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Avusturya 26.11.2002 DE

EUR-Lex - 62000TJ0074 - DE - Urteil des Gerichts erster Instanz (Zweite erweiterte Kammer) vom 26

Avrupa Adalet Divanı

Karar Metni

Leitsätze
Parteien
Entscheidungsgründe
Kostenentscheidung
Tenor
Schlüsselwörter

1. Rechtsangleichung - Arzneispezialitäten - Genehmigung für das Inverkehrbringen - Rücknahme der Genehmigung - Genehmigungen, die gemäß den Bestimmungen des Kapitels III der Richtlinie 75/319 erteilt worden sind - Begriff - Nationale Genehmigungen, die im Rahmen eines auf Artikel 12 der Richtlinie gestützten Verfahrens harmonisiert worden sind - Ausschluss

(Richtlinie 75/319 des Rates, Artikel 12 und 15a)

2. Rechtsangleichung - Arzneispezialitäten - Genehmigung für das Inverkehrbringen - Rücknahme der Genehmigung - In der Richtlinie 65/65 genannte Gründe - Ausschließlichkeit - Auslegung im Einklang mit dem allgemeinen Grundsatz des Vorrangs des Schutzes der öffentlichen Gesundheit

(Richtlinie 65/65 des Rates, Artikel 11 und 21)

3. Rechtsangleichung - Arzneispezialitäten - Genehmigung für das Inverkehrbringen - Rücknahme der Genehmigung - In der Richtlinie 65/65 genannte Gründe - Erfordernis neuer wissenschaftlicher Daten oder Informationen - Bedeutung - Fortentwicklung eines Beurteilungskriteriums - Ausschluss

(Richtlinie 65/65 des Rates, Artikel 11)

Leitsätze

1. Artikel 15a Absatz 1 der Richtlinie 75/319 über Arzneispezialitäten sieht vor, dass für die auf Initiative eines Mitgliedstaats zum Schutz der öffentlichen Gesundheit vorgenommene Änderung, Aussetzung oder Rücknahme von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, die gemäß den Bestimmungen des Kapitels III dieser Richtlinie erteilt worden sind, ausschließlich die Kommission zuständig ist, die im Anschluss an ein Gutachten des Ausschusses für Arzneispezialitäten gemäß den in den Artikeln 13 und 14 der Richtlinie geregelten Verfahren entscheidet. Umgekehrt bleiben für die Änderung, Aussetzung und Rücknahme von Genehmigungen, die nicht unter Artikel 15a fallen, grundsätzlich die Mitgliedstaaten ausschließlich zuständig.

Dabei kann der Begriff der gemäß den Bestimmungen des Kapitels III erteilten Genehmigung für das Inverkehrbringen nicht dahin ausgelegt werden, dass er auch die im Anschluss an die Konsultation des Ausschusses für Arzneispezialitäten gemäß Artikel 12 der Richtlinie harmonisierten Genehmigungen umfasst.

Durch Artikel 12 wird für den Bereich der Zuständigkeit der Mitgliedstaaten ein rein konsultatives Verfahren mit freiwilligem Charakter geschaffen, das zudem nicht nur von den betroffenen Mitgliedstaaten, sondern auch von der Kommission oder dem Antragsteller oder dem Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen eingeleitet werden kann. In diesem Zusammenhang steht der Grundsatz, dass die Gemeinschaft innerhalb der Grenzen der ihr zugewiesenen Befugnisse tätig wird, einer Auslegung von Artikel 15a entgegen, nach der die Harmonisierung bestimmter Genehmigungen für das Inverkehrbringen im Rahmen eines auf Artikel 12 gestützten Verfahrens dazu führen könnte, dass die betreffenden Mitgliedstaaten ihre Zuständigkeit verlieren, weil beim Erlass jeder nachfolgenden Entscheidung über die Aussetzung oder die Rücknahme dieser Genehmigungen das in Artikel 15a vorgesehene Schiedsverfahren zur Anwendung käme.

( vgl. Randnrn. 121, 150, 155 )

2. Die materiellen Voraussetzungen für die Rücknahme einer Genehmigung für das Inverkehrbringen sind ausschließlich in Artikel 11 der Richtlinie 65/65 über Arzneispezialitäten geregelt. Dies ergibt sich aus Artikel 21 dieser Richtlinie, wonach die Genehmigung nur aus den in dieser Richtlinie aufgeführten Gründen versagt, ausgesetzt oder widerrufen werden kann. Diese Voraussetzungen sind im Einklang mit dem allgemeinen Grundsatz auszulegen, dass dem Schutz der öffentlichen Gesundheit gegenüber wirtschaftlichen Erwägungen unbestreitbar vorrangige Bedeutung beizumessen ist.

( vgl. Randnrn. 171, 173 )

3. Die Rücknahme einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 11 der Richtlinie 65/65 über Arzneispezialitäten ist grundsätzlich nur gerechtfertigt, wenn das Vorliegen eines neuen potenziellen Risikos oder die fehlende Wirksamkeit durch neue objektive Angaben oder Informationen wissenschaftlicher und/oder medizinischer Art untermauert wird. Insoweit kann die bloße Fortentwicklung eines Beurteilungskriteriums, auch wenn sie auf einem Konsens" unter Medizinern beruhen mag, für sich genommen die Rücknahme einer Genehmigung nicht rechtfertigen, sofern sie nicht auf neuen wissenschaftlichen Daten oder Informationen beruht.

( vgl. Randnrn. 194, 211 )

Parteien

In den verbundenen Rechtssachen T-74/00, T-76/00, T-83/00 bis T-85/00, T-132/00, T-137/00 und T-141/00

Artegodan GmbH mit Sitz in Lüchow (Deutschland), Prozessbevollmächtigter: Rechtsanwalt U. Doepner, Zustellungsanschrift in Luxemburg,

Klägerin in der Rechtssache T-74/00,

Bruno Farmaceutici SpA mit Sitz in Rom (Italien),

Essential Nutrition Ltd mit Sitz in Brough (Vereinigtes Königreich),

Hoechst Marion Roussel Ltd mit Sitz in Denham (Vereinigtes Königreich),

Hoechst Marion Roussel SA mit Sitz in Brüssel (Belgien),

Marion Merrell SA mit Sitz in Puteaux (Frankreich),

Marion Merrell SA mit Sitz in Barcelona (Spanien),

Sanova Pharma GmbH mit Sitz in Wien (Österreich),

Temmler Pharma GmbH & Co. KG mit Sitz in Marburg (Deutschland),

Prozessbevollmächtigte: Rechtsanwälte B. Sträter und M. Ambrosius, Zustellungsanschrift in Luxemburg,

Klägerinnen in der Rechtssache T-76/00,

Schuck GmbH mit Sitz in Schwaig (Deutschland), Prozessbevollmächtigte: Rechtsanwälte B. Sträter und M. Ambrosius, Zustellungsanschrift in Luxemburg,

Klägerin in der Rechtssache T-83/00,

Laboratórios Roussel Lda mit Sitz in Mem Martins (Portugal), Prozessbevollmächtigte: Rechtsanwälte B. Sträter und M. Ambrosius, Zustellungsanschrift in Luxemburg,

Klägerin in den Rechtssachen T-84/00 und T-85/00,

Laboratoires Roussel Diamant SARL mit Sitz in Puteaux (Frankreich), Prozessbevollmächtigte: Rechtsanwälte B. Sträter und M. Ambrosius, Zustellungsanschrift in Luxemburg,

Klägerin in der Rechtssache T-84/00,

Roussel Iberica SA mit Sitz in Barcelona (Spanien), Prozessbevollmächtigte: Rechtsanwälte B. Sträter und M. Ambrosius, Zustellungsanschrift in Luxemburg,

Klägerin in der Rechtssache T-85/00,

Gerot Pharmazeutika GmbH mit Sitz in Wien (Österreich), Prozessbevollmächtigter: Rechtsanwalt K. Grigkar, Zustellungsanschrift in Luxemburg,

Klägerin in der Rechtssache T-132/00,

Cambridge Healthcare Supplies Ltd mit Sitz in Norfolk (Vereinigtes Königreich), Prozessbevollmächtigte: Barristers D. Vaughan und K. Bacon und Solicitor S. Davis, Zustellungsanschrift in Luxemburg,

Klägerin in der Rechtssache T-137/00,

Laboratoires pharmaceutiques Trenker SA mit Sitz in Brüssel, Prozessbevollmächtigte: Rechtsanwälte L. Defalque und X. Leurquin, Zustellungsanschrift in Luxemburg,

Klägerin in der Rechtssache T-141/00,

gegen

Kommission der Europäischen Gemeinschaften, vertreten durch H. Støvlbæk und R. Wainwright als Bevollmächtigte im Beistand von Rechtsanwalt B. Wägenbaur, Zustellungsanschrift in Luxemburg,

eklagte,

wegen Nichtigerklärung, in den Rechtssachen T-74/00, T-76/00 und T-141/00, der Entscheidung der Kommission vom 9. März 2000 über die Rücknahme der Zulassung von Humanarzneimitteln, die den Stoff Amfepramon" enthalten (K[2000] 453), in den Rechtssachen T-83/00 bis T-85/00, der Entscheidung der Kommission vom 9. März 2000 über die Rücknahme der Zulassung u. a. von Humanarzneimitteln, die die Stoffe Norpseudoephedrin", Clobenzorex" und Fenproporex" enthalten (K[2000] 608), und, in den Rechtssachen T-132/00 und T-137/00, der Entscheidung der Kommission vom 9. März 2000 über die Rücknahme der Zulassung von Humanarzneimitteln, die den Stoff Phentermin" enthalten (K[2000] 452),

erlässt

DAS GERICHT ERSTER INSTANZ

DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN (Zweite erweiterte Kammer)

unter Mitwirkung des Präsidenten R. M. Moura Ramos sowie der Richterin V. Tiili und der Richter J. Pirrung, P. Mengozzi und A. W. H. Meij,

Kanzler: D. Christensen, Verwaltungsrätin

aufgrund des schriftlichen Verfahrens und auf die mündliche Verhandlung vom 7. und 8. Mai 2002,

folgendes

Urteil

Entscheidungsgründe

Rechtlicher Rahmen

Richtlinie 65/65/EWG

1 Am 26. Januar 1965 erließ der Rat die Richtlinie 65/65/EWG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten (ABl. 1965, Nr. 22, S. 369). Sie wurde mehrfach geändert, u. a. durch die Richtlinien 83/570/EWG des Rates vom 26. Oktober 1983 (ABl. L 332, S. 1) und 93/39/EWG des Rates vom 14. Juni 1993 (ABl. L 214, S. 22) (im Folgenden in der geänderten Fassung: Richtlinie 65/65). Gemäß dem in Artikel 3 dieser Richtlinie aufgestellten Grundsatz darf ein Arzneimittel in einem Mitgliedstaat erst dann in den Verkehr gebracht werden, wenn die zuständige Behörde dieses Mitgliedstaats eine Genehmigung für das Inverkehrbringen nach der Richtlinie erteilt hat oder wenn eine solche Genehmigung nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates vom 22. Juli 1993 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Schaffung einer Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (ABl. L 214, S. 1) erteilt wurde.

2 Artikel 4 der Richtlinie 65/65 sieht u. a. vor, dass die Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 von der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person bei der zuständigen Behörde des Mitgliedstaats zu beantragen ist. Nach Artikel 5 wird die Genehmigung versagt, wenn sich ergibt, entweder dass die Arzneispezialität bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich ist oder dass ihre therapeutische Wirksamkeit fehlt oder vom Antragsteller unzureichend begründet ist oder dass die Arzneispezialität nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist, oder wenn die Angaben und Unterlagen zur Stützung des Antrags nicht den Bestimmungen des Artikels 4 entsprechen. Nach Artikel 4b der Richtlinie 65/65 teilt bei der Genehmigung gemäß Artikel 3 die zuständige Behörde des betroffenen Mitgliedstaats der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person mit, dass sie die in Artikel 4 Absatz 2 Nummer 9 genannte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, deren Inhalt in Artikel 4a festgelegt ist, genehmigt.

3 Nach Artikel 10 Absatz 1 der Richtlinie 65/65 ist die Genehmigung fünf Jahre gültig und kann nach einer von der zuständigen Behörde vorzunehmenden Prüfung der Unterlagen, die insbesondere eine Übersicht über den Stand der Angaben zur Pharmakovigilanz und die übrigen für die Arzneimittelüberwachung maßgebenden Informationen enthalten, für jeweils fünf Jahre verlängert werden.

4 Artikel 11 Absatz 1 der Richtlinie 65/65 sieht Folgendes vor:

Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten setzen die Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels aus oder widerrufen sie, wenn sich herausstellt, entweder dass das Arzneimittel [bei bestimmungsgemäßem Gebrauch] schädlich ist oder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder dass das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist. Die therapeutische Wirksamkeit fehlt, wenn feststeht, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen."

5 Nach Artikel 21 der Richtlinie 65/65 darf die Genehmigung für das Inverkehrbringen nur aus den in dieser Richtlinie aufgeführten Gründen versagt, ausgesetzt oder widerrufen werden.

Richtlinie 75/318/EWG

6 Die Richtlinie 75/318/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneimitteln (ABl. L 147, S. 1), die mehrfach geändert wurde, u. a. durch die Richtlinien 83/570 und 93/39 (im Folgenden in der geänderten Fassung: Richtlinie 75/318), enthält gemeinsame Regeln für die Durchführung der in Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 der Richtlinie 65/65 vorgesehenen Versuche und legt die Angaben fest, die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummern 3, 4, 6 und 7 dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels beizufügen sind.

7 Die siebte und die achte Begründungserwägung dieser Richtlinie lauten:

Die Begriffe ,Schädlichkeit und ,therapeutische Wirksamkeit in Artikel 5 der Richtlinie 65/65/EWG können nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden und haben nur eine relative Bedeutung, die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft und unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind, muss hervorgehen, dass die therapeutische Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken. Der Antrag muss abgelehnt werden, wenn diese Voraussetzung nicht gegeben ist.

Da die Beurteilung der Schädlichkeit und der therapeutischen Wirksamkeit sich auf Grund neuer Erkenntnisse ändern kann, sollten die Vorschriften und Nachweise in regelmäßigen Zeitabständen dem wissenschaftlichen Fortschritt angepasst werden."

Richtlinie 75/319/EWG

8 Die Zweite Richtlinie 75/319/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten (ABl. L 147, S. 13) die mehrfach geändert wurde, u. a. durch die Richtlinien 83/570 und 93/39 (im Folgenden in der geänderten Fassung: Richtlinie 75/319), führt in Kapitel III (Artikel 8 bis 15c) ein mit Schiedsverfahren der Gemeinschaft verbundenes Verfahren für die gegenseitige Anerkennung der nationalen Genehmigungen für das Inverkehrbringen ein (Artikel 9).

9 Diese Richtlinie sieht ausdrücklich vor, dass gemäß dem Verfahren des Artikels 13 der Ausschuss für Arzneispezialitäten (im Folgenden: Ausschuss) der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln befasst wird, wenn ein Mitgliedstaat im Rahmen des in Artikel 9 geschaffenen Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung der Auffassung ist, dass Anlass zu der Annahme besteht, dass die Genehmigung eines Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann, und die Mitgliedstaaten innerhalb der vorgeschriebenen Frist keine Einigung erzielen (Artikel 10 der Richtlinie), im Fall abweichender Entscheidungen der Mitgliedstaaten bezüglich der Erteilung, Aussetzung oder Rücknahme nationaler Genehmigungen (Artikel 11) und in besonderen Fällen von Gemeinschaftsinteresse (Artikel 12). Außerdem unterwirft sie die Änderung, Aussetzung oder Rücknahme der nach den Bestimmungen ihres Kapitels III erteilten Genehmigungen ausdrücklich den Verfahren der Artikel 13 und 14 (Artikel 15 und 15a). Schließlich sieht Artikel 15b die entsprechende Anwendung der Artikel 15 und 15a bei Arzneimitteln vor, die von den Mitgliedstaaten aufgrund eines Gutachtens des Ausschusses gemäß Artikel 4 der Richtlinie 87/22/EWG des Rates vom 22. Dezember 1986 zur Angleichung der einzelstaatlichen Maßnahmen betreffend das Inverkehrbringen technologisch hochwertiger Arzneimittel, insbesondere aus der Biotechnologie (ABl. L 15, S. 38), vor dem 1. Januar 1995 genehmigt worden sind. Die Verfahren der Artikel 12 und 15a der Richtlinie 75/319 sind im vorliegenden Fall von besonderem Interesse.

10 Artikel 12 der Richtlinie 75/319 lautet:

Die Mitgliedstaaten oder die Kommission oder der Antragsteller bzw. der Inhaber einer Genehmigung können in besonderen Fällen von Gemeinschaftsinteresse den Ausschuss mit der Anwendung des Verfahrens nach Artikel 13 befassen, bevor sie über einen Antrag auf Genehmigung, über die Aussetzung oder den Widerruf einer Genehmigung bzw. über jede andere Änderung der Bedingungen einer Genehmigung für das Inverkehrbringen entscheiden, die für erforderlich gehalten wird, insbesondere zur Berücksichtigung der [im Rahmen des Systems der Pharmakovigilanz] gemäß Kapitel Va gesammelten Informationen.

Der betreffende Mitgliedstaat oder die Kommission geben die Frage, mit der der Ausschuss befasst werden soll, deutlich an und unterrichten die für das Inverkehrbringen verantwortliche Person.

Die Mitgliedstaaten und die für das Inverkehrbringen verantwortliche Person übermitteln dem Ausschuss alle verfügbaren Informationen im Hinblick auf die betreffende Angelegenheit."

11 Artikel 15a der Richtlinie 75/319 lautet:

(1) Ist ein Mitgliedstaat der Ansicht, dass die Änderung der Bedingungen für eine Genehmigung, die gemäß den Bestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, oder deren Aussetzung oder Rücknahme für den Schutz der öffentlichen Gesundheit erforderlich ist, so verweist der betreffende Mitgliedstaat diese Angelegenheit unverzüglich zur Anwendung der Verfahren gemäß den Artikeln 13 und 14 an den Ausschuss.

(2) Ist eine Maßnahme zum Schutz der öffentlichen Gesundheit dringend erforderlich, so kann der Mitgliedstaat unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 12 in Ausnahmefällen bis zu einer endgültigen Entscheidung das Inverkehrbringen und die Anwendung des betreffenden Arzneimittels in seinem Hoheitsgebiet aussetzen. Er hat die Kommission und die anderen Mitgliedstaaten spätestens am nächsten Arbeitstag über die Gründe dieser Maßnahme zu unterrichten."

12 Artikel 13 der Richtlinie 75/319 regelt das Verfahren vor dem Ausschuss, der ein begründetes Gutachten abgibt. Nach Artikel 13 Absatz 5 muss die Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln das endgültige Gutachten des Ausschusses den Mitgliedstaaten, der Kommission und der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person zusammen mit einem Bericht übermitteln, der die Beurteilung des Arzneimittels enthält und die Gründe für seine Schlussfolgerungen angibt. Artikel 14 der Richtlinie regelt das gemeinschaftliche Entscheidungsverfahren. Nach Absatz 1 Unterabsatz 1 erstellt die Kommission innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Gutachtens des Ausschusses unter Berücksichtigung der gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften einen Entwurf der Entscheidung über den Antrag. Absatz 1 Unterabsatz 3 lautet: Entspricht der Entscheidungsentwurf ausnahmsweise nicht dem Gutachten der Agentur, so hat die Kommission auch eine eingehende Begründung der Abweichung beizufügen." Die endgültige Entscheidung wird gemäß dem Regelungsverfahren der Artikel 5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG des Rates vom 28. Juni 1999 zur Festlegung der Modalitäten für die Ausübung der der Kommission übertragenen Durchführungsbefugnisse (ABl. L 184, S. 23) erlassen. In diesem Verfahren wird die Kommission von dem durch Artikel 2b der Richtlinie 75/318 eingesetzten Ständigen Ausschuss für Humanarzneimittel unterstützt.

Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel

13 Alle für Humanarzneimittel geltenden Richtlinien, die das dezentralisierte Gemeinschaftsverfahren" regeln, insbesondere die Richtlinien 65/65, 75/318 und 75/319, waren Gegenstand einer Kodifizierung durch die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. L 311, S. 67, im Folgenden: Kodex). Auch wenn der Kodex zum Zeitpunkt des Erlasses der angefochtenen Entscheidungen noch nicht in Kraft war, ist er gegebenenfalls zu berücksichtigen. Da der Kodex die Bestimmungen der Richtlinien 65/65 und 75/319 in einem strukturierteren Rahmen unverändert wiedergibt, fügt sich die systematische Analyse der Bestimmungen von Kapitel III der letztgenannten Richtlinie in die Systematik des Kodexes ein.

Sachverhalt

14 Die Klägerinnen sind Inhaber von - ursprünglich von den zuständigen nationalen Behörden erteilten - Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die amphetaminartige" Anorektika enthalten. Diese Appetitzügler mit zentraler Wirkung - d. h. mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem - beschleunigen das Sättigungsgefühl und werden in bestimmten Mitgliedstaaten seit vielen Jahren im Rahmen der Behandlung von Fettleibigkeit eingesetzt.

15 Die Klägerinnen in den Rechtssachen T-74/00, T-76/00 und T-141/00 sind Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die Amfepramon enthalten. Die Klägerinnen in den Rechtssachen T-83/00, T-84/00 und T-85/00 verfügen über Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die Norpseudoephedrin, Clobenzorex oder Fenproporex enthalten. Die Klägerinnen in den Rechtssachen T-132/00 und T-137/00 sind Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die Phentermin enthalten.

16 Am 9. März 2000 erließ die Kommission auf der Grundlage von Artikel 15a der Richtlinie 75/319 drei Entscheidungen (im Folgenden: angefochtene Entscheidungen) über die Rücknahme der Zulassungen von Humanarzneimitteln, die die Stoffe Phentermin" (Entscheidung K[2000] 452), Amfepramon" (Entscheidung K[2000] 453) bzw. Clobenzorex", Fenbutrazat", Fenproporex", Mazindol", Mefenorex", Norpseudoephedrin", Phenmetrazin", Phendimetrazin" oder Propylhexedrin" (Entscheidung K[2000] 608) enthalten. In Artikel 1 des verfügenden Teils dieser Entscheidungen gibt die Kommission den Mitgliedstaaten auf, die gemäß Artikel 3 Absatz 1 der Richtlinie 65/65/EWG erteilten einzelstaatlichen Zulassungen für die in Anhang I [der betreffenden Entscheidung] aufgelisteten Arzneimittel, die [den oder die untersuchten Stoffe] enthalten", zurückzunehmen. Sie begründet dies in Artikel 2 der angefochtenen Entscheidungen mit den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen in den endgültigen Gutachten des Ausschusses vom 31. August 1999 zu den fraglichen Stoffen, die der Entscheidung beigefügt sind (Anhang II). In Artikel 3 der angefochtenen Entscheidungen verpflichtet sie die betroffenen Mitgliedstaaten, der Entscheidung innerhalb von 30 Tagen nach ihrer Bekanntgabe nachzukommen.

17 Die von diesen Entscheidungen erfassten Anorektika waren bereits Gegenstand der Entscheidung K(96) 3608 endg./1 der Kommission vom 9. Dezember 1996 über die Zulassung der Humanarzneimittel, die folgende Stoffe enthalten: Clobenzorex, Norpseudoephedrin, Phentermin, Fenproporex, Mazindol, Amfepramon, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Mefenorex (im Folgenden: Entscheidung vom 9. Dezember 1996). Diese Entscheidung erging im Anschluss an ein Gutachten des gemäß Artikel 12 der Richtlinie 75/319 befassten Ausschusses (siehe unten, Randnrn. 20 bis 25). Die angefochtenen Entscheidungen wurden nach einer auf Antrag mehrerer Mitgliedstaaten vorgenommenen Neubewertung dieser Stoffe gemäß Artikel 15a der Richtlinie 75/319 erlassen.

18 Die Klägerinnen haben auf eine schriftliche Frage des Gerichts geantwortet, dass der - in Artikel 10 Absatz 1 der Richtlinie 65/65 festgelegte - Gültigkeitszeitraum der Genehmigungen für das Inverkehrbringen von fünf Jahren bei einigen der von ihnen vermarkteten und von den angefochtenen Entscheidungen erfassten Arzneimittel bereits vor dem Erlass dieser Entscheidungen geendet habe. In der mündlichen Verhandlung haben die Klägerinnen allerdings mitgeteilt, zum Zeitpunkt des Erlasses der Entscheidungen seien diese Genehmigungen Gegenstand von Verfahren zu ihrer Verlängerung vor den zuständigen Behörden der betreffenden Mitgliedstaaten gewesen. Diese Verfahren seien nach Erlass der angefochtenen Entscheidungen unterbrochen worden. Die Genehmigungen blieben somit nach den einschlägigen nationalen Vorschriften in Kraft, bis über die Verlängerungsanträge entschieden worden sei. Diesem Vorbringen hat die Kommission nicht widersprochen.

19 In der mündlichen Verhandlung haben die Klägerinnen jedoch hinzugefügt, inzwischen seien die Genehmigungen für das Inverkehrbringen der hier in Rede stehenden Arzneimittel von den zuständigen Behörden der betreffenden Mitgliedstaaten entweder ausgesetzt oder in Durchführung der angefochtenen Entscheidungen zurückgenommen worden. Auf Frage des Gerichts haben sie bestätigt, dass im Fall einer Nichtigerklärung der angefochtenen Entscheidungen wegen Unzuständigkeit der Kommission eine etwaige erneute Vermarktung der fraglichen Arzneimittel vom Erlass positiver Entscheidungen durch die zuständigen nationalen Behörden abhinge.

Entscheidung K(96) 3608 endg./1 der Kommission vom 9. Dezember 1996

20 Am 17. Mai 1995 wandte sich die Bundesrepublik Deutschland gemäß Artikel 12 der Richtlinie 75/319 an den Ausschuss und teilte ihm ihre Bedenken hinsichtlich der Risiken mit, die mit bestimmten zentral wirkenden Anorektika verbunden seien. Dabei ging es zum einen um die - von den Klägerinnen vermarkteten - amphetaminartigen" Anorektika, die die Weiterleitung von Nervenreizen auf der Ebene der Neurotransmitter erhöhen (Katecholamine) und in der Regel stimulierende Wirkung haben, und zum anderen um serotoninerg wirkende Anorektika, die die Freisetzung von Serotonin erhöhen und seine Wiederaufnahme hemmen und die keine stimulierende oder euphorisierende Wirkung haben. Die zuständige nationale Behörde hatte den Verdacht, dass diese Arzneimittel eine primäre pulmonale arterielle Hypertonie (PPH) hervorrufen könnten.

21 Der Ausschuss leitete das in Artikel 13 der Richtlinie 75/319 vorgesehene Verfahren ein, um diese beiden Gruppen von Anorektika zu prüfen.

22 In seinem wissenschaftlichen Gutachten vom 5. Februar 1996 analysierte der Berichterstatter Dr. Le Courtois das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Anorektika. Dabei wies er zum einen auf das Risiko einer meist tödlich verlaufenden" PPH und auf die Tatsache hin, dass Anorektika in Verbindung mit einer Diät zu einer Gewichtsabnahme von 3 bis 4 kg führten und häufig jungen Frauen, die nicht wirklich übergewichtig sind, zu einem ästhetischen Zweck verschrieben werden". Daraus zog er den Schluss, dass restriktive Maßnahmen hinsichtlich der Anwendung von Anorektika gerechtfertigt seien, da ohne solche Maßnahmen die mit der Anwendung von Anorektika verbundenen Risiken den therapeutischen Nutzen offensichtlich überstiegen". Weiter führte er aus: Wenn die Fettleibigkeit derart schwerwiegend ist, dass sie die Lebenserwartung des Patienten verkürzt, ist ... im Rahmen eines umfassenden Konzepts, das diätetische Maßnahmen, Psychotherapie und körperliche Aktivität einschließt, eine ergänzende medikamentöse Behandlung erforderlich. Die Anorektika stellen heute die einzige verfügbare medikamentöse Behandlung dar und haben somit ihren Platz bei der Behandlung von Fettleibigkeit." Im Ergebnis schlug er eine Harmonisierung bestimmter Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale der fraglichen Arzneimittel vor.

23 Am 17. Juli 1996 legte der Ausschuss drei endgültige Gutachten für Amfepramon, Phentermin und die dritte in die Prüfung einbezogene Gruppe amphetaminartiger" Stoffe vor, zu denen u. a. Clobenzorex, Fenproporex und Norpseudoephedrin gehörten. Er empfahl die Aufrechterhaltung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen in Verbindung mit einer Reihe von Änderungen in Bezug auf die Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel, die diese Stoffe enthalten.

24 In seiner schriftlichen Beurteilung aller Anorektika vom 18. Juli 1996 führte der Ausschuss im Wesentlichen aus, dass die internationale Studie über PPH (im Folgenden: IPPH-Studie), die am 7. März 1995 Gegenstand eines Berichts gewesen sei, einen Kausalzusammenhang zwischen der Einnahme von Anorektika und dem Auftreten von PPH nachgewiesen habe. Das PPH-Risiko steige, wenn die Behandlungsdauer drei Monate überschreite. Die berichteten Fälle zeigten, dass es sich um einen Klasseneffekt" handele, der bei allen Anorektika auftrete. Zur Wirksamkeit der Stoffe führte er aus, die Gewichtsabnahme nach einer Kurzzeitbehandlung betrage im Durchschnitt 2 bis 5 kg, die Langzeitwirkung sei nicht nachgewiesen, und eine Gewichtszunahme trete unmittelbar nach Beendigung der medikamentösen Behandlung ein. Unter diesen Umständen vertrat er die Ansicht, das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Anorektika falle günstig aus, sofern die Zusammenfassung der Merkmale der fraglichen Arzneimittel geändert werde.

25 Dieses Verfahren führte zum Erlass der Entscheidung vom 9. Dezember 1996, die sich ausdrücklich auf Artikel 14 der Richtlinie 75/319 stützt. Im Einklang mit den Gutachten des Ausschusses vom 17. Juli 1996 gab die Kommission den betroffenen Mitgliedstaaten auf, bestimmte klinische Angaben zu ändern, die bei der Erteilung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen der fraglichen Arzneimittel in den Zusammenfassungen ihrer Merkmale enthalten waren. Sie schrieb folgende klinische Angaben vor:

Anwendungsgebiete

Behandlung zur Unterstützung einer Diät bei Patienten mit Übergewicht und einem Körper-Masse-Index von mindestens 30 kg/m2, die auf geeignete gewichtsreduzierende Maßnahmen alleine nicht angesprochen haben.

Hinweis: Es wurde lediglich eine kurz anhaltende Wirksamkeit im Hinblick auf eine Gewichtsreduktion nachgewiesen. Signifikante Daten über Veränderungen der Morbidität und Mortalität stehen noch nicht zur Verfügung."

Dosierung und Art der Anwendung

Es wird empfohlen, die Behandlung unter der Aufsicht von Ärzten durchzuführen, die Erfahrung in der Behandlung von Übergewicht haben.

...

Bei der Behandlung von Übergewicht sollte ein umfassendes Konzept verfolgt werden, das diätetische, medizinische und psychotherapeutische Methoden einschließt.

...

Die Behandlungsdauer beträgt 4-6 Wochen und sollte drei Monate nicht übersteigen."

Gegenanzeigen

- pulmonale Hypertonie

- schwere arterielle Hypertonie

- aktuelle oder aus der Vorgeschichte bekannte kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen

- aktuelle oder aus der Vorgeschichte bekannte psychische Erkrankungen einschließlich Magersucht (Anorexia nervosa) und Depressionen

- Neigung zu Arzneimittelmissbrauch, bestehende Alkoholabhängigkeit

- Kinder unter 12 Jahren.

Eine gleichzeitige Behandlung mit einem anderen zentral wirksamen Appetitzügler ist wegen des erhöhten Risikos für das Auftreten einer potentiell tödlich verlaufenden pulmonalen Hypertonie kontraindiziert."

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

...

Es wurden Fälle von schwerer, oft tödlich verlaufender pulmonaler Hypertonie bei Patienten berichtet, die einen Appetitzügler [dieser Art] eingenommen hatten. Eine epidemiologische Untersuchung hat gezeigt, dass die Einnahme von Appetitzüglern ... in einem engen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser unerwünschten Wirkung stand. In Anbetracht des seltenen, aber schwerwiegenden Risikos [müssen die] Angaben zum Anwendungsgebiet und zur Behandlungsdauer ... genau beachtet werden.

..."

Unerwünschte Wirkungen

... [P]ulmonale Hypertonie ... Das Auftreten oder die Verschlimmerung einer Belastungsatemnot sind normalerweise die ersten Anzeichen dafür und erfordern den Abbruch der Behandlung sowie eine fachärztliche Untersuchung ...

Zentralnervöse Wirkungen

- Bei längerer Behandlung mit [diesen Stoffen] kann es zur Ausbildung von Gewöhnung, Abhängigkeit und Entzugserscheinungen kommen.

- Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind psychotische Reaktionen oder Psychosen, Depressionen, Nervosität, Unruhe, Schlafstörungen und Schwindelgefühle.

- Es wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet.

Kardiovaskuläre Wirkungen

- Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Tachykardie, Herzklopfen, Hypertonie und präkordiale Schmerzen.

- In seltenen Fällen wurde über kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Zwischenfälle bei mit Appetitzüglern behandelten Patienten, insbesondere Schlaganfall, Angina pectoris, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz und Herzstillstand, berichtet."

Entscheidung K(2000) 453 über die Rücknahme der Zulassung von Humanarzneimitteln, die den Stoff Amfepramon enthalten, angefochten in den Rechtssachen T-74/00, T-76/00 und T-141/00

26 Mit Schreiben vom 7. November 1997 meldete das belgische Ministerium für soziale Angelegenheiten, Volksgesundheit und Umwelt dem Ausschuss mehrere Fälle von Herzklappenstörungen bei Patienten, die mit Fenfluramin-haltigen Arzneimitteln behandelt worden seien, und zwar sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Arzneimitteln, die Phentermin und Amfepramon enthielten. Am 22. Oktober 1997 war bereits ein Verfahren nach Artikel 15a der Richtlinie 75/319 in Bezug auf Fenfluramin und Dexfenfluramin eingeleitet worden. Die belgische Regierung beantragte daher die Einleitung eines solchen Verfahrens in Bezug auf Amfepramon und Phentermin.

27 Am 19. November 1997 leitete der Ausschuss das in Artikel 13 der Richtlinie 75/319 vorgesehene Verfahren in Bezug auf Amfepramon in Monotherapie ein.

28 Vom 12. bis 14. Mai 1998 wurde der Entwurf des ersten wissenschaftlichen Berichts über Amfepramon (Bericht Picon/Abadie) in der Arbeitsgruppe Pharmakovigilanz" erörtert, die sich aus nationalen Sachverständigen im Bereich der Pharmakovigilanz zusammensetzt und die Aufgabe hat, den Ausschuss in Fragen der Sicherheit von Arzneimitteln (Pharmakovigilanz) zu beraten. In ihrem Bericht an den Ausschuss kommt diese Arbeitsgruppe zu folgendem Ergebnis: [E]in Kausalzusammenhang zwischen dem Auftreten von Herzklappenstörungen und der Anwendung von Amfepramon [konnte] nicht nachgewiesen werden. Verglichen mit dem vorangegangenen Gutachten des Ausschusses wird der Nutzen als unverändert angesehen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Amfepramon-haltigen Arzneimittel bleibt unverändert."

29 In dem am 4. Juni 1998 erstellten Bericht Picon/Abadie heißt es: Es gibt keinen klinischen, epidemiologischen oder experimentellen Nachweis eines Zusammenhangs zwischen Amfepramon und dem Auftreten einer Herzklappenstörung. ... Der Nutzen von Amfepramon bei der Behandlung von Fettleibigkeit hat sich nicht geändert. ..."

30 Mit Schreiben vom 27. Juli 1998 forderte der Ausschuss die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die Amfepramon oder Phentermin enthalten, auf, im Licht der vom Ausschuss im Dezember 1997 gebilligten und im Juni 1998 in Kraft getretenen Note for guidance on clinical investigation of drugs used in weight control" (Leitlinien zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln, die zur Gewichtskontrolle verabreicht werden, im Folgenden: Leitlinien des Ausschusses) u. a. zum Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Arzneimittel Stellung zu nehmen.

31 In seiner Sitzung vom 17. September 1998 beschloss der Ausschuss, die beiden Verfahren bezüglich Amfepramon und Phentermin getrennt, aber gleichzeitig mit dem an diesem Tag u. a. in Bezug auf Clobenzorex, Fenproporex und Norpseudoephedrin eingeleiteten Verfahren (siehe unten, Randnr. 62) durchzuführen. In seinem Bericht über Phentermin vom 31. August 1999 (siehe unten, Randnr. 55) begründet er diese Entscheidung damit, dass die Arzneimittel nur einen Faktor bei der Behandlung von Fettleibigkeit darstellten und dass alle fraglichen Stoffe die gleichen pharmakologischen Eigenschaften aufwiesen und die gleichen Indikationen hätten.

32 Im April 1999 wurde ein neuer, den Bericht Picon/Abadie ergänzender Bericht erstellt (Bericht Castot/Fosset Martinetti/Saint-Raymond). Dieser neue Bericht kommt zu folgenden Ergebnis: Amfepramon erfuellt nicht die Kriterien einer wirksamen Therapie bei der Behandlung von Fettleibigkeit. Aufgrund seines Potenzials für Gewöhnung und physiologische Abhängigkeit kann Amfepramon nur für weniger als drei Monate angewandt werden; dies steht im Widerspruch zu den aktuellen Leitlinien, die eine langfristige Behandlung empfehlen. Angesichts der mangelnden therapeutischen Wirksamkeit und des negativen Risikoprofils einer langfristigen Behandlung (mehr als drei Monate) weist Amfepramon ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis auf."

33 Am 12. April 1999 übermittelte Professor Winkler den Ausschussmitgliedern ein Arbeitspapier, in dem auf die negative Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses in den schriftlichen Beurteilungen von Amfepramon (siehe oben), Phentermin (siehe unten, Randnrn. 47 ff.) sowie Clobenzorex, Fenproporex und Norpseudoephedrin (siehe unten, Randnrn. 61 ff.) hingewiesen wird und die mündlichen Stellungnahmen der betroffenen Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen zusammengefasst werden. Speziell zur Wirksamkeit dieser Stoffe geht aus dem Arbeitspapier hervor, dass die Genehmigungsinhaber im Rahmen einer ersten mündlichen Frage zur Vorlage von Daten aufgefordert worden waren, die belegen, dass die betreffenden Stoffe entweder eine langfristige Gewichtsabnahme und damit einen therapeutischen Nutzen (nämlich die Verringerung der Morbidität oder der Mortalität oder eine Verbesserung der Lebensqualität) oder eine kurzfristige Gewichtsabnahme ermöglichen, aus der sich langfristige Vorteile im Rahmen eines Programms zur Behandlung von Fettleibigkeit ergeben. Ferner weist Professor Winkler in diesem Schriftstück das Argument der Genehmigungsinhaber zurück, es gebe keine neuen Entwicklungen in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit der betreffenden Stoffe. Unter Bezugnahme auf die Leitlinien des Ausschusses und auf neue nationale Leitlinien verweist er auf die Fortentwicklung der Beurteilungskriterien und macht geltend, es bestehe nunmehr ein allgemeiner Konsens" darüber, dass die Behandlung der Fettleibigkeit eine wesentliche langfristige Gewichtsabnahme (über mehr als ein Jahr) voraussetze. Arzneimittel, die derartige Stoffe enthielten, seien somit nur dann wirksam, wenn sie langfristig angewandt werden könnten oder wenn ihre kurzfristige Anwendung zu einer wesentlichen und dauerhaften Gewichtsabnahme führe. Außerdem stellt Professor Winkler fest, das Inverkehrbringen neuer pharmazeutischer Stoffe, nämlich von Orlistat" und Sibutramin", die offenbar für eine Langzeitbehandlung geeignet seien, bestätige, dass sich der Bereich der Anorektika in wenigen Jahren verändert habe. Schließlich verneint er die Relevanz von zwei neuen Studien, der Trenker-Studie" von Professor Rottiers (1999) zu Amfepramon und der von Professor Caterson u. a. zu Phentermin durchgeführten Studie, die die langfristige Wirksamkeit dieser Stoffe belegen sollten.

34 Am 22. April 1999 gab der Ausschuss sein Gutachten (CPMP/969/99) zur wissenschaftlichen Bewertung der Amfepramon-haltigen Arzneimittel ab und empfahl die Rücknahme der Genehmigungen für das Inverkehrbringen dieser Arzneimittel.

35 Die Klägerinnen legten gemäß Artikel 13 Absatz 4 Satz 2 der Richtlinie 75/319 beim Ausschuss Widerspruch gegen dieses Gutachten ein.

36 Der Berichterstatter und der Zweitberichterstatter im Widerspruchsverfahren, die Professoren Garattini und de Andres-Trelles, empfahlen in ihrem Bericht über Amfepramon vom 17. August 1999, die Amfepramon-haltigen Arzneimittel vom Markt zu nehmen. Sie hoben u. a. hervor, dass sehr hohe Risiken hingenommen werden könnten, wenn sie durch den Nutzen kompensiert würden. Sei der zu erwartende Nutzen fast zu vernachlässigen, so dürften keine Risiken von potenziell erheblichem Umfang hingenommen werden.

37 Am 27. August 1999 schlugen die Klägerinnen vor, zusätzliche klinische Versuche mit Amfepramon durchzuführen.

38 In seinem endgültigen Gutachten vom 31. August 1999 (CPMP/2163/99) wies der Ausschuss die Widersprüche der Klägerinnen zurück und befürwortete auf der Grundlage einer Analyse des Nutzen-Risiko-Verhältnisses die Rücknahme der Genehmigungen für das Inverkehrbringen Amfepramon-haltiger Arzneimittel.

39 In seinen wissenschaftlichen Schlussfolgerungen, die diesem Gutachten beigefügt sind, stellt der Ausschuss Folgendes fest:

Die therapeutisch wirksame Behandlung von Fettleibigkeit erfordert eine wesentliche und langfristige (mindestens ein Jahr lang) Verringerung des Körpergewichts. Diese Erkenntnis beruht auf den im Laufe von Jahren gesammelten wissenschaftlichen Erfahrungen und findet in den gegenwärtigen medizinischen Empfehlungen ihren Niederschlag, so zum Beispiel in [den Leitlinien des Ausschusses]. Ferner kommt diese Erkenntnis auch in den gegenwärtigen Leitlinien zum Ausdruck, z. B. der schottischen Leitlinie (1996), einer Leitlinie des Royal College of Physicians (1998) und einer Leitlinie der American Society for Clinical Nutrition (1998)."

40 Der Ausschuss weist darauf hin, dass nach den meisten verfügbaren Studien zu Amfepramon dieser Stoff zusammen mit einer kalorienarmen Diät zu einem größeren Gewichtsverlust als ein Placebo führe. Sein durchschnittlicher Effekt sei jedoch gering und liege unabhängig von der Behandlungsdauer nie über 5,1 kg. Zudem sei keine spezifische Auswirkung auf bekannte Risikofaktoren der Fettleibigkeit nachgewiesen worden. Ferner komme es nach Beendigung der Behandlung zu einer raschen Gewichtszunahme, und es liege keine kontrollierte Studie vor, die belege, dass eine begrenzte kurzfristige Wirkung im Rahmen eines Programms zur Behandlung von Fettleibigkeit einen klinischen Vorteil bringe. Die Trenker-Studie" zu Amfepramon belege nicht die Wirksamkeit einer Behandlung mit Amfepramon über 12 Monate, da zum einen die Anzahl der Probanden gering (29 Patienten in der Amfepramon-Gruppe), die Drop-out-Rate hoch (25 %) und die Gruppen nicht ausgeglichen gewesen seien und zum anderen nur eine mäßige Gewichtsabnahme eingetreten sei. Der Ausschuss kommt zu folgendem Ergebnis: Im Hinblick auf die Wirksamkeit kann abschließend gesagt werden, dass angesichts der Tatsache, dass Fettleibigkeit heutzutage als chronische Erkrankung gilt und ihre Behandlung als Langzeitstrategie betrachtet werden sollte, Amfepramon nachweislich nur mäßige, kurzfristige Gewichtsverringerungen von zweifelhafter und nicht belegter Relevanz für den Krankheitsverlauf bewirkt. Seine Langzeiteffekte sind nicht belegt."

41 In Bezug auf die Sicherheit dieses Stoffes weist der Ausschuss im Wesentlichen auf die bereits in der Entscheidung vom 9. Dezember 1996 berücksichtigten unerwünschten Wirkungen hin.

42 Speziell hinsichtlich des PPH-Risikos erinnert er daran, dass er in seinem Gutachten vom 17. Juli 1996 (siehe oben, Randnrn. 23 und 24) auf der Grundlage der IPPH-Studie zu dem Ergebnis gekommen sei, dass das Risiko für die Entstehung einer PPH auf einen Klasseneffekt der amphetaminartigen Stoffe zurückzuführen sein könnte. Später veröffentlichte Daten hätten jedoch gezeigt, dass diese Studie nicht schlüssig sei. Unter Hinweis darauf, dass im Rahmen von Spontanmeldungen einige Fälle von primärer pulmonaler Hypertonie bei Anwendung von Amfepramon berichtet worden" seien, stellt er fest, dass aufgrund des Fehlens von mehr epidemiologischen Belegen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos einer mit der Anwendung von Amfepramon einhergehenden [primären pulmonalen Hypertonie] derzeit weder erhärtet noch ausgeschlossen werden kann".

43 Schließlich weist er darauf hin, dass 25 Spontanberichte über Herzklappenveränderungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Amfepramon, zumeist in Kombination mit Fenfluramin oder Dexfenfluramin, vorlägen, und zieht daraus folgenden Schluss: Eine Amfepramon-Monotherapie scheint das Risiko von Herzklappenveränderungen nicht zu erhöhen; aber wie es bei Fehlen von epidemiologischen Studien mit spezifischem Design jedoch häufig der Fall ist, kann diese Möglichkeit nicht grundsätzlich ausgeschlossen werden."

44 Hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vertritt der Ausschuss folgende Ansicht: Auf der Grundlage der verfügbaren Belege über die Wirksamkeit [von Amfepramon] lässt sich nicht mehr annehmen, Amfepramon verfüge bei der Behandlung von Fettleibigkeit über eine therapeutische Wirksamkeit oder weise (folglich) ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis auf."

45 In einer dem endgültigen Gutachten des Ausschusses vom 31. August 1999 beigefügten abweichenden Meinung sprachen sich die vier Ausschussmitglieder Professor Hildebrandt, Dr. Haase, Professor Odlind und Dr. Sjöberg für eine Aussetzung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen Amfepramon-haltiger Arzneimittel anstelle einer Rücknahme dieser Genehmigungen aus, weil Fettleibigkeit ein erhebliches Gesundheitsproblem" darstelle. Da seit dem Gutachten des Ausschusses vom 17. Juli 1996 keine ernsthaften neuen Sicherheitsbedenken aufgetreten seien und da Daten zur Langzeitwirkung von Amfepramon fehlten, sei es insbesondere erforderlich, angesichts der neuesten Leitlinien zur Behandlung von Fettleibigkeit" klinische Versuche durchzuführen, um über einen längeren Zeitraum (von mehr als einem Jahr) Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des fraglichen Stoffes zu sammeln.

46 Am 9. März 2000 erließ die Kommission die angefochtene Entscheidung K(2000) 453.

Entscheidung K(2000) 452 über die Rücknahme der Zulassung von Humanarzneimitteln, die den Stoff Phentermin enthalten, angefochten in den Rechtssachen T-132/00 und T-137/00

47 Am 19. November 1997 leitete der Ausschuss das in Artikel 13 der Richtlinie 75/319 vorgesehene Verfahren in Bezug auf Phentermin in Monotherapie ein, nachdem er vom belgischen Ministerium für soziale Angelegenheiten, Volksgesundheit und Umwelt angerufen worden war (siehe oben, Randnr. 26).

48 Die Arbeitsgruppe Pharmakovigilanz" kommt in ihrem Bericht über Phentermin, der während ihrer Sitzung vom 12. bis 14. Mai 1998 erstellt wurde, in der der Zweitberichterstatter, Professor Hildebrandt, seinen Entwurf des wissenschaftlichen Gutachtens vorlegte, wie bei Amfepramon (siehe oben, Randnr. 28) zu dem Ergebnis, dass sich die Beurteilung der Wirksamkeit dieses Stoffes seit dem Gutachten des Ausschusses vom 17. Juli 1996 nicht geändert habe.

49 Der Zweitberichterstatter kommt in seinem endgültigen wissenschaftlichen Gutachten über Phentermin vom 12. April 1999 zu dem Ergebnis, dass dieser Stoff ein unbefriedigendes" Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweise. Bezüglich des Nutzens weist er darauf hin, dass die Wirksamkeit von Phentermin bei der unterstützenden Behandlung von Fettleibigkeit in nur wenigen Studien mit einer relativ geringen Patientenzahl belegt worden sei, die nicht mehr den aktuellen Kriterien entsprächen. Die erzielte Gewichtsabnahme sei gering, und es gebe keine Daten zu den Langzeitwirkungen von Phentermin und erst recht nicht zur Beibehaltung der Gewichtsabnahme. Die meisten Grundvoraussetzungen in den Leitlinien des Ausschusses seien somit nicht erfuellt.

50 Gleichzeitig wurde den Mitgliedern des Ausschusses das Arbeitspapier von Professor Winkler (siehe oben, Randnr. 33) übermittelt.

51 In seinem Gutachten vom 22. April 1999 zu Phentermin (CPMP/968/99) empfahl der Ausschuss die Rücknahme der Genehmigungen für das Inverkehrbringen der Arzneimittel, die diesen Stoff enthalten. Die Klägerinnen legten beim Ausschuss Widerspruch gegen dieses Gutachten ein.

52 Mit Schreiben vom 13. August 1999 schlugen auch die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen Phentermin-haltiger Arzneimittel vor, klinische Versuche zur Langzeitwirkung dieses Stoffes durchzuführen.

53 In ihrem Bericht vom 17. August 1999 über Phentermin befürworteten der Berichterstatter und der Zweitberichterstatter im Widerspruchsverfahren, die Professoren Garattini und de Andres-Trelles, die Rücknahme dieser Genehmigungen. Sie führten u. a. aus, der beste verfügbare Beleg für die Wirksamkeit von Phentermin während einer langfristigen (aber nur 36 Wochen dauernden) Anwendung bestehe im Bericht von Dr. Munro u. a. aus dem Jahr 1968. Die Gewichtsabnahme liege nach dieser Studie jedoch unter 10 % des Ausgangsgewichts, betreffe nur einen geringen Prozentsatz der Patienten und verringere sich mit zunehmender Behandlungsdauer. Außerdem könne die Gewichtszunahme nach Ende der Behandlung über das ursprüngliche Gewicht hinausgehen. Es gebe keine Studien über eine Behandlungsdauer von mehr als 36 Wochen. Die verfügbaren Ergebnisse stellten keinen ausreichenden Beweis für die Langzeitwirkung von Phentermin dar.

54 Am 31. August 1999 gab der Ausschuss sein endgültiges Gutachten zu Phentermin ab und empfahl die Rücknahme der Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die diesen Stoff enthalten, da er ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweise. Der Ausschuss stützt sich im Wesentlichen auf die gleichen Gründe wie in seinem endgültigen Gutachten zu Amfepramon (siehe oben, Randnrn. 39 bis 44). Zu beiden Gutachten wurden ähnliche abweichende Meinungen abgegeben (siehe oben, Randnr. 45).

55 In den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen, die seinem endgültigen Gutachten zu Phentermin beigefügt sind, sowie in seinem Bericht über diesen Stoff vom 31. August 1999 weist der Ausschuss zunächst im Wesentlichen darauf hin, dass nach den neuesten Richtlinien die therapeutische Wirksamkeit eine wesentliche und langfristige (mindestens ein Jahr lang) Verringerung des Körpergewichts voraussetze. Speziell zu Phentermin führt er aus, nach einer Reihe von Kurzzeitstudien könne mit diesem Stoff nur eine geringfügige Herabsetzung des Körpergewichts erzielt werden". Zudem seien keine Studien über die Auswirkungen von Phentermin auf die Risikofaktoren der Fettleibigkeit verfügbar. Die von einigen Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen angeführte neue Studie enthalte keine zusätzlichen relevanten Informationen. Ferner komme es nach Beendigung der Behandlung zu einer raschen Gewichtszunahme, und es gebe keine kontrollierten Studien, die belegten, dass eine begrenzte kurzfristige Wirkung im Rahmen eines Programms zur Behandlung der Fettleibigkeit einen klinischen Vorteil biete. Mit ähnlichem Wortlaut wie bei Amfepramon (siehe oben, Randnr. 40 am Ende) kommt der Ausschuss daher zu dem Ergebnis, dass Phentermin der Wirksamkeit entbehre.

56 In Bezug auf die Sicherheit weist der Ausschuss ebenfalls auf die bereits in der Entscheidung der Kommission vom 9. Dezember 1996 berücksichtigten unerwünschten Wirkungen der betreffenden Stoffe hin.

57 Hinsichtlich des PPH-Risikos räumt der Ausschuss jedoch ein, dass Phentermin nicht zu den im Rahmen der IPPH-Studie, auf die er sich in seinem Gutachten vom 17. Juli 1996 gestützt habe, geprüften Stoffe gehöre und dass somit formelle Belege aus epidemiologischen Studien fehlen". Unter Hinweis darauf, dass mehrere mit Phentermin in Zusammenhang gebrachte Fälle gemeldet worden seien, führt er aus, mangels eines Nachweises für das Fehlen eines Zusammenhangs zwischen Phentermin und dieser Erkrankung könne die Möglichkeit eines erhöhten Risikos einer PPH ... nicht ausgeschlossen werden".

58 Zum Risiko von Herzklappenveränderungen weist der Ausschuss darauf hin, dass die Food and Drug Administration (Nahrungs- und Arzneimittelbehörde der USA, im Folgenden: FDA) 1997 zahlreiche Fälle von Herzklappenveränderungen bei Patienten mitgeteilt habe, die eine Kombination von Fenfluramin und Phentermin erhalten hätten, sowie fünf Fälle von Herzklappenveränderungen im Zusammenhang mit einer Phentermin-Monotherapie. In zwei Fällen habe die Behandlungsdauer weniger als drei Monate betragen. In der Europäischen Union seien den Pharmakovigilanzsystemen nur zehn Fälle (in Belgien) im Zusammenhang mit einer Kombination von Phentermin und anderen Anorektika gemeldet worden. Der Ausschuss zog daraus den Schluss, dass - obwohl keine ausreichenden Belege für die Behauptung, Phentermin erhöhe das Risiko von Herzklappenveränderungen, vorliegen - eine solche Annahme zur Zeit nicht ausgeschlossen werden kann".

59 Der Ausschuss kommt wie bei Amfepramon (siehe oben, Randnr. 44) zu dem Ergebnis, dass Phentermin wegen seiner fehlenden Wirksamkeit ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweise.

60 Am 9. März 2000 erließ die Kommission die angefochtene Entscheidung K(2000) 452.

Entscheidung K(2000) 608 über die Rücknahme der Zulassung u. a. von Humanarzneimitteln, die die Stoffe Clobenzorex, Fenproporex und Norpseudoephedrin enthalten, angefochten in den Rechtssachen T-83/00, T-84/00 und T-85/00

61 Das österreichische Ministerium für Arbeit, Gesundheit und Soziales wies in seinem Schreiben an den Ausschuss vom 31. August 1998, das an die bereits erwähnte Befassung des Ausschusses mit Phentermin und Amfepramon (siehe oben, Randnr. 26) anknüpfte, darauf hin, dass Clobenzorex, Fenbutrazat, Fenproporex, Mazindol, Mefenorex, Norpseudoephedrin, Phenmetrazin, Phendimetrazin und Propylhexedrin zur gleichen Gruppe dem Amphetamin verwandter Anorektika gehörten. Es fügte hinzu, alle diese Stoffe hätten wahrscheinlich die gleichen Eigenschaften und Nebenwirkungen, und ersuchte den Ausschuss, gemäß Artikel 15a der Richtlinie 75/319 ein begründetes Gutachten zu sämtlichen Arzneimitteln abzugeben, die diese Stoffe enthalten. Es vertrat die Ansicht, dass die neuesten Entwicklungen bezüglich der Wirksamkeit von Anorektika (die Entscheidungen des Ausschusses zu neuen Arzneimitteln gegen Fettleibigkeit, die Leitlinien des Ausschusses und die von der belgischen Regierung gemeldeten Herzklappenstörungen) eine Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses dieser Stoffe rechtfertigten.

62 Am 17. September 1998 leitete der Ausschuss hinsichtlich der im österreichischen Antrag aufgeführten Stoffe das in Artikel 13 der Richtlinie 75/319 vorgesehene Verfahren ein.

63 Der Berichterstatter und der Zweitberichterstatter gaben ihre wissenschaftlichen Gutachten zu diesen Stoffen ab. Am 12. April 1999 wurde den Mitgliedern des Ausschusses das Arbeitspapier von Professor Winkler (siehe oben, Randnr. 33) übermittelt.

64 Am 22. April 1999 gab der Ausschuss ein Gutachten zu diesen Stoffen ab und empfahl darin die Rücknahme der Genehmigungen für das Inverkehrbringen der solche Stoffe enthaltenden Arzneimittel. Die Klägerinnen legten beim Ausschuss Widerspruch gegen dieses Gutachten ein.

65 Am 27. August 1999 schlugen die Klägerinnen vor, im Einklang mit der jüngsten Leitlinie des Ausschusses" zusätzliche klinische Versuche vorzunehmen.

66 In seinem endgültigen Gutachten vom 31. August 1999 (CPMP/2164/99) wies der Ausschuss die Widersprüche der Klägerinnen zurück und empfahl auf der Grundlage einer Analyse des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, die Genehmigungen für das Inverkehrbringen u. a. der Arzneimittel zurückzunehmen, die Clobenzorex, Fenproporex und Norpseudoephedrin enthalten. Zu diesem Gutachten wurde eine ähnliche abweichende Meinung wie zu den Gutachten in Bezug auf Amfepramon und Phentermin abgegeben (siehe oben, Randnr. 45).

67 In seinen diesem Gutachten beigefügten wissenschaftlichen Schlussfolgerungen erinnert der Ausschuss im Wesentlichen mit den gleichen Worten wie in seinen Gutachten zu Amfepramon und zu Phentermin (siehe oben, Randnrn. 39 und 55) daran, dass nach den neuesten Leitlinien die therapeutisch wirksame Behandlung von Fettleibigkeit eine erhebliche und langfristige Verringerung des Körpergewichts über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr voraussetze.

68 Er führt aus, eine geringe Zahl von Doppelblindversuchen mit Placebo habe gezeigt, dass amphetaminähnliche Stoffe das Körpergewicht zumindest für einen kurzen Zeitraum in begrenztem Ausmaß verringern könnten. Höhere Dosierungen führten zu einer deutlicheren Gewichtsabnahme, hätten aber erhebliche Nebenwirkungen. Nach einigen Behandlungswochen komme es zu einer Toleranzentwicklung. Außerdem nehme das Gewicht nach Beendigung der Behandlung rasch wieder zu, und es gebe keine kontrollierten Studien, die belegten, dass eine begrenzte kurzfristige Wirkung im Rahmen eines Programms zur Behandlung der Fettleibigkeit einen klinischen Vorteil biete. Ferner habe aufgrund des Abhängigkeitspotenzials der untersuchten Stoffe keine Studie durchgeführt werden können, um zu prüfen, ob diese Stoffe über drei Monate hinaus zu einer langfristigen Gewichtsverringerung führten. Der Ausschuss kommt zu dem Ergebnis, dass nach dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Kenntnisstand und den medizinischen Empfehlungen" für die Behandlung von Fettleibigkeit die untersuchten Stoffe keine therapeutische Wirkung aufwiesen, wenn sie für eine Dauer von maximal drei Monaten angewandt würden. Da eine Verschreibung über diesen Zeitraum hinaus nicht zugelassen werden könne, sei die Langzeitanwendung dieser Stoffe irrelevant.

69 In Bezug auf die Sicherheit weist der Ausschuss auf die bereits in der Entscheidung vom 9. Dezember 1996 berücksichtigten unerwünschten Wirkungen der betreffenden Stoffe hin.

70 Speziell hinsichtlich des PPH-Risikos stellt der Ausschuss wie bei Amfepramon (siehe oben, Randnr. 42) fest, später veröffentlichte Daten zeigten, dass die IPPH-Studie, auf die er in seinem Gutachten vom 17. Juli 1996 die Annahme gestützt habe, dass ein solches Risiko bestehe, insoweit nicht schlüssig sei. Zu diesem Risiko führt er aus: Der [Ausschuss] kam zu dem Schluss, dass unter Berücksichtigung von Daten aus Spontanerfassungssystemen und aufgrund des Fehlens von mehr epidemiologischen Belegen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos einer mit der Anwendung dieser Wirkstoffe einhergehenden PPH derzeit nicht ausgeschlossen werden kann."

71 Schließlich führt der Ausschuss zum Risiko von Herzklappenveränderungen aus, dass hinsichtlich der im Gutachten untersuchten Stoffe keine Fälle gemeldet worden seien. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gebe es daher keinen Beleg für einen Zusammenhang zwischen Herzklappenveränderungen und der Verabreichung dieser Stoffe.

72 Der Ausschuss kommt wie bei Amfepramon und Phentermin zu dem Ergebnis, dass die untersuchten Stoffe wegen ihrer fehlenden Wirksamkeit ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufwiesen (siehe oben, Randnr. 44).

73 Am 9. März 2000 erließ die Kommission die angefochtene Entscheidung K(2000) 608.

Verfahren

74 Mit Klageschriften, die am 30. März, am 3. und 6. April und am 17., 22. und 25. Mai 2000 bei der Kanzlei des Gerichts eingegangen sind, haben die Klägerinnen die vorliegenden Klagen erhoben.

75 Mit besonderen Schriftsätzen, die am gleichen Tag wie die Klagen bei der Kanzlei des Gerichts eingegangen sind, haben sie acht Anträge auf Aussetzung des Vollzugs der drei angefochtenen Entscheidungen gestellt.

76 Mit Beschluss vom 28. Juni 2000 in der Rechtssache T-74/00 R (Artegodan/Kommission, Slg. 2000, II-2583) hat der Präsident des Gerichts den Vollzug der Entscheidung K(2000) 453 hinsichtlich der Klägerin Artegodan ausgesetzt. Gegen diesen Beschluss wurde kein Rechtsmittel eingelegt.

77 Mit Beschluss vom 19. Oktober 2000 in der Rechtssache T-141/00 R (Trenker/Kommission, Slg. 2000, II-3313) und sechs weiteren Beschlüssen vom 31. Oktober 2000 in den Rechtssachen T-76/00 R (Bruno Farmaceutici u. a./Kommission, Slg. 2000, II-3557), T-83/00 R II (Schuck/Kommission, Slg. 2000, II-3585), T-84/00 R (Roussel und Roussel Diamant/Kommission, Slg. 2000, II-3591), T-85/00 R (Roussel und Roussel Iberica/Kommission, Slg. 2000, II-3613), T-132/00 R (Gerot Pharmazeutika/Kommission, Slg. 2000, II-3635) und T-137/00 R (Cambridge Healthcare Supplies/Kommission, Slg. 2000, II-3653) ordnete der Präsident des Gerichts auch in Bezug auf die übrigen Klägerinnen die Aussetzung des Vollzugs der drei angefochtenen Entscheidungen an. Gegen diese sieben Beschlüsse legte die Kommission Rechtsmittel ein. Mit Beschlüssen vom 11. April 2001 in den Rechtssachen C-459/00 P(R) (Kommission/Trenker, Slg. 2001, I-2823), C-471/00 P(R) (Kommission/Cambridge Healthcare Supplies, Slg. 2001, I-2865), C-474/00 P(R) (Kommission/Bruno Farmaceutici u. a., Slg. 2001, I-2909), C-476/00 P(R) (Kommission/Schuck, Slg. 2001, I-2995), C-477/00 P(R) (Kommission/Roussel und Roussel Diamant, Slg. 2001, I-3037), C-478/00 P(R) (Kommission/Roussel und Roussel Iberica, Slg. 2001, I-3079) und C-479/00 P(R) (Kommission/Gerot Pharmazeutika, Slg. 2001, I-3121) hob der Präsident des Gerichtshofes diese Beschlüsse des Gerichts auf und wies die Anträge auf einstweilige Anordnung zurück.

78 In der Rechtssache T-74/00 R (Artegodan/Kommission) beantragte die Kommission mit Schriftsatz, der am 20. April 2001 in das Register der Kanzlei des Gerichts eingetragen wurde, gemäß Artikel 108 der Verfahrensordnung des Gerichts die Aufhebung des vorgenannten Beschlusses des Präsidenten des Gerichts vom 28. Juni 2000. Mit Beschluss vom 5. September 2001 (Slg. 2001, II-2367) wies der Präsident des Gerichts diesen Antrag zurück. Am 13. November 2001 legte die Kommission dagegen Rechtsmittel ein. Mit Beschluss vom 14. Februar 2002 in der Rechtssache C-440/01 P(R) (Slg. 2002, I-1489) hob der Gerichtshof diesen Beschluss vom 5. September 2001 sowie den Beschluss vom 28. Juni 2000 auf und beendete damit die Aussetzung des Vollzugs der angefochtenen Entscheidung (K[2000] 453) in Bezug auf Artegodan.

79 Die Klägerin in der Rechtssache T-141/00 hatte in ihrer Klageschrift die Verbindung dieser Rechtssache mit der Rechtssache T-76/00 beantragt. Mit Beschluss vom 23. Juli 2001 verband der Präsident der Zweiten Kammer nach Anhörung aller Parteien die Rechtssachen T-74/00, T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00, T-132/00, T-137/00 und T-141/00 zu gemeinsamer mündlicher Verhandlung und Entscheidung.

80 Mit Beschluss vom 14. März 2002 hat das Gericht die Rechtssachen gemäß Artikel 51 § 1 seiner Verfahrensordnung an die Zweite erweiterte Kammer verwiesen.

81 Mit Beschluss vom 25. April 2002 hat der Präsident der Zweiten erweiterten Kammer nach Anhörung aller Parteien die genannten Rechtssachen mit der Rechtssache T-147/00 zu gemeinsamer mündlicher Verhandlung verbunden.

82 Das Gericht (Zweite erweiterte Kammer) hat auf Bericht des Berichterstatters die mündliche Verhandlung eröffnet. Im Rahmen von verfahrensleitenden Maßnahmen sind die Parteien aufgefordert worden, bestimmte schriftliche Fragen des Gerichts zu beantworten und bestimmte Unterlagen vorzulegen. Sie sind dieser Aufforderung nachgekommen.

83 Die Parteien haben in der Sitzung vom 7. und 8. Mai 2002 mündlich verhandelt und Fragen des Gerichts beantwortet. In dieser Sitzung sind auf Antrag der Parteien auch die sie unterstützenden Sachverständigen gehört worden.

Anträge der Parteien

84 In der Rechtssache T-74/00 beantragt die Klägerin,

- die Entscheidung K(2000) 453 der Kommission vom 9. März 2000 für nichtig zu erklären,

- hilfsweise, diese Entscheidung insoweit für nichtig zu erklären, als durch Artikel 1 in Verbindung mit Anhang I der Bundesrepublik Deutschland die Rücknahme der Zulassung für das Amfepramon-haltige Präparat Tenuate Retard" der Klägerin aufgegeben wird,