigkeit
verwendet (vgl. ULRICH HÄFELIN/GEORG MÜLLER/FELIX UHLMANN, Allgemeines
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Verwaltungsrecht, 5. Aufl., Zürich/Basel/Genf 2006, Rz. 1034 f. und
Rz. 998; ANNETTE GUCKELBERGER, Der Widerruf von Verfügungen im
schweizerischen Verwaltungsrecht, Schweizerisches Zentralblatt für
Staats- und Verwaltungsrecht [ZBl] 108/2007 S. 293 ff., S. 296). Die
Botschaft des Bundesrates vom 1. März 1999 zu einem Bundesgesetz
über Arzneimittel und Medizinprodukte (BBl 1999 3453, im Folgenden:
Botschaft HMG) enthält keine Hinweise dafür, dass ein Widerruf nur
bei nachträglicher Fehlerhaftigkeit möglich sein soll (vgl. S. 3504).
Sowohl die Literatur als auch die Rechtsprechung bejahen denn auch
die Zulässigkeit eines Widerrufs der Zulassung bei ursprünglicher
Fehlerhaftigkeit (SCHMID/UHLMANN, a.a.O., N. 17 und N. 22 zu Art. 16,
vgl. auch FELIX UHLMANN, Der Risikobegriff im schweizerischen und
europäischen Heilmittelrecht, in: Risiko und Recht, Festgabe zum
Schweizerischen Juristentag 2004, Bern 2004, S. 528; Urteil des
Bundesverwaltungsgerichts [BVGer] C-2095/2006 vom 9. April 2007
E. 4.3.3).
Unbestritten ist, dass vorliegend eine ursprüngliche Fehlerhaftigkeit in
Frage steht. Ob einzelne Aussagen in der Arzneimittelinformation nicht
hinreichend belegt sind bzw. bereits bei der Aufnahme in die Fach- und
Patienteninformation nicht belegt waren – wie das Institut vorbringt –
und insoweit eine Fehlerhaftigkeit vorliegt, wird in der nachfolgenden
Erwägung 4 zu untersuchen sein. Vorerst kann festgestellt werden,
dass sich die Vorinstanz nicht auf einen grundsätzlich unzulässigen
Rückkommenstitel gestützt hat.
3.4.2 Unter Vorbehalt einer anderen, ausdrücklichen gesetzlichen
Regelung, kann eine rechtskräftige Verfügung nachträglich abgeändert
oder widerrufen werden, wenn das Interesse an der richtigen Anwen-
dung des objektiven Rechts das Interesse an der Rechtssicherheit
bzw. den Vertrauensschutz überwiegt (HÄFELIN/MÜLLER/UHLMANN, a.a.O.,
Rz. 997 f.). Das gesundheitspolizeiliche Interesse an qualitativ hoch
stehenden, sicheren und wirksamen Heilmitteln bildet im Bereich des
Heilmittelrechts regelmässig ein gewichtiges Interesse an der richtigen
Rechtsanwendung (SCHMID/UHLMANN, a.a.O., N 20 zu Art. 16). Gleiches
gilt für den Schutz vor Täuschung (vgl. nachfolgende E. 4.1). Demge-
genüber kommt vorliegend dem Interesse der Beschwerdeführerin am
Fortbestand der Verfügung aus folgenden Gründen weniger Gewicht
zu:
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Wie aus der Begründung der Zulassungsverfügung vom 13. Dezember
2004 hervorgeht, beschränkte sich das Institut im Wesentlichen
darauf, zu prüfen, ob die Fach- und Patienteninformation sowie die
Packungselemente des Präparates formal den Anforderungen der
AMZV entsprechen. Dies zeigt sich auch bei den vom Institut vorge-
nommenen Textkorrekturen. Die Beschwerdeführerin kann sich daher
nicht darauf berufen, dass der nun umstrittene Text im Rahmen des
Zulassungsverfahrens nochmals bestätigt worden sei. Weiter hat das
Institut in der Zulassungsverfügung ausdrücklich darauf hingewiesen,
dass die Zulassungsvoraussetzungen im Rahmen dieses Verfahrens –
in welchem die IKS-Registrierung in eine Zulassung gemäss HMG
umgewandelt wurde – nicht umfassend geprüft werden konnten und
sich eine Überprüfung der Rechtmässigkeit der Zulassung vorbehalten
(Akt. 9/43).
Zu berücksichtigen ist weiter, dass die Beschwerdeführerin mit der
Zulassungsverfügung verpflichtet wurde, die Fachinformation dem
Institut zur Genehmigung vorzulegen und das Institut diese Geneh-
migung verweigerte und zusätzliche Änderungen verlangte. Es
erscheint zwar – wie die Beschwerdeführerin insofern zu Recht
vorbringt (vgl. Akt. 1 S. 14) – nicht ohne Weiteres nachvollziehbar,
weshalb das Institut innerhalb weniger Monate eine Neubeurteilung
vornahm. Die Begründung ergibt sich indessen aus der Parallelität
zum Verfahren betreffend Änderung der Arzneimittelinformation von
D._______-C._______, in welcher die Beschwerdeführerin analoge
Ausführungen zur schnelleren Wirksamkeit bzw. zum Zeitpunkt des
Wirkungseintrittes aufnehmen wollte. Wie dem Vorbescheid vom
5. Dezember 2006 (Akt. 9/159) zu entnehmen ist, hatte das Institut der
Beschwerdeführerin am 2. September 2004 die Abweisung ihres
Gesuchs um Änderung der Arzneimittelinformation für D._______-
C._______ in Aussicht gestellt. Am 15. Oktober 2004 reichte die
Gesuchsstellerin dazu eine klinische Dokumentation nach. Mit
Schreiben vom 27. April 2005 teilte das Institut der
Beschwerdeführerin mit, in der Arzneimittelinformation für C._______
seien zusätzliche Änderungen erforderlich. Einen Tag später erliess es
einen weiteren Vorbescheid betreffend D._______-C._______
(Abweisung der beantragten Änderung). Daraus ergibt sich, dass das
Institut die Änderung der Arzneimittelinformation für C._______ erst
verlangte, nachdem es nochmals geprüft hatte, ob die beantragte
Änderung in der Arzneimittelinformation für D._______-C._______
aufgenommen werden könne. Darin kann keinesfalls ein
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widersprüchliches Verhalten erblickt werden. Vielmehr ging es darum,
bei den beiden Arzneimittelinformationen für D._______-C._______
und für C._______ die erforderliche Übereinstimmung herzustellen. Im
Übrigen brachte die Beschwerdeführerin in ihrer Stellungnahme zum
Vorbescheid vom 28. April 2005 betreffend D._______-C._______
auch vor, dass nicht nachvollziehbar sei, wenn das Institut die in der
Arzneimittelinformation zu C._______ genehmigten Aussagen nun bei
D._______-C._______ ablehnen wolle, weil diese Aussagen auf den
gleichen Studien beruhten und D._______-C._______ den identischen
Wirkstoff habe (Akt. 9/95, S. 3). Gleichzeitig bestreitet die
Beschwerdeführerin die Zulässigkeit eines Widerrufs bzw. einer
nachträglichen Anpassung einer ursprünglich fehlerhaften Verfügung.
Würde man dieser Argumentation folgen, könnte ein dem Institut im
Zulassungsverfahren unterlaufener Fehler nachträglich oft überhaupt
nicht mehr korrigiert werden.
3.4.3 Zusammenfassend ergibt sich, dass es dem Institut grundsätz-
lich nicht verwehrt war, im Interesse einer richtigen und einheitlichen
Rechtsanwendung auf die Verfügung vom 13. Dezember 2004 zurück-
zukommen und eine nachträgliche Anpassung der Arzneimittelinfor-
mation zu verlangen.
4.
Es ist daher zu prüfen, ob das Institut die ursprünglich genehmigte
Arzneimittelinformation zu Recht als fehlerhaft qualifizierte.
4.1 Das Heilmittelgesetz bezweckt nicht nur, dass ausschliesslich
qualitativ hoch stehende, sichere und wirksame Heilmittel in Verkehr
gebracht werden (Art. 1 Abs. 1 HMG), sondern auch den Schutz der
Konsumentinnen und Konsumenten von Heilmitteln vor Täuschung
sowie eine ihrem Zweck entsprechende und massvolle Verwendung
der in Verkehr gebrachten Heilmittel (Art. 1 Abs. 2 Bst. a und b HMG).
Die richtige Verwendung von Heilmitteln durch die Patientinnen und
Patienten soll insbesondere durch die Fachinformation für Medizinal-
personen und durch die Patienteninformation mittels Packungsbeilage
gefördert werden. Mit einer korrekten Arzneimittelinformation soll
zudem verhindert werden, dass Konsumentinnen und Konsumenten
falsche Erwartungen beispielsweise an die Qualität, die Wirksamkeit,
die Zusammensetzung oder auch die Unbedenklichkeit eines Heil-
mittels haben (Botschaft HMG, S. 3485; Urteil des Bundesgerichts
2A.607/2005 vom 23. Juni 2006 E. 2.1). Entsprechend ihrer erheb-
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lichen Bedeutung bildet die Arzneimittelinformation Bestandteil der
Zulassung (Art. 11 Abs. 1 Bst. f HMG) und die diesbezüglichen Ent-
scheide sind im Lichte der eben genannten Grundsätze zu beurteilen.
4.2 Die Arzneimittelinformation (Fach- und Patienteninformation) muss
dem aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik entsprechen
(Art. 2 AMZV, vgl. auch Art. 16 VAM).
4.2.1 Die Arzneimittel-Fachinformation, die für die zur Verschreibung,
Abgabe oder Anwendung von Humanarzneimitteln berechtigten Per-
sonen bestimmt ist, muss den in Anhang 4 AMZV aufgeführten Anfor-
derungen genügen (Art. 13 Abs. 1 AMZV). Diese werden durch die
Erläuterungen des Instituts „Anforderungen an die Informationen für
die Medizinalpersonen und den Arzneimittel-Fachhandel ('Fachinfor-
mation')“ vom 1. Oktober 2006 (im Folgenden: Erläuterungen zur Fach-
information; [ > Produktbereiche > Humanarznei-
mittel > Anleitungen und Merkblätter, abgerufen am 5. Mai 2009]) kon-
kretisiert.
Bei den Angaben zum Wirkstoffmechanismus gelten folgende Vorga-
ben: „Angaben über Eigenschaften des Wirkstoffs oder der Wirkstoff-
kombination müssen konzis und belegt sein. Der Wirkungsmecha-
nismus ist zu beschreiben. Werbeaussagen sind zu vermeiden.“ Bei
der Pharmakodynamik sollen nur pharmakodynamische Wirkungen be-
schrieben werden, die für die Indikation relevant oder zum Verständnis
von Nebenwirkungen wichtig sind. Es ist deutlich zwischen experi-
mentellen Befunden und nachgewiesenen therapeutischen Wirkungen
beim Menschen zu unterscheiden. Bei der klinischen Wirksamkeit sind
wesentliche Daten der zum Beleg der Wirksamkeit vorgelegten klini-
schen Studien zu erwähnen (Ziff. 13 der Erläuterungen zur Fachinfor-
mation).
4.2.2 Nach der Rechtsprechung soll mit der Fachinformation in erster
Linie erreicht werden, dass die behandelnden Ärztinnen und Ärzte
sowie weitere Medizinalpersonen die zur Verschreibung und sicheren
Anwendung von Arzneimitteln erforderlichen Angaben erhalten (ver-
schreibungsrelevante Angaben). Darüber hinaus soll auch sicherge-
stellt werden, dass die Patientinnen und Patienten von den behandeln-
den Ärztinnen und Ärzten ausreichend, nach den Regeln der ärzt-
lichen Kunst informiert werden können (Urteil BVGer C-8345/2007
vom 6. März 2009 E. 5.3, Urteil REKO HM 05.100 vom 1. September
2005 E. 4.1.2, Urteil REKO HM 04.054 vom 29. März 2005 E. 5.2).
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4.3 Das Institut hat die Streichung des bisherigen Textes unter „Phar-
makodynamik“ (Pharmakokinetische und klinische Studien zeigen,
dass 15-30 Minuten nach Verabreichung von C._______ [F._______-
L._______] maximale Plasmaspiegel an F._______ erreicht werden
[statt 60-90 Minuten bei F._______ aus anderen Arzneiformen]) damit
begründet, dass solche Ausführungen in die Rubrik „Pharmakokinetik“
gehörten (vgl. Akt. 9/159 S. 10). Dagegen hat die Beschwerdeführerin
grundsätzlich keine Einwände erhoben. Umstritten sind jedoch die
Texte in der Rubrik „Eigenschaften / Wirkungen“ zu „Klinische Wirk-
samkeit“ (vgl. E. 4.3.1) und in der Rubrik „Pharmakokinetik“ (vgl.
E. 4.3.2.).
4.3.1 Der durch die Wiedererwägung in Frage gestellte Text zur
klinischen Wirksamkeit lautete:
„Klinische Studien erfolgten bei Schmerzen nach Zahnextraktion. Hier
zeigt sich, dass Schmerzbefreiung durch F._______L._______ innert
30 Minuten und signifikant schneller als durch F._______ erreicht wird.
C._______ eignet sich zur Behandlung akuter Schmerz- und Entzün-
dungszustände wie auch von schubweise wiederkehrenden Schmerz-
zuständen rheumatischer Erkrankungen degenerativer und entzünd-
licher Natur.“
Mit der hier streitigen Verfügung vom 6. Juli 2007 verlangte das
Institut die Änderung des Textes, wobei es zwei Alternativen zur
Auswahl stellte:
1) „Placebo-kontrollierte, klinische Studien mit 200 mg und 400 mg
(Film-)Tabletten zeigten eine Wirkung bei Schmerzen nach Zahnex-
traktionen, Spannungskopfschmerzen und Dysmenorrhoe. Die Wir-
kung in Form einer eindeutig spürbaren Verminderung der Schmerzen
war dosisabhängig und setzte im Mittel (Median) nach 57 bzw. 45
Minuten ein (Bereich 29-76 bzw. 24-76 Minuten).“
2) „Die Wirkung tritt etwa nach 30 Minuten ein.“
4.3.2 Der letzte vom Institut genehmigte und durch die Wiederer-
wägung in Frage gestellte Text in der Rubrik „Pharmakokinetik“ zu
„Absorption“ lautete:
„Durch die Salzbildung mit der Aminosäure L._______ wird die
Löslichkeit von F._______ erhöht, welches dadurch schneller
absorbiert wird.
Granulat: Maximale Wirkstoffkonzentrationen von durchschnittlich 25
bzw. 57 mg/l werden im Serum 15–30 Minuten nach oraler Zufuhr von
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200 bzw. 400 mg F._______ erreicht (statt 16 bzw. 43 mg/l nach 60–
90 Minuten bei F._______ aus anderen Arzneiformen).
Filmtabletten: Maximale Wirkstoffkonzentrationen von durchschnittlich
40,1 μg/ml werden im Serum ca. 30 Minuten nach oraler Zufuhr von
400 mg F._______ (1 Filmtablette) erreicht (statt 43 μg/ml nach 60–90
Minuten bei F._______ aus anderen Arzneiformen).
Der Wirkungseintritt erfolgt bei ca. 30 Minuten.“
Gemäss der hier bestrittenen Verfügung vom 6. Juli 2007 ist dieser
Text zu ersetzen durch:
„Granulat: Maximale Wirkstoffkonzentrationen von durchschnittlich 25
bzw. 57 μg/ml F._______ werden im Serum 17-24 Minuten nach oraler
Zufuhr von 200 bzw. 400 mg F._______ (als F._______L._______)
erreicht.
(Film-)Tabletten: Maximale Wirkstoffkonzentrationen von durchschnitt-
lich 24 bzw. 40 μg/ml F._______ werden im Serum 28-42 Minuten
nach oraler Zufuhr von 200 bzw. 400 mg F._______ (als
F._______L._______) erreicht.
Wird C._______ nach den Mahlzeiten aufgenommen, erfolgt die
Absorption langsamer und die maximalen Plasmakonzentrationen sind
niedriger.“
4.3.3 Das Institut hat die verfügte Anpassung der Fachinformation im
Wesentlichen damit begründet, dass sich der Text zur klinischen
Wirksamkeit durch die eingereichten klinischen Studien nicht belegen
lasse. Wichtig sei die Relevanz der Angaben und die Übertragbarkeit
der Studiendaten für das gesamte Indikationsgebiet (Schmerzen im
Bereich von Gelenken und Bändern; Rückenschmerzen; Zahn-
schmerzen; Menstruationsschmerzen; Schmerzen nach Verletzungen;
Fieber bei grippalen Zuständen). Die Daten der Studien zum Schmerz-
modell Zahnextraktion liessen sich nicht ohne Weiteres auf die
anderen Indikationen übertragen, zumal Placeboeffekte und Streu-
ungen bei anderen Indikationen wesentlich höher seien als bei den
akut auftretenden, starken Schmerzen beim Dental Surgery Modell.
Zudem bestünden Hinweise auf eingeschränkte Validität der Studie IA-
US-03, auf welche sich die Beschwerdeführerin hauptsächlich stütze.
Weiter sei die Gleichsetzung von „Schmerzbefreiung“ mit dem effektiv
gemessenen Parameter „time to meaningful pain relief“ (TMPR) inkor-
rekt und irreführend.
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4.3.4 Insbesondere beim letzten Kritikpunkt betreffend Schmerzbe-
freiung wird deutlich, dass das Institut durchaus Anlass hatte, die
bisher gültige Fachinformation auf die Vereinbarkeit mit den heilmittel-
rechtlichen Anforderungen zu überprüfen. Eine Gleichsetzung von
Schmerzbefreiung mit dem Eintritt der schmerzbefreienden Wirkung
kann zumindest bei Konsumentinnen und Konsumenten, allenfalls
aber auch bei den behandelnden Ärztinnen und Ärzten, falsche
Erwartungen wecken, weshalb die Arzneimittelinformation jedenfalls
diesbezüglich nicht den Anforderungen entspricht (vgl. E. 4.1). Eine
gewisse Täuschungsgefahr entsteht zudem durch die textliche Verbin-
dung der Ergebnisse klinischer Studien bei Zahnextraktion mit den
weiteren Indikationen von C._______ (vgl. E. 4.3.1). Dadurch wird
impliziert, dass die „Schmerzbefreiung“ nachgewiesenermassen auch
bei anderen Schmerzzuständen innert 30 Minuten eintrete. Der zweite
Satz zu den Indikationen enthält keine Angaben zur „klinischen Wirk-
samkeit“ und gehört gemäss den Anforderungen (Anhang AMZV
Ziff. 3) in die vierte Rubrik „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“
und nicht in die dreizehnte Rubrik „Eigenschaften/Wirkungen“. Auch
die Beschwerdeführerin scheint nicht auszuschliessen, dass der
ursprünglich genehmigte Text zur klinischen Wirksamkeit den Anfor-
derungen an eine korrekte Arzneimittelinformation widersprechen
könnte. Jedenfalls hat sie im vorinstanzlichen Verfahren – soweit sie
nicht die Zulässigkeit der nachträglichen Anpassung grundsätzlich
bestritt – nicht an der ursprünglichen Formulierung festgehalten sowie
mögliche Kompromissvorschläge eingereicht und auch eingeräumt,
dass TMPR mit Schmerzbefreiung möglicherweise nicht identisch sei
(Akt. 9/177, vgl. auch Akt. 9/145).
4.4 Die Vorinstanz hat demnach die ursprünglich genehmigte Fachin-
formation zu Recht als fehlerhaft qualifiziert. Dies gilt ohne Weiteres
auch für die Patienteninformation, die – vor den weiteren Ausführun-
gen zu den Indikationen – ebenfalls den Satz enthält „Bei Schmerzen
nach Zahnextraktion wird Schmerzbefreiung durch C._______ innert
30 Minuten erreicht.“ Bei der Patienteninformation kommt dem Schutz
vor Täuschung bzw. vor falschen Erwartungen eine zentrale Bedeu-
tung zu. Die Aufforderung des Instituts, die Fach- und Patienteninfor-
mation nachträglich den heilmittelrechtlichen Anforderungen anzupas-
sen, erscheint grundsätzlich gerechtfertigt.
Anzufügen bleibt, dass eine solche Anpassung nicht nur dann verlangt
werden darf, wenn eine unmittelbar drohende Gefahr für die Gesund-
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heit abzuwenden ist. Wie das Bundesverwaltungsgericht im Urteil
C-8345/2007 vom 6. März 2009 erwogen hat, dienen die Angaben in
der Fachinformation letztlich dem Schutz der Patientinnen und
Patienten vor gesundheitlichen Gefahren (Arzneimittelsicherheit) und
dem Schutz vor Täuschung. Entsprechend dem heilmittelrechtlichen
Vorsorgeprinzip (vgl. etwa VPB 69.23, E. 5.4, Urteil REKO HM 04.054
E. 4.3.1) soll sichergestellt werden, dass potentielle Gefahren und
mögliche Täuschungen ausgeschaltet werden, und so die Gesundheit
der Patientinnen und Patienten durch vorsorgende Massnahmen
geschützt wird (Urteil BVGer C-8345/2007 vom 6. März 2009 E. 5.3).
Der Einwand der Beschwerdeführerin, es fehle bereits am öffentlichen
Interesse, um einen Eingriff in die Wirtschaftsfreiheit (Art. 27 BV) zu
rechtfertigen, ist daher unbehelflich. Im Übrigen ist darauf hinzu-
weisen, dass nach der Rechtsprechung des Bundesgerichts der Wirt-
schaftsfreiheit bei gestützt auf das Heilmittelgesetz zulässigerweise
getroffenen Massnahmen regelmässig keine selbständige Bedeutung
zukommt (vgl. Urteil BGer 2A.243/2006 vom 22. Dezember 2006 E. 6,
Urteil BGer 2A.287/2006 vom 22. Dezember 2006 E. 3.6, Urteil BGer
2A.278/2005 vom 29. November 2005 E. 5.2, Urteil BGer 2A.200/2003
vom 18. August 2003 E. 3).
5.
Analog zum Verfahren der Überprüfung zugelassener Arzneimittel
(Art. 16 Abs. 2 und 3 HMG) hat das Institut bei einer nachträglichen
Anpassung der Arzneimittelinformation zu belegen, dass eine Neube-
urteilung erforderlich ist. Hat das Institut diesen Nachweis – wie vorlie-
gend – erbracht, so obliegt es der Zulassungsinhaberin nachzuweisen,
dass der von ihr beantragte Text den Anforderungen entspricht (vgl.
Urteil REKO HM 05.105 vom 20. April 2006 E. 4.4.3), mithin aufgrund
der beigebrachten Unterlagen bewiesen wurde.
5.1 Dem Institut steht bei der Beurteilung der Arzneimittelinformation
ein weites Ermessen zu, das pflichtgemäss auszuüben ist (Urteil des
Bundesgerichts 2A.278/2005 vom 29. November 2005 E. 2.1). Bei der
Arzneimittel-Fachinformation ist entscheidend, dass sie (nur) die ver-
schreibungsrelevanten Angaben enthält und den Ärztinnen und Ärzten
ermöglichen soll, ihre Patientinnen und Patienten hinreichend zu
informieren (E. 4.2.2 hiervor). Die in diesem Sinne wesentlichen Anga-
ben sind im Anhang 4 AMZV aufgeführt (z.B. Zusammensetzung, Indi-
kationen, Kontraindikationen, Eigenschaften/Wirkungen,
Pharmakokinetik u.a.). Erfüllt der vom Institut vorgeschlagene Text
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diese Anforderungen, hat das angerufene Gericht nicht zu prüfen, ob
auch eine andere Formulierung des Textes vertretbar wäre. Der
Beurteilungs bzw. Ermessensspielraum des Instituts ist insbesondere
auch dann zu beachten, wenn abzuwägen ist, ob eine Information, die
mit Blick auf die Zielsetzungen des Heilmittelgesetzes eher heikel
erscheint (vgl. E. 4.1 hiervor), als verschreibungsrelevant zu qualifizie-
ren ist. Bei der Auslegung des Begriffes „verschreibungsrelevante
Angaben“ darf deshalb auch berücksichtigt werden, dass die
Adressaten der Fachinformation aufgrund ihrer Fachkenntnisse in der
Lage sind, gewisse Daten und Fakten selber zu interpretieren.
5.2 Die Beschwerdeführerin hat im Verlaufe des Verfahrens mehrere
Kompromissvorschläge für eine neue Formulierung der Fachinforma-
tion eingereicht. Im Schreiben vom 9. Juni 2006 (Akt. 9/127, S. 10) hat
sie betont, bei der klinischen Wirkung sei die Kernaussage wesentlich,
dass F._______L._______ schneller wirke als konventionelle
F._______-Säure. In der Beschwerde wird ein entsprechender Text
betreffend schnellerem Eintritt der schmerzlindernden Wirkung als
unverzichtbar bezeichnet. Weiter müsse in der Rubrik
Pharmakokinetik zwingend berücksichtigt werden, dass die Median-
werte vom t-max (Zeitpunkt, in welchem die maximale Plasmakonzen-
tration erreicht wird) bei Filmtabletten höchstens 30 Minuten betragen
(Akt. 1 S. 16). In der Replik wird festgehalten, es wäre auch ein Text,
wie er für das Präparat K._______-L zugelassen sei (... wird ... in
30 Minuten erreicht), annehmbar (Akt. 15, S. 25).
5.3 Nach Ansicht des Instituts sind auch bei den neu beantragten
Formulierungen die Voraussetzungen für eine Genehmigung nicht
erfüllt. Der beantragte Text „wird ein maximaler Plasmaspiegel (...) in
30 Minuten erreicht“, sei nicht vereinbar mit den effektiv gemessenen
Werten, die im Median 37 Minuten betragen und einen Bereich von
28-42 Minuten ergeben hätten (Akt. 22, S. 3). Nicht nachgewiesen sei
auch, dass bei C._______ die Schmerzlinderung gegenüber konven-
tionellem F._______ signifikant schneller erreicht werde. Zwar zeigten
einzelne von der Beschwerdeführerin eingereichte klinische Studien
Pharmakokinetik Unterschiede. Daraus könne aber noch nicht
abgeleitet werden, dass ein statistisch signifikant und klinisch relevant
schnellerer Wirkungseintritt für akute Schmerzen resultiere. Um einen
solchen Nachweis zu erbringen, müssten – analog zur europäischen
CPMP-Richtlinie „Note for Guidance on Clinical Investigation of Medi-
cinal Products for Treatment of Nociceptive Pain“ (CPMP/ EWP/ 612 /
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00) – Studien zu mehreren Schmerzmodellen vorliegen, weshalb nicht
nur auf die Ergebnisse der Studien zum Schmerzmodell Zahnextrak-
tion abgestellt werden könnte, selbst wenn diese valide wären.
5.4 Mit Blick auf die dem Institut zustehenden Beurteilungs- und
Ermessensspielräume bei der fachlichen Überprüfung von Zulas-
sungsgesuchen im Allgemeinen und von Arzneimittelinformationen im
Besonderen, hat das Bundesverwaltungsgericht nicht zu prüfen, ob es
sich bei den vom Institut angewendeten Prüfungskriterien um die aus
wissenschaftlicher Sicht zweckmässigsten handelt oder ob nicht auch
andere Parameter denkbar wären (vgl. E. 2 hiervor). Entscheidend ist,
dass das Institut objektive, fachliche Kriterien in rechtsgleicher Weise
anwendet (vgl. auch in BVGE 2007/42 [Urteil C-2263/2006] nicht
publizierte E. 6.2).
5.4.1 Um eine einheitliche, verhältnismässige Praxis zu gewährleisten
und die willkürfreie und rechtsgleiche Behandlung sicherzustellen,
sind neben den Verwaltungsverordnungen des Instituts insbesondere
die allgemein anerkannten internationalen Richtlinien von Bedeutung.
Die CPMP-Leitlinien widerspiegeln (wie andere einschlägige Richtli-
nien) – soweit sie neueren Datums sind – den aktuellen Stand von
Wissenschaft und Technik (Urteil BVGer C-2264/2006 vom 21. Juni
2007 E. 3.6 mit Hinweis). Es ist deshalb nicht zu beanstanden, dass
das Institut die europäische Leitlinie zur Durchführung von klinischen
Studien mit Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerzen (CPMP/
EWP/ 612/ 00) sinngemäss anwendet, wenn die Zulassungsvoraus-
setzungen eines Analgetikums mit bekanntem Wirkstoff, welches eine
Weiterentwicklung eines Originalpräparates darstellt, zu beurteilen
sind, soweit nicht die für ein vereinfachtes Zulassungsverfahren
(Art. 14 HMG) massgebenden Grundsätze ein Abweichen gebieten.
5.4.2 Die Beschwerdeführerin hat Studien zu drei Schmerzmodellen
eingereicht: die Studien IA-US-03, IA-US-06 und IA-US-11 im Dental
Surgery Modell, die Studien IA-US-12 und IA-US-13 bei Dysme-
norrhoe sowie die Studien IA-US-09 und IA-US-17 bei Spannungs-
kopfschmerzen. Die drei Studien im Dental Surgery Modell werden
von ihr als Kern- oder pivotal Studien qualifiziert, demgegenüber
komme den beiden Studien bei Dysmenorrhoe lediglich ein supportiver
Stellenwert zu. Die Beschwerdeführerin rügt, dass das Institut auch
die beiden Studien bei Spannungskopfschmerzen berücksichtige,
obwohl es selber festgestellt habe, dass das Schmerzmodell Span-
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nungskopfschmerzen wenig geeignet sei, die klinische Wirksamkeit
nachzuweisen.
Vorliegend geht es jedoch nicht darum, dass das Institut zwei nicht
valide Studien berücksichtigen will und damit das Ergebnis der
weiteren – validen – Studien verfälscht würde. Vielmehr hat die Vor-
instanz eingehend und nachvollziehbar dargelegt, dass bei allen
sieben Studien deutliche Indizien für die fehlende Validität bestehen.
Aus diesem Grund sollten zumindest alle sieben Studien bzw. die
Studien zu den drei Schmerzmodellen berücksichtigt werden (vgl.
Akt. 9/105 S. 2, Akt. 9 S. 19).
Im Übrigen kann die Anforderung, dass Studien zu mehreren
Schmerzmodellen vorliegen müssen, nicht als unverhältnismässig
bezeichnet werden. Insbesondere wenn es – wie vorliegend – darum
geht, die Vorzüge eines Präparates gegenüber den Arzneimitteln einer
bestimmten Gruppe hervorzuheben, erscheint es gerechtfertigt, wenn
das Institut an den Nachweis dieser Vorzüge und die Verschreibungs-
relevanz der entsprechenden Angaben hohe Anforderungen stellt. In
diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass die Arzneimittel-
information wesentliche Grundlage für die Arzneimittelwerbung bildet
(vgl. Urteil BGer 2A.607/2005 vom 23. Juni 2006; Urteil REKO HM
05.140 vom 31. August 2006).
5.4.3 Nachvollziehbar sind auch die vom Institut vorgebrachten
Kritikpunkte zur Validität der Studie IA-US-03. Insbesondere habe sich
beim F._______-Referenzpräparat eine ungewöhnlich langsame Re-
sorption und ein unterdurchschnittlich tiefer maximaler Plasmaspiegel
ergeben. Ein Vergleich mit verschiedenen, in der Schweiz zugelas-
senen, F._______-Präparaten zeigt, dass gemäss Arzneimittelinfor-
mation die maximale Plasmakonzentration in der Regel in durch-
schnittlich 1-2 Stunden erreicht wird (vgl. etwa H._______, I,_______,
J._______ , abgerufen am 19.1.2009) und nicht
erst bei 129 bzw. 142 Minuten, wie die von der Beschwerdeführerin
eingereichte Vergleichsstudie mit M._______ ergeben hat. In der
Arzneimittelinformation von N._______ wird ein Vergleichswert mit
F._______ (400 mg) angegeben, wonach die maximale Plasmakon-
zentration nach 90 Minuten erreicht worden sei. Vor diesem
Hintergrund erscheint auch die Kritik, ein Vergleich mit einer
einzelnen, willkürlich gewählten F._______-Kontrolle sei
problematisch, gerechtfertigt.
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5.4.4 Soweit die Beschwerdeführerin einzelne Ergebnisse der Studien
anders interpretiert haben will, ist darauf hinzuweisen, dass Gegen-
stand des Zulassungsverfahrens nicht die Frage bildet, ob ein Arznei-
mittel den Anforderungen genügt, sondern ob mit den beigebrachten
Unterlagen bewiesen worden ist, dass alle Zulassungsvorausset-
zungen erfüllt sind (Urteil REKO HM 05.147 vom 20. September 2006
E. 3.1). Analoges gilt selbstverständlich auch für die Beurteilung der
Arzneimittelinformation. Dies verkennt die Beschwerdeführerin, wenn
sie dem Institut vorwirft, es habe die Kontrollstudien zur Studie IA-
US-03 unrichtig interpretiert und beispielsweise vorbringt, dass das
Schmerzniveau natürlich unterschiedlich sei, je nachdem, ob ein oder
zwei oder evtl. sogar mehrere eingewachsene Weisheitszähne
operativ entfernt würden und daraus schliesst, dass das initiale
Schmerzniveau bei der Studie IA-US-03 stärker gewesen sei als in
den Kontrollstudien (vgl. Akt. 15 S. 15). Wie das Institut dargelegt hat,
genügt die von der Beschwerdeführerin eingereichte Dokumentation
nicht, um allfällige Unterschiede im Studiendesign, welche die
inkonsistenten Resultate der drei Dental Surgery-Studien allenfalls
erklären könnten, zu erkennen (Akt. 22 S. 4, Akt. 9 Rz. 32). Die
ungenügende Dokumentation stelle auch einen Grund dar, weshalb
bei der vertieften Evaluation wichtige Fragen offen geblieben seien
und die Validität der gesamten Studien in Frage gestellt werden
müsse.
5.4.5 Nicht weiter einzugehen ist auf den Streitpunkt, ob der Wir-
kungseintritt als primärer oder sekundärer Endpunkt zu qualifizieren
sei (vgl. E. 5.3 hiervor). Die Arzneimittel-Fachinformation soll in erster
Linie den behandelnden Ärztinnen und Ärzten dienen. Die Beschwer-
deführerin lässt bei ihrer Kritik an den vom Institut als massgebend
erachteten Parametern ausser Acht, dass Ärztinnen und Ärzte, die
Arzneimittel verschreiben, aus verschiedenen Präparaten (mit dem
Wirkstoff F._______ oder anderen Wirkstoffen) auswählen müssen
und daher darauf angewiesen sind, dass die massgebenden
Informationen nach den gleichen Kriterien erhoben worden sind.
Deshalb ist weniger entscheidend, ob das Institut nun der einen oder
der anderen Fachmeinung folgt, sondern dass die Angaben –
insbesondere auch zu den Wirkungen und der Pharmakokinetik – auf
den gleichen Parametern beruhen. Insofern ist auch der vom Institut
verfügte Text zur Pharmakokinetik nicht zu kritisieren.
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5.5 Abschliessend ist darauf hinzuweisen, dass der vom Institut ver-
fügte Text zur Arzneimittel-Fachinformation die massgebenden Anfor-
derungen erfüllt und die verschreibungsrelevanten Angaben enthält.
Es besteht daher für das Gericht kein Anlass, diesen Text zu
korrigieren.
5.6 Aus den vorstehenden Erwägungen ergibt sich, dass auch die
vom Institut verfügte Textänderung in der Patienteninformation (Ziff. 2
der angefochtenen Verfügung: „Die Wirkung tritt etwa nach 30 Minuten
ein.“) nicht zu beanstanden ist.
5.7 Zusammenfassend ist festzuhalten, dass das Institut zu Recht
eine Anpassung der Arzneimittelinformation zu C._______ verlangt
hat. Die Beurteilung der Vorinstanz, wonach die von der Beschwerde-
führerin beantragten Änderungen der Fach- und Patienteninformation
nicht hinreichend nachgewiesen sind, ist nicht zu beanstanden. Die
angefochtene Verfügung ist daher zu bestätigen und die Beschwerde
abzuweisen.
6.
Zu befinden bleibt noch über die Verfahrenskosten und eine allfällige
Parteientschädigung.
6.1 Als unterliegende Partei hat die Beschwerdeführerin die Verfah-
renskosten zu tragen (Art. 63 Abs. 1 VwVG). Diese setzen sich zusam-
men aus der Gerichtsgebühr und den Auslagen (Art. 1 Abs. 1 des
Reglements vom 21. Februar 2008 über die Kosten und Entschädi-
gungen vor dem Bundesverwaltungsgericht [VGKE, SR 173.320.2]).
Die Gerichtsgebühr bemisst sich nach Umfang und Schwierigkeit der
Streitsache, Art der Prozessführung und finanzieller Lage der Parteien
(Art. 63 Abs. 4bis VwVG, Art. 2 Abs. 1 VGKE). Für das vorliegende
Verfahren sind die Verfahrenskosten unter Berücksichtigung der
Durchführung einer öffentlichen Verhandlung auf Fr. 4'500.-
festzusetzen. Der bereits geleistete Kostenvorschuss von Fr. 3'000.-
wird angerechnet.
6.2 Entsprechend dem Ausgang des Verfahrens ist keine Parteient-
schädigung zuzusprechen (vgl. Art. 64 Abs. 1 VwVG, Art. 7 Abs. 3
VGKE).
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Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht:
1.
Die Beschwerde wird abgewiesen.
2.
Die Verfahrenskosten von Fr. 4'500.- werden der Beschwerdeführerin
auferlegt. Sie werden mit dem geleisteten Kostenvorschuss von
Fr. 3000.- verrechnet. Der Restbetrag in der Höhe von 1'500.- ist innert
30 Tagen nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils zu
Gunsten der Gerichtskasse zu überweisen. Die Zustellung des Einzah-
lungsscheins erfolgt mit separater Post.
3.
Es wird keine Parteientschädigung zugesprochen.
4.
Dieses Urteil geht an:
- die Beschwerdeführerin (Gerichtsurkunde)
- die Vorinstanz (Ref-Nr._______; Gerichtsurkunde; Beilage: die aus
den Akten gewiesene Dokumentation zu C._______)
- das Eidgenössischen Departement des Inneren
Für die Rechtsmittelbelehrung wird auf die nächste Seite verwiesen.
Der vorsitzende Richter: Die Gerichtsschreiberin:
Johannes Frölicher Susanne Fankhauser
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Rechtsmittelbelehrung:
Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim
Bundesgericht, 1000 Lausanne 14, Beschwerde in öffentlich-recht-
lichen Angelegenheiten geführt werden (Art. 82 ff., 90 ff. und 100 des
Bundesgerichtsgesetzes vom 17. Juni 2005 [BGG, SR 173.110]). Die
Rechtsschrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die
Begehren, deren Begründung mit Angabe der Beweismittel und die
Unterschrift zu enthalten. Der angefochtene Entscheid und die Beweis-
mittel sind, soweit sie die beschwerdeführende Partei in Händen hat,
beizulegen (vgl. Art. 42 BGG).
Versand:
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