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Avusturya 26.11.2002 IT

EUR-Lex - 62000TJ0074 - IT - Sentenza del Tribunale di primo grado (Seconda Sezione ampliata) del 26 novembre 2002

Avrupa Adalet Divanı

Karar Metni

Massima
Parti
Motivazione della sentenza
Decisione relativa alle spese
Dispositivo
Parole chiave

1. Ravvicinamento delle legislazioni - Specialità medicinali - Autorizzazione all'immissione in commercio - Revoca dell'autorizzazione - Autorizzazioni «rilasciate conformemente alle disposizioni del capitolo III» della direttiva 75/319 - Nozione - Autorizzazioni nazionali armonizzate nell'ambito di una procedura basata sull'art. 12 della detta direttiva - Esclusione

(Direttiva del Consiglio 75/319, artt. 12 e 15 bis)

2. Ravvicinamento delle legislazioni - Specialità medicinali - Autorizzazione all'immissione in commercio - Revoca dell'autorizzazione - Motivi stabiliti dalla direttiva 65/65 - Tassatività - Interpretazione conforme al principio generale di priorità della tutela della sanità pubblica

(Direttiva del Consiglio 65/65, artt. 11 e 21)

3. Ravvicinamento delle legislazioni - Specialità medicinali - Autorizzazione all'immissione in commercio - Revoca dell'autorizzazione - Motivi stabiliti dalla direttiva 65/65 - Necessità di dati scientifici nuovi o di informazioni nuove - Portata - Mutamento di un criterio di valutazione - Esclusione

(Direttiva del Consiglio 65/65, art. 11)

Massima

1. L'art. 15 bis, n. 1, della direttiva 75/319, relativa alle specialità medicinali, prevede che la modifica, la sospensione o la revoca delle autorizzazioni all'immissione in commercio «rilasciate conformemente alle disposizioni del [capitolo III]» di tale direttiva, su iniziativa di uno Stato membro al fine di assicurare la tutela della sanità pubblica, rientrano nella competenza esclusiva della Commissione, la quale decide previo parere del Comitato per le specialità medicinali conformemente alle procedure disciplinate dagli artt. 13 e 14 della detta direttiva. Viceversa, la modifica, la sospensione e la revoca delle autorizzazioni che non rientrano nell'ambito di applicazione dell'art. 15 bis restano, in linea di principio, di esclusiva competenza degli Stati membri.

A tale riguardo, la nozione di autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata ai sensi delle disposizioni del capitolo III non può essere interpretata nel senso che essa include anche le autorizzazioni armonizzate previa consultazione del Comitato per le specialità medicinali ai sensi dell'art. 12 della detta direttiva.

Infatti, l'art. 12 instaura, nell'ambito della competenza degli Stati membri, una procedura meramente consultiva, di natura, fra l'altro, facoltativa e che, per giunta, può essere avviata non soltanto dagli Stati membri interessati, ma anche dalla Commissione, dal richiedente o dal titolare di una autorizzazione all'immissione in commercio. In tale contesto, il principio in forza del quale la Comunità agisce nei limiti delle competenze che le sono conferite osta all'interpretazione dell'art. 15 bis nel senso che l'armonizzazione di determinate autorizzazioni all'immissione in commercio, nell'ambito di una procedura basata sull'art. 12, possa avere l'effetto di privare gli Stati membri interessati della loro competenza, comportando l'applicazione della procedura arbitrale prevista dall'art. 15 bis ai fini dell'adozione di qualunque ulteriore decisione sulla sospensione o sulla revoca di tali autorizzazioni.

( v. punti 121, 150, 155 )

2. Le condizioni sostanziali di revoca di un'autorizzazione all'immissione in commercio sono disciplinate esclusivamente dall'art. 11 della direttiva 65/65, relativa alle specialità medicinali, conformemente all'art. 21 di tale direttiva, il quale dispone che l'autorizzazione può essere rifiutata, sospesa o revocata solamente per i motivi enunciati nella detta direttiva. Queste condizioni vanno interpretate conformemente al principio generale secondo il quale la tutela della sanità pubblica deve assumere un'importanza incontestabilmente preponderante rispetto a considerazioni di ordine economico.

( v. punti 171, 173 )

3. La revoca di un'autorizzazione all'immissione in commercio, in applicazione dell'art. 11 della direttiva 65/65, relativa alle specialità medicinali, si giustifica in via di principio solo se l'esistenza di nuovi rischi potenziali o l'ipotesi di inefficacia sono suffragate da dati o informazioni, di ordine medico e/o scientifico, nuovi e oggettivi. A tale riguardo, il semplice mutamento di un criterio di valutazione, quand'anche fosse fondato su un «consenso» della comunità medica, non può giustificare, di per sé, la revoca di un'autorizzazione se esso non si basa su dati scientifici nuovi o informazioni nuove.

( v. punti 194, 211 )

Parti

Nelle cause riunite T-74/00, T-76/00, da T-83/00 a T-85/00, T-132/00, T-137/00 e T-141/00,

Artegodan GmbH, con sede in Lüchow (Germania), rappresentata dall'avv. U. Doepner, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-74/00,

Bruno Farmaceutici SpA, con sede in Roma,

Essential Nutrition Ltd, con sede in Brough (Regno Unito),

Hoechst Marion Roussel Ltd, con sede in Denham (Regno Unito),

Hoechst Marion Roussel SA, con sede in Bruxelles (Belgio),

Marion Merell SA, con sede in Puteaux (Francia),

Marion Merell SA, con sede in Barcellona (Spagna),

Sanova Pharma GmbH, con sede in Vienna (Austria),

Temmler Pharma GmbH & Co. KG, con sede in Marburg (Germania),

rappresentate dagli avv.ti B. Sträter e M. Ambrosius, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrenti nella causa T-76/00,

Schuck GmbH, con sede in Schwaig (Germania), rappresentata dagli avv.ti B. Sträter e M. Ambrosius, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-83/00,

Laboratórios Roussel Lda, con sede in Mem Martins (Portogallo), rappresentata dagli avv.ti B. Sträter e M. Ambrosius, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nelle cause T-84/00 e T-85/00,

Laboratoires Roussel Diamant SARL, con sede in Puteaux (Francia), rappresentata dagli avv.ti B. Sträter e M. Ambrosius, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-84/00,

Roussel Ibérica SA, con sede in Barcellona (Spagna), rappresentata dagli avv.ti B. Sträter e M. Ambrosius, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-85/00,

Gerot Pharmazeutika GmbH, con sede in Vienna (Austria), rappresentata dall'avv. K. Grigkar, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-132/00,

Cambridge Healthcare Supplies Ltd, con sede in Norfolk (Regno Unito), rappresentata dai sigg. D. Vaughan, K. Bacon, barristers, e S. Davis, solicitor, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-137/00,

Laboratoires pharmaceutiques Trenker SA, con sede in Bruxelles, rappresentata dagli avv.ti L. Defalque e X. Leurquin, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-141/00,

contro

Commissione delle Comunità europee, rappresentata dai sigg. H. Støvlbæk e R. Wainwright, in qualità di agenti, assistiti dall'avv. B. Wägenbaur, con domicilio eletto in Lussemburgo,

convenuta,

aventi ad oggetto una domanda di annullamento delle decisioni della Commissione 9 marzo 2000 concernenti la revoca delle autorizzazioni di immissione in commercio dei medicinali per uso umano contenenti, per quanto riguarda le cause T-74/00, T-76/00 e T-141/00, «amfepramone» [C(2000) 453], per quanto riguarda le cause da T-83/00 a T-85/00, in particolare «norpseudoefedrina», «clobenzorex» e «fenproporex» [C(2000) 608] e, per quanto riguarda le cause T-132/00 e T-137/00, «fentermina» [C(2000) 452],

IL TRIBUNALE DI PRIMO GRADO

DELLE COMUNITÀ EUROPEE (Seconda Sezione ampliata),

composto dal sig. R.M. Moura Ramos, presidente, dalla sig.ra V. Tiili, dai sigg. J. Pirrung, P. Mengozzi e A.W.H. Meij, giudici,

cancelliere: sig.ra D. Christensen, amministratore

vista la fase scritta del procedimento e in seguito alla trattazione orale del 7 e 8 maggio 2002,

ha pronunciato la seguente

Sentenza

Motivazione della sentenza

Contesto giuridico

Direttiva 65/65/CEE

1 Il 26 gennaio 1965, il Consiglio ha adottato la direttiva 65/65/CEE, per il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative ai medicinali (GU 1965, n. 22, pag. 369). Tale direttiva è stata modificata a più riprese, segnatamente dalle direttive del Consiglio 26 ottobre 1983, 83/570/CEE (GU L 332, pag. 1), e 14 giugno 1993, 93/39/CEE (GU L 214, pag. 22; in prosieguo: la «direttiva 65/65», come modificata). L'art. 3 di questa direttiva enuncia il principio secondo cui nessun medicinale può essere immesso in commercio in uno Stato membro senza autorizzazione preventiva rilasciata dall'autorità competente di tale Stato membro ai sensi della detta direttiva o senza che sia stata rilasciata un'autorizzazione secondo quanto disposto dal regolamento (CEE) del Consiglio 22 luglio 1993, n. 2309, che stabilisce le procedure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce un'Agenzia europea di valutazione dei medicinali (GU L 214, pag. 1).

2 L'art. 4 della direttiva 65/65 stabilisce, in particolare, che, per ottenere il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio (in prosieguo: l'«AIC») prevista dall'art. 3, il responsabile di detta immissione in commercio presenta una domanda all'autorità competente dello Stato membro. Ai sensi dell'art. 5, la detta autorizzazione è rifiutata quando risulta che la specialità farmaceutica è nociva nelle normali condizioni d'impiego, oppure che il suo effetto terapeutico manca o è stato insufficientemente giustificato dal richiedente, oppure che il medicinale non presenta la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata, o qualora la documentazione e le informazioni presentate a corredo della domanda non siano conformi alle disposizioni dell'art. 4. Ai sensi dell'art. 4 ter della direttiva 65/65, quando un'AIC è rilasciata in forza dell'art. 3, l'autorità competente dello Stato membro interessato informa il responsabile dell'immissione in commercio del medicinale che essa approva il riassunto delle caratteristiche del prodotto di cui all'art. 4, secondo comma, punto 9, e il cui contenuto è definito all'art. 4 bis.

3 L'art. 10, n. 1, della direttiva 65/65 prevede che l'autorizzazione è valida cinque anni ed è rinnovabile per periodi quinquennali dopo l'esame, da parte dell'autorità competente, di un fascicolo in cui figurano, in particolare, lo stato dei dati della farmacovigilanza e le altre informazioni pertinenti per la sorveglianza del medicinale.

4 L'art. 11, primo comma, della direttiva 65/65 dispone quanto segue:

«Le autorità competenti degli Stati membri sospendono o revocano l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialità medicinale, allorché risulti che la specialità medicinale è nociva nelle normali condizioni d'impiego, allorché manchi l'effetto terapeutico, o allorché la specialità non abbia la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata. L'effetto terapeutico manca quando risulta che la specialità medicinale non permette di ottenere risultati terapeutici».

5 Ai sensi dell'art. 21 della direttiva 65/65, l'AIC può essere rifiutata, sospesa o revocata solamente per i motivi enunciati nella direttiva stessa.

Direttiva 75/318/CEE

6 La direttiva del Consiglio 20 maggio 1975, 75/318/CEE, relativa al ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri riguardanti le norme ed i protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di sperimentazione dei medicinali (GU L 147, pag. 1), la quale è stata modificata a più riprese, in particolare dalle direttive 83/570 e 93/39 (in prosieguo: la «direttiva 75/318», come modificata), stabilisce le regole comuni per la sperimentazione di cui all'art. 4, secondo comma, punto 8, della direttiva 65/65 e precisa le informazioni che debbono essere presentate a corredo della domanda di AIC di un medicinale ai sensi dei punti 3, 4, 6 e 7 del medesimo comma.

7 Il settimo e l'ottavo considerando di tale direttiva recitano come segue:

«considerando che i concetti di "nocività" e di "effetto terapeutico" di cui all'art. 5 della direttiva 65/65/CEE possono essere esaminati solo in relazione reciproca e hanno soltanto un significato relativo, da valutare in base al grado di sviluppo della scienza e tenendo conto della destinazione del medicinale; che dai documenti e dalle informazioni che debbono essere uniti alla domanda d'autorizzazione all'immissione in commercio deve risultare l'aspetto favorevole dell'equilibrio tra efficacia e rischi potenziali; che, in mancanza di ciò, la domanda deve essere respinta;

considerando che la valutazione della nocività e dell'effetto terapeutico può evolvere in seguito a nuove scoperte e che le norme e protocolli dovranno essere adattati al progresso scientifico».

Direttiva 75/319/CEE

8 La seconda direttiva del Consiglio 20 maggio 1975, 75/319/CEE, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali (GU L 147, pag. 13), modificata a più riprese, in particolare dalle direttive 83/570 e 93/39 (in prosieguo: la «direttiva 75/319», come modificata), prevede, al capitolo III, una procedura di mutuo riconoscimento delle AIC nazionali (art. 9) accompagnata da procedure arbitrali comunitarie.

9 Tale direttiva prevede espressamente il deferimento al comitato per le specialità medicinali (Committee for Proprietary Medicinal Products, in prosieguo: il «CPMP») dell'Agenzia europea di valutazione dei medicinali, ai fini dell'applicazione della procedura di cui all'art. 13, qualora uno Stato membro ritenga, nell'ambito della procedura di mutuo riconoscimento prevista dall'art. 9, che vi siano fondati motivi di presumere che l'autorizzazione del medicinale interessato presenti un rischio per la salute e qualora gli Stati membri non pervengano a un accordo nel termine prescritto (art. 10 della detta direttiva), in caso di decisioni divergenti degli Stati membri in merito alla concessione, alla sospensione o alla revoca delle autorizzazioni nazionali (art. 11), e in casi particolari aventi interesse comunitario (art. 12). Peraltro, essa sottopone espressamente la modifica, la sospensione o la revoca delle AIC rilasciate conformemente alle disposizioni del capitolo III all'applicazione delle procedure di cui agli artt. 13 e 14 (artt. 15 e 15 bis). Infine, all'art. 15 ter, essa prevede l'applicazione per analogia degli artt. 15 e 15 bis ai medicinali autorizzati dagli Stati membri, previo parere del CPMP emesso anteriormente al 1° gennaio 1995, in conformità dell'art. 4 della direttiva del Consiglio 22 dicembre 1986, 87/22/CEE, sul ravvicinamento delle disposizioni nazionali concernenti l'immissione in commercio dei medicinali di alta tecnologia, in particolare di quelli derivati dalla biotecnologia (GU L 15, pag. 38). Nel caso di specie, presentano un interesse particolare le procedure di cui agli artt. 12 e 15 bis della direttiva 75/319.

10 L'art. 12 della direttiva 75/319 così dispone:

«In casi particolari aventi interesse comunitario, gli Stati membri o la [Commissione] oppure il richiedente o il titolare dell'autorizzazione possono adire il [CPMP] ai fini dell'applicazione della procedura di cui all'articolo 13 prima che sia stata presa una decisione su una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, sulla sospensione o revoca di un'autorizzazione, oppure su qualsiasi altra modifica delle condizioni di autorizzazione rivelatasi necessaria in particolare per tener conto delle informazioni raccolte (...) [nell'ambito del sistema di farmacovigilanza previsto] al capitolo V bis.

Lo Stato membro interessato o la Commissione specificano chiaramente la questione sottoposta per parere al comitato e ne informano il responsabile dell'immissione in commercio.

Gli Stati membri e il responsabile dell'immissione in commercio trasmettono al comitato tutte le informazioni disponibili riguardanti la questione».

11 L'art. 15 bis della direttiva 75/319 enuncia quanto segue:

«1. Se uno Stato membro ritiene necessario, per la tutela della sanità pubblica, modificare le condizioni di un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata conformemente alle disposizioni del presente capitolo, oppure sospendere o revocare l'autorizzazione, esso ne informa immediatamente il [CPMP], ai fini dell'applicazione delle procedure di cui agli articoli 13 e 14.

2. Fatto salvo il disposto dell'articolo 12, in casi eccezionali, quando è indispensabile un provvedimento urgente a tutela della sanità pubblica, e fino a quando non sia stata presa una decisione definitiva, uno Stato membro può sospendere l'immissione in commercio e l'uso della specialità medicinale interessata nel suo territorio. Esso informa la Commissione e gli altri Stati membri, non oltre il giorno feriale successivo, dei motivi che lo hanno indotto a prendere tale decisione».

12 L'art. 13 della direttiva 75/319 disciplina la procedura innanzi al CPMP, il quale emette un parere motivato. Il n. 5 di tale articolo prevede che l'Agenzia europea di valutazione dei medicinali trasmette il parere definitivo del CPMP agli Stati membri, alla Commissione e al responsabile dell'immissione in commercio unitamente ad una relazione contenente la valutazione del medicinale e la motivazione delle conclusioni raggiunte.

L'art. 14 della medesima direttiva disciplina la procedura decisionale comunitaria. Ai sensi del n. 1, primo comma, entro trenta giorni dalla ricezione del parere del CPMP, la Commissione elabora un progetto di decisione riguardante la domanda, tenendo conto della normativa comunitaria. Ai sensi del n. 1, terzo comma, «[q]ualora eccezionalmente il progetto di decisione si discosti dal parere dell'[A]genzia [europea di valutazione dei medicinali], la Commissione allega le precise motivazioni delle differenze».

La decisione definitiva è adottata ai sensi della procedura di regolamentazione disciplinata dagli artt. 5 e 7 della decisione del Consiglio 28 giugno 1999, 1999/468/CE, recante modalità per l'esercizio delle competenze di esecuzione conferite alla Commissione (GU L 184, pag. 23). Nell'ambito di tale procedura, la Commissione è assistita dal comitato permanente per i medicinali per uso umano, istituito all'art. 2 ter della direttiva 75/318.

Codice comunitario dei medicinali per uso umano

13 Tutte le direttive relative ai medicinali per uso umano, che disciplinano la «procedura comunitaria decentrata», in particolare le direttive 65/65, 75/318 e 75/319, sono state oggetto di una codificazione ad opera della direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio 6 novembre 2001, 2001/83/CE, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (GU L 311, pag. 67; in prosieguo: il «codice»). Sebbene il codice non fosse ancora in vigore al momento dell'adozione delle decisioni impugnate, ove occorra, si deve tenerne conto. Siccome il codice ripropone in un insieme meglio strutturato, senza modificarle, le disposizioni delle direttive 65/65 e 75/319, l'analisi sistematica delle disposizioni del capitolo III di quest'ultima direttiva s'inserisce nel contesto di tale codice.

Fatti all'origine della controversia

14 Le ricorrenti sono titolari di AIC, inizialmente rilasciate dalle competenti autorità nazionali, per medicinali contenenti sostanze anoressizzanti «anfetaminiche». Tali anoressizzanti ad azione centrale - cioè che agiscono a livello di sistema nervoso centrale - accelerano il senso di sazietà e sono usati in alcuni Stati membri da molti anni per il trattamento dell'obesità.

15 Le ricorrenti nelle cause T-74/00, T-76/00 e T-141/00 sono titolari di AIC per medicinali che contengono amfepramone. Le ricorrenti nelle cause T-83/00, T-84/00 e T-85/00 sono beneficiarie, rispettivamente, di AIC per medicinali contenenti norpseudoefedrina, clobenzorex e fenproporex. Le ricorrenti nelle cause T-132/00 e 137/00 sono titolari di AIC per medicinali contenenti fentermina.

16 Il 9 marzo 2000 la Commissione ha adottato, in forza dell'art. 15 bis della direttiva 75/319, tre decisioni (in prosieguo: le «decisioni impugnate»), concernenti la revoca delle AIC dei medicinali per uso umano che contengono, rispettivamente, fentermina [decisione C(2000) 452], amfepramone [decisione C(2000) 453], nonché le sostanze «clobenzorex», «fenbutrazato», «fenproporex», «mazindolo», «mefenorex», «norpseudoefedrina», «fenmetrazina», «fendimetrazina» o «propilesedrina» [decisione C(2000) 608]. All'art. 1 del dispositivo di ognuna di tali decisioni, la Commissione ordina agli Stati membri di revocare «le autorizzazioni nazionali di immissione in commercio di cui all'articolo 3, primo comma, della direttiva 65/65, che si riferiscono ai medicinali [contenenti la sostanza o le sostanze in parola] elencati all'allegato I» della decisione. Essa motiva tale revoca, all'art. 2 di ognuna delle decisioni impugnate, rinviando alle conclusioni scientifiche annesse al parere definitivo del CPMP 31 agosto 1999 relativo a ciascuna sostanza e allegate alla decisione (allegato II). Essa impone agli Stati membri interessati, all'art. 3 di ognuna delle decisioni impugnate, di conformarsi alla decisione entro un termine di trenta giorni dalla notifica.

17 Le sostanze anoressizzanti di cui alle dette decisioni erano già state oggetto della decisione della Commissione 9 dicembre 1996, C(96) 3608 def./1, concernente l'AIC dei medicinali per uso umano contenenti le sostanze seguenti: clobenzorex, norpseudoefedrina, fentermina, fenproporex, mazindolo, amfepramone, fendimetrazina, fenmetrazina, mefenorex (in prosieguo: la «decisione 9 dicembre 1996»), a seguito del parere del CPMP adito ai sensi dell'art. 12 della direttiva 75/319 (v., infra, punti 20-25). Le decisioni impugnate sono state adottate a seguito di un riesame di tali sostanze, ai sensi dell'art. 15 bis della medesima direttiva, su richiesta di numerosi Stati membri.

18 Secondo quanto risposto dalle ricorrenti a un quesito scritto del Tribunale, il periodo di validità di cinque anni - definito dall'art. 10, n. 1, della direttiva 65/65 - delle AIC di taluni fra i medicinali che esse commercializzano e che sono contemplati nelle decisioni impugnate era scaduto prima dell'adozione di tali decisioni. Durante l'udienza, le ricorrenti hanno tuttavia precisato che, al momento di tale adozione, le dette autorizzazioni erano oggetto di procedure di rinnovo presso le autorità competenti degli Stati membri interessati. Tali procedure sono state interrotte per effetto delle decisioni impugnate. Le AIC resterebbero quindi valide, ai sensi delle normative nazionali applicabili, in attesa dell'adozione delle decisioni relative alle domande di rinnovo. Tali dichiarazioni non sono state contestate dalla Commissione.

19 All'udienza le ricorrenti hanno tuttavia aggiunto che, nel frattempo, le AIC per i medicinali di cui trattasi nel caso di specie sono state sospese o revocate in esecuzione delle decisioni impugnate, da parte delle autorità competenti degli Stati membri interessati. Esse hanno confermato, rispondendo a un quesito del Tribunale, che, in caso di annullamento delle decisioni impugnate per incompetenza della Commissione, la ripresa, se del caso, della commercializzazione dei medicinali in parola sarebbe subordinata all'adozione di decisioni positive da parte delle competenti autorità nazionali.

Decisione della Commissione 9 dicembre 1996, C(96) 3608 def./1

20 Il 17 maggio 1995 la Repubblica federale di Germania adiva il CPMP ai sensi dell'art. 12 della direttiva 75/319, manifestando le sue preoccupazioni quanto ai rischi presentati da determinati anoressizzanti che agiscono per via centrale. La domanda riguardava, da una parte, gli anoressizzanti «anfetaminici», commercializzati dalle ricorrenti, che aumentano la neurotrasmissione a livello di neurotrasmettitori (catecolamina) e che solitamente producono un effetto stimolante e, dall'altra, gli anoressizzanti serotoninergici, i quali agiscono aumentando la liberazione e inibendo la ricaduta della serotonina, e che non hanno effetti stimolanti o euforizzanti. L'autorità nazionale competente sospettava che tali medicinali provocassero un'ipertensione arteriosa polmonare primitiva (in prosieguo: la «PPH»).

21 Il CPMP avviava la procedura prevista dall'art. 13 della direttiva 75/319 al fine di esaminare queste due categorie di anoressizzanti.

22 Nella sua relazione di valutazione scientifica 5 febbraio 1996, il relatore, dott. Le Courtois, ha analizzato il rapporto rischi/benefici degli anoressizzanti. In tale contesto egli, da una parte, rilevava il rischio di PPH, «spesso ad esito letale», nonché il fatto che gli anoressizzanti, associati a una dieta, provocano una perdita di peso da 3 a 4 kg e «sono spesso prescritti per un fine estetico a giovani donne che non sono realmente obese». Ne desumeva che talune misure restrittive sull'uso degli anoressizzanti erano giustificate poiché, in mancanza di misure del genere, «i rischi connessi all'uso di anoressizzanti supererebbero palesemente il beneficio terapeutico». Dall'altra parte, egli sottolineava che «quando l'obesità è talmente grave da ridurre la speranza di vita del paziente, l'aggiunta di un trattamento farmacologico è necessaria, nel contesto di un approccio globale che include misure dietetiche, una psicoterapia, esercizio fisico. Gli anoressizzanti oggi rappresentano il solo trattamento farmacologico disponibile, e quindi sono indicati nel trattamento dell'obesità». Il dott. Le Courtois concludeva auspicando un'armonizzazione di taluni dati contenuti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto relativamente ai medicinali di cui trattasi.

23 Il 17 luglio 1996 il CPMP emetteva tre pareri definitivi relativi rispettivamente all'amfepramone, alla fentermina e al terzo gruppo di sostanze «anfetaminiche» interessate, composto, in particolare, dal clobenzorex, dal fenproporex e dalla norpseudoefedrina. Esso raccomandava il mantenimento delle AIC, accompagnato da una serie di modifiche relative ai riassunti delle caratteristiche del prodotto per i medicinali contenenti tali sostanze.

24 Nella sua relazione di valutazione 18 luglio 1996, relativa a tutte le sostanze anoressizzanti, il CPMP spiegava segnatamente, in sostanza, che lo studio internazionale sulla PPH (in prosieguo: lo «studio IPPH»), già oggetto di una relazione datata 7 marzo 1995, aveva accertato l'esistenza di un nesso di causalità tra l'assunzione di anoressizzanti e la comparsa di PPH. Il rischio di PPH aumenterebbe qualora la durata del trattamento ecceda i tre mesi. Il CPMP precisava che i casi riportati mostravano che «si tratta di un effetto di classe» riguardante tutti gli anoressizzanti. Per quanto concerne l'efficacia di tali sostanze, il CPMP rilevava che la perdita di peso ottenuta dopo un trattamento a breve termine andava mediamente dai 2 ai 5 kg, che l'efficacia a lungo termine non era stata dimostrata e che immediatamente dopo l'interruzione del trattamento farmacologico si verificava un aumento di peso. Date queste circostanze, esso riteneva che il rapporto rischi/benefici presentato dalle sostanze anoressizzanti fosse favorevole, a condizione che venisse modificato il riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo ai medicinali in parola.

25 Tale procedimento conduceva all'adozione della decisione 9 dicembre 1996 che si basa espressamente sull'art. 14 della direttiva 75/319. Conformemente ai pareri del CPMP 17 luglio 1996, la Commissione intima agli Stati membri interessati di modificare determinati dati clinici figuranti nei riassunti delle caratteristiche del prodotto approvati al momento della concessione delle AIC dei medicinali di cui trattasi. Essa impone di menzionare le seguenti indicazioni cliniche:

«Indicazioni terapeutiche:

Terapia complementare alla dieta in pazienti obesi con BMI superiore od uguale a 30 kg/m2 che non abbiano risposto alla sola restrizione dietetica.

Nota: per quanto riguarda la perdita di peso, sono stati dimostrati esclusivamente gli effetti a breve termine. Non sono ancora disponibili dati significativi su eventuali variazioni di morbilità o mortalità».

«Posologia e metodi di somministrazione:

Si raccomanda di seguire la cura sotto la sorveglianza di medici specializzati nel trattamento dell'obesità. (...)

Il controllo dell'obesità deve essere affrontato adottando un'impostazione globale che preveda il ricorso a metodi nutrizionali, medici e psicoterapeutici. (...)

La durata del trattamento varia da 4 a 6 settimane e non deve comunque prolungarsi al di là dei tre mesi».

«Controindicazioni

- Ipertensione arteriosa polmonare.

- Ipertensione arteriosa grave.

- Anamnesi, passata o presente, di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari.

- Anamnesi, passata o presente, di malattie psichiatriche, incluse l'anoressia nervosa e la depressione.

- Propensione all'abuso di medicinali, alcolismo manifesto.

- Ragazzi al di sotto dei 12 anni.

La terapia medica associata ad altri agenti anoressizzanti ad azione centrale è controindicata a causa del grave rischio di ipertensione arteriosa polmonare potenzialmente letale».

«Avvertenze particolari e precauzioni nell'uso:

Sono stati segnalati casi di ipertensione arteriosa polmonare grave, spesso letale, in pazienti curati con anoressizzanti [di questo tipo]. Uno studio epidemiologico ha mostrato che (...) l'uso di anoressizzanti è fortemente associato con un aumentato rischio di questa reazione avversa. Tenuto conto di questa possibilità rara ma potenzialmente grave (...) è necessario attenersi strettamente alle indicazioni sul trattamento e sulla sua durata massima (...)».

«Effetti non desiderati:

(...) ipertensione arteriosa polmonare (...) L'apparire o l'aggravarsi della dispnea da sforzo è spesso il primo segnale clinico: sospendere immediatamente il trattamento e indirizzare il paziente a un servizio specialistico (...).

Effetti sul sistema nervoso centrale:

- l'uso prolungato di quest[e] sostanze è associato al rischio di assuefazione farmacologica [diminuzione dell'efficacia], farmacodipendenza e sindrome da astinenza;

- gli effetti non desiderati più frequentemente segnalati sono: reazione psicotiche o psicosi, depressione, nervosismo, agitazione, disturbi del sonno, vertigini;

- sono stati segnalati casi di convulsioni.

Effetti sul sistema cardiovascolare:

- le reazioni più frequentemente segnalate sono: tachicardia, palpitazioni, ipertensione, dolori sternali;

- sono stati segnalati alcuni rari casi di incidenti cardiovascolari o cerebrovascolari in pazienti trattati con agenti anoressizzanti, in particolare: ischemia cerebrale, angina, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e arresto cardiaco».

Decisione C(2000) 453, concernente la revoca delle AIC dei medicinali che contengono amfepramone, impugnata nelle cause T-74/00, T-76/00 e T-141/00

26 Con lettera 7 novembre 1997 il Ministero belga degli Affari sociali, della Sanità e dell'Ambiente segnalava al CPMP numerosi casi di disfunzioni della valvola cardiaca osservati in pazienti trattati con medicinali contenenti fenfluramina, in monoterapia o associati a medicinali contenenti fentermina e amfepramone. Il 22 ottobre 1997 era già stata avviata una procedura ai sensi dell'art. 15 bis della direttiva 75/319 per quanto riguarda la fenfluramina e la dexfenfluramina. Il governo belga chiedeva di conseguenza di avviare una procedura del genere relativamente all'amfepramone a alla fentermina.

27 Il 19 novembre 1997 il CPMP avviava la procedura prevista dall'art. 13 della direttiva 75/319 relativamente all'amfepramone usato in monoterapia.

28 Dal 12 al 14 maggio 1998, il progetto di prima relazione scientifica sull'amfepramone (relazione Picon/Abadie) veniva discusso in seno al gruppo di lavoro «farmacovigilanza», composto da esperti nazionali in materia di farmacovigilanza e incaricato di consigliare il CPMP sulle questioni relative alla sicurezza dei medicinali (la vigilanza farmacologica). Nella sua relazione al CPMP, tale gruppo di lavoro conclude: «(...) non si è potuto stabilire un nesso di causalità tra la comparsa di insufficienze valvolari cardiache e l'uso dell'amfepramone. Dal confronto col precedente parere del CPMP risulta che l'efficacia è rimasta invariata. Il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti amfepramone non è cambiato».

29 La relazione Picon/Abadie, stilata il 4 giugno 1998, enuncia: «Non vi sono prove cliniche, epidemiologiche o sperimentali di un qualsiasi nesso tra l'amfepramone e la comparsa di un'insufficienza valvolare cardiaca. (...) L'efficacia dell'amfepramone nel trattamento dell'obesità resta invariata (...)».

30 Con lettera 27 luglio 1998 il CPMP invitava i titolari di AIC di medicinali contenenti amfepramone e fentermina a presentare le proprie osservazioni in particolare sul rapporto rischi/benefici di tali medicinali, alla luce della «Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs used in Weight Control» approvata dal CPMP nel dicembre 1997 ed entrata in vigore nel giugno 1998 (orientamenti sugli studi clinici di medicinali utilizzati nell'ambito del controllo del peso; in prosieguo: gli «orientamenti del CPMP»).

31 In occasione della sua riunione del 17 settembre 1998, il CPMP decideva di continuare le due procedure relative rispettivamente all'amfepramone e alla fentermina separatamente, ma contemporaneamente alla procedura avviata lo stesso giorno relativamente, in particolare, al clobenzorex, al fenproporex e alla norpseudoefedrina (v., infra, punto 62). Nella sua relazione 31 agosto 1999 sulla fentermina (v., infra, punto 55), il CPMP giustifica tale decisione dichiarando, da una parte, che i medicinali sono solo uno dei fattori nel trattamento dell'obesità e che, dall'altra, tutte le sostanze in esame presentano le stesse caratteristiche farmacologiche e hanno le stesse indicazioni.

32 Nell'aprile 1999 veniva elaborata una nuova relazione ad integrazione della relazione Picon/Abadie (relazione Castot/Fosset Martinetti/Saint-Raymond). Quest'ultima conclude: «l'amfepramone non soddisfa i criteri di una terapia efficace nel trattamento dell'obesità. A causa del rischio di assuefazione e di dipendenza fisiologica, l'amfepramone può essere utilizzato solo per un tempo inferiore a tre mesi, circostanza che è in contrasto con gli attuali orientamenti, i quali raccomandano un trattamento di lunga durata. A causa dell'inefficacia terapeutica e dei rischi connessi a un trattamento di lunga durata (oltre tre mesi) l'amfepramone presenta un rapporto rischi/benefici sfavorevole».

33 Il 12 aprile 1999 il prof. Winkler trasmetteva ai membri del CPMP un documento di lavoro che richiama il giudizio negativo del rapporto rischi/benefici delle sostanze in esame, espresso nelle relazioni di valutazione stilate per l'amfepramone (sopramenzionate), per la fentermina (v., infra, punti 47 e segg.) nonché per il clobenzorex, il fenproporex e la norpseudoefedrina (v., infra, punti 61 e segg.), e sintetizza le osservazioni orali dei titolari di AIC interessati. Per quanto riguarda in particolare l'efficacia di tali sostanze, da tale documento di lavoro risulta che, nell'ambito di un primo quesito orale, i detti titolari erano stati invitati a fornire dati che dimostrassero che le sostanze in parola consentono di ottenere o una perdita di peso a lungo termine, e di conseguenza un beneficio terapeutico (cioè una riduzione di morbilità o di mortalità o un miglioramento della qualità della vita), oppure una perdita di peso a breve termine con vantaggi a lungo termine nell'ambito di un programma di trattamento dell'obesità. D'altra parte, in tale documento, il prof. Winkler confuta l'argomento addotto dai titolari delle AIC a proposito della mancanza di nuovi sviluppi in merito alla sicurezza e all'efficacia delle sostanze in parola. Egli richiama l'evoluzione dei criteri di valutazione, basandosi sugli orientamenti del CPMP e sui nuovi orientamenti nazionali, per affermare che ormai vi è un «consenso generale» circa il fatto che il trattamento dell'obesità richiede una perdita di peso significativa a lungo termine (per oltre un anno). I medicinali contenenti sostanze del genere sarebbero quindi efficaci solo se possono essere impiegati a lungo termine o se il loro impiego a breve termine comporta una perdita di peso significativa e duratura. Inoltre, il prof. Winkler rileva che l'immissione sul mercato di nuove sostanze farmaceutiche, ovvero l'«orlistat» e la «sibutramina», apparentemente idonee a un trattamento a lungo termine, conferma che il settore degli anoressizzanti ha subito variazioni in pochi anni. Infine, egli contesta la pertinenza di due nuovi studi, lo «studio Trenker» sull'amfepramone realizzato dal prof. Rottiers (1999) e lo studio realizzato dal prof. Caterson e a., sulla fentermina, diretti a dimostrare l'efficacia a lungo termine di tali sostanze.

34 Il 22 aprile 1999, il CPMP emetteva il suo parere (CPMP/969/99) sulla valutazione scientifica dei medicinali contenenti amfepramone e raccomandava la revoca delle AIC di tali medicinali.

35 Le ricorrenti hanno presentato ricorso amministrativo davanti al CPMP avverso tale parere ai termini dell'art. 13, n. 4, seconda frase, della direttiva 75/319.

36 Nella loro relazione 17 agosto 1999 sull'amfepramone, il relatore e il correlatore nella procedura di ricorso, i proff. Garattini e de Andres-Trelles, raccomandavano il ritiro dal mercato dei medicinali contenenti amfepramone. Essi sottolineavano in particolare che si possono accettare rischi molto elevati quando sono compensati da benefici. Se il beneficio atteso è pressoché insignificante non può essere ammesso alcun livello di rischio potenzialmente grave.

37 Il 27 agosto 1999 le ricorrenti proponevano di effettuare sperimentazioni cliniche supplementari per quanto riguardava l'amfepramone.

38 Nel suo parere definitivo 31 agosto 1999 (CPMP/2163/99), il CPMP respingeva i ricorsi delle ricorrenti raccomandando, sulla base di un'analisi del rapporto rischi/benefici, di revocare le AIC dei medicinali contenenti amfepramone.

39 Nelle sue conclusioni scientifiche allegate a tale parere il CPMP constata:

«L'efficacia terapeutica per il trattamento dell'obesità richiede una riduzione significativa e a lungo termine del peso corporeo (almeno per un anno), come confermano le conoscenze scientifiche acquisite nel corso degli anni e le attuali raccomandazioni mediche; ciò è espresso (...) [negli orientamenti del CPMP], (...) [nella] linea guida scozzese (novembre 1996), [in] una linea guida del Royal College of Physicians (1998) e [in] una linea guida dell'American Society for Clinical Nutrition (1998)».

40 Il CPMP rileva che, secondo la maggior parte degli studi disponibili sull'amfepramone, tale sostanza, associata a una dieta ipocalorica, induce una perdita di peso maggiore del placebo. Tuttavia, l'effetto medio sarebbe modesto non avendo mai superato i 5,1 kg, indipendentemente dalla durata del trattamento. D'altronde, non sarebbero stati dimostrati effetti specifici su fattori di rischio dell'obesità riconosciuti. Inoltre, una volta interrotto il trattamento si verificherebbe un rapido aumento del peso e non vi sarebbero studi controllati che dimostrino che un effetto limitato a breve termine apporti un beneficio clinico nell'ambito di un programma anti-obesità. Per quanto concerne lo «studio Trenker» sull'amfepramone, esso non dimostrerebbe l'efficacia del trattamento con amfepramone per dodici mesi, considerato che, da una parte, il numero di pazienti inclusi era esiguo (29 nel gruppo amfepramone), il tasso di abbandono era stato elevato (25%) e i gruppi non erano equilibrati, e, dall'altra, che la perdita di peso era stata modesta. Il CPMP conclude: «[P]er quanto riguarda l'efficacia, si può asserire che benché attualmente l'obesità sia considerata come una malattia cronica e che il suo trattamento debba essere considerato nell'ambito di una strategia a lungo termine, l'amfepramone ha provocato solo modeste riduzioni di peso a breve termine di dubbia e non provata importanza per quanto concerne l'esito della malattia. I suoi effetti a lungo termine non sono tuttora dimostrati».

41 Quanto alla sicurezza di tale sostanza, il CPMP ricorda essenzialmente gli effetti indesiderati presi già in considerazione nella decisione 9 dicembre 1996.

42 Per quanto riguarda in particolare il rischio di PPH, esso rammenta che, nei suoi pareri 17 luglio 1996 (v., supra, punti 23 e 24), si è basato sullo studio IPPH per giungere alla conclusione che il rischio di manifestazione di PPH può essere dovuto ad un effetto di classe delle sostanze anfetaminiche. Tuttavia, la pubblicazione di ulteriori dati avrebbe mostrato che il detto studio era inconcludente sotto tale aspetto. Nel rilevare che «da segnalazioni spontanee, sono stati osservati vari casi di ipertensione polmonare primaria associata all'amfepramone», esso constata: «attualmente, in mancanza di prove epidemiologiche più formali, la possibilità di un aumento del rischio di PPH in associazione con l'amfepramone non può essere né sostenuta né negata».

43 Infine, dopo aver indicato venticinque segnalazioni spontanee di cardiopatie valvolari associate all'amfepramone, essenzialmente combinato con fenfluramina o dexfenfluramina, esso conclude: «Sembra che l'amfepramone in monoterapia non aumenti il rischio di cardiopatie valvolari ma, come spesso avviene in assenza di studi epidemiologici specifici, la possibilità non può essere categoricamente esclusa».

44 Quanto al rapporto rischi/benefici, il CPMP conviene che «[i]n base alle prove disponibili sull'efficacia [dell'amfepramone], non è più possibile considerare che l'amfepramone abbia un'efficacia terapeutica nel trattamento dell'obesità o (quale conseguenza) che il suo rapporto rischi/benefici sia favorevole».

45 In un'opinione divergente allegata al parere finale 31 agosto 1999 del CPMP, quattro membri di tale comitato, il prof. Hildebrandt, il dott. Haase, il prof. Odlind e il dott. Sjöberg, si sono pronunciati in favore della sospensione piuttosto che della revoca delle AIC dei medicinali contenenti amfepramone, tenuto conto del fatto che «l'obesità rappresenta un rilevante problema di salute». Sottolineando, da una parte, che non sussistono nuove gravi preoccupazioni circa la sicurezza, dopo il parere 17 luglio 1996 del CPMP, e, dall'altra, che non ci sono dati relativi all'efficacia a lungo termine dell'amfepramone, costoro richiamano in particolare la necessità, alla luce dei recenti «orientamenti in materia di trattamento dell'obesità», di effettuare sperimentazioni cliniche, al fine di raccogliere dati a lungo termine (per un periodo superiore a un anno) relativi all'efficacia e alla sicurezza della sostanza di cui trattasi.

46 Il 9 marzo 2000 la Commissione ha adottato l'impugnata decisione C(2000) 453.

Decisione C(2000) 452, concernente la revoca delle AIC dei medicinali che contengono fentermina, impugnata nelle cause T-132/00 e T-137/00

47 Il 19 novembre 1997 il CPMP avviava la procedura prevista dall'art. 13 della direttiva 75/319 relativamente alla fentermina usata in monoterapia, dopo essere stato adito da parte del Ministero belga degli Affari sociali, della Sanità e dell'Ambiente (v., supra, punto 26).

48 Nella sua relazione sulla fentermina elaborata in occasione della riunione tenutasi dal 12 al 14 maggio 1998, nel corso della quale il correlatore, il prof. Hildebrandt, ha presentato il suo progetto di relazione scientifica, il gruppo di lavoro «farmacovigilanza» conclude, come per l'amfepramone (v., supra, punto 28), che la valutazione dell'efficacia di tale sostanza non era cambiata dopo il parere 17 luglio 1996 del CPMP.

49 Nella sua relazione scientifica definitiva sulla fentermina 12 aprile 1999, il correlatore giunge alla conclusione che tale sostanza presenta un rapporto rischi/benefici «non soddisfacente». Per quanto riguarda i benefici, egli rileva che l'efficacia della fentermina come terapia complementare dell'obesità è stata dimostrata in un numero esiguo di studi che includono relativamente pochi pazienti e che non soddisfano più gli attuali criteri. La perdita di peso ottenuta sarebbe modesta e non esisterebbero dati relativi agli effetti a lungo termine della fentermina né, a fortiori, al mantenimento della riduzione ponderale. La maggior parte dei requisiti minimi richiesti negli orientamenti del CPMP non sarebbe quindi soddisfatta.

50 Lo stesso giorno il documento di lavoro del prof. Winkler, citato sopra (punto 33), veniva trasmesso ai membri del CPMP.

51 Nel suo parere 22 aprile 1999 sulla fentermina (CPMP/968/99), il CPMP raccomandava la revoca delle AIC dei medicinali contenenti tale sostanza. Le ricorrenti hanno proposto un ricorso amministrativo dinanzi al CPMP avverso tale parere.

52 Con lettera 13 agosto 1999, le titolari di AIC di medicinali contenenti fentermina proponevano del pari di effettuare sperimentazioni cliniche sull'efficacia a lungo termine di tale sostanza.

53 Nella loro relazione 17 agosto 1999 sulla fentermina, il relatore e il correlatore nella procedura di ricorso, i proff. Garattini e de Andres-Trelles, consigliano di raccomandare la revoca di tali AIC. In particolare essi osservano che la miglior prova disponibile dell'efficacia della fentermina nell'impiego a lungo termine (ma di sole 36 settimane) veniva fornita dalla relazione del dott. Munro e a., del 1968. Tuttavia, secondo tale studio, il calo ponderale sarebbe inferiore al 10 % del peso iniziale, riguarderebbe unicamente una scarsa percentuale dei pazienti e tenderebbe a diminuire col protrarsi del trattamento. Inoltre, l'aumento di peso alla fine del trattamento potrebbe oltrepassare il peso iniziale. Non esisterebbero studi in ordine a un trattamento superiore alle 36 settimane. I risultati disponibili non costituirebbero una prova sufficiente dell'efficacia a lungo termine della fentermina.

54 Il 31 agosto 1999 il CPMP emetteva il suo parere definitivo sulla fentermina, col quale raccomanda di revocare le AIC dei medicinali contenenti tale sostanza perché essa presenta un rapporto rischi/benefici sfavorevole. Esso si basa, essenzialmente, sui medesimi motivi formulati nel suo parere definitivo sull'amfepramone (v., supra, punti 39-44). Tali due pareri hanno dato luogo ad opinioni divergenti simili (v., supra, punto 45).

55 Nelle sue conclusioni scientifiche allegate al suo parere definitivo sulla fentermina, nonché nella sua relazione 31 agosto 1999 relativa a tale sostanza, il CPMP ricorda innanzi tutto essenzialmente che, secondo gli orientamenti più recenti, l'efficacia terapeutica presuppone una riduzione significativa e a lungo termine del peso corporeo (almeno per un anno). Per quanto riguarda più precisamente la fentermina, esso precisa che, in base a una serie di studi a breve termine «con la fentermina è possibile ottenere solo un lieve decremento del peso corporeo». D'altronde, non sarebbero disponibili studi in merito agli effetti della fentermina sui fattori di rischio dell'obesità. Il nuovo studio richiamato da taluni titolari di AIC non fornirebbe ulteriori informazioni pertinenti. Inoltre, una volta interrotto il trattamento si verificherebbe un rapido aumento del peso e non vi sono studi controllati che dimostrino che un effetto limitato a breve termine apporti un beneficio clinico nell'ambito di un programma anti-obesità. Il CPMP, usando termini analoghi a quelli impiegati per l'amfepramone (v., supra, punto 40, in fine), conclude pertanto che la fentermina non è efficace.

56 Per quanto concerne la sicurezza, il CPMP ricorda parimenti gli effetti non desiderati delle sostanze di cui trattasi già presi in considerazione dalla Commissione nella sua decisione 9 dicembre 1996.

57 Tuttavia, per quanto riguarda il rischio di PPH, il CPMP riconosce che la fentermina non rientrava tra le sostanze esaminate nello studio IPPH, sul quale si era basato nel suo parere 17 luglio 1996, e che «pertanto mancano le prove formali di studi epidemiologici». Nel rilevare che sono stati segnalati numerosi casi in associazione alla fentermina, esso suggerisce che, mancando la prova che non vi sia associazione tra la fentermina e tale malattia, «non può essere esclusa la possibilità di un rischio aggravato di (...) PPH».

58 Per quanto riguarda il rischio di cardiopatie valvolari, il CPMP rileva che la Food and Drug Administration (Agenzia americana dell'alimentazione e dei medicinali; in prosieguo: la «FDA») ha comunicato, nel 1997, numerosi casi di cardiopatie valvolari nei pazienti in terapia concomitante con fenfluramina e fentermina, oltre a cinque casi di cardiopatie valvolari associate alla monoterapia con fentermina. In due casi, la durata del trattamento era stata inferiore a tre mesi. Nell'Unione europea sarebbero stati segnalati ai sistemi di farmacovigilanza solamente dieci casi (in Belgio), connessi all'uso combinato di fentermina con altri anoressizzanti. Il CPMP ne deduce che «benché non sussistano prove sufficienti per affermare che la fentermina aumenta il rischio di cardiopatie valvolari, tale ipotesi non può essere attualmente esclusa».

59 Il CPMP conclude, come per l'amfepramone (v., supra, punto 44), che la fentermina presenta un rapporto rischi/benefici sfavorevole, in quanto non è efficace.

60 Il 9 marzo 2000 la Commissione ha adottato l'impugnata decisione C(2000) 452.

Decisione C(2000) 608, concernente la revoca delle AIC dei medicinali che contengono in particolare clobenzorex, fenproporex e norpseudoefedrina, impugnata nelle cause T-83/00, T-84/00 e T-85/00

61 Nella sua lettera 31 agosto 1998 al CPMP, facente seguito al deferimento a tale comitato per quanto riguarda la fentermina e l'amfepramone, di cui sopra (punto 26), il Ministero austriaco del Lavoro, della Sanità e degli Affari sociali rilevava che il clobenzorex, il fenbutrazato, il fenproporex, il mazindolo, il mefenorex, la norpseudoefedrina, la fenmetrazina, la fendimetrazina e la propilesedrina rientrano nella medesima categoria di anoressizzanti affini all'anfetamina. Esso aggiungeva che probabilmente tutte queste sostanze presentano le medesime proprietà e i medesimi effetti secondari, e chiedeva al CPMP di emettere un parere motivato, ai sensi dell'art. 15 bis della direttiva 75/319, per quanto riguarda tutti i medicinali contenenti tali sostanze. Esso osservava che i recenti sviluppi riguardanti l'efficacia degli anoressizzanti (cioè talune decisioni del CPMP relative a nuovi medicinali anti-obesità, gli orientamenti del CPMP e le insufficienze valvolari cardiache segnalate dal governo belga) giustificavano una nuova valutazione del rapporto rischi/benefici di tali sostanze.

62 Il 17 settembre 1998 il CPMP avviava la procedura prevista all'art. 13 della direttiva 75/319, relativamente alle sostanze contemplate dalla domanda austriaca.

63 Il relatore e i correlatori hanno presentato le loro relazioni scientifiche di valutazione in merito a tali sostanze. Il 12 aprile 1999, il documento di lavoro del prof. Winkler, di cui sopra (punto 33), veniva trasmesso ai membri del CPMP.

64 Il 22 aprile 1999 il CPMP emetteva un parere sulle sostanze in parola, con il quale raccomandava la revoca delle AIC dei medicinali contenenti tali sostanze. Le ricorrenti proponevano un ricorso amministrativo dinanzi al CPMP avverso tale parere.

65 Il 27 agosto 1999 le ricorrenti proponevano di effettuare sperimentazioni cliniche supplementari conformemente al «più recente orientamento del CPMP».

66 Nel suo parere definitivo 31 agosto 1999 (CPMP/2164/99), il CPMP respinge i ricorsi delle ricorrenti raccomandando, sulla base di un'analisi del rapporto rischi/benefici, di revocare le AIC dei medicinali contenenti in particolare clobenzorex, fenproporex e norpseudoefedrina. Su tale parere si è formata una opinione divergente simile a quelle allegate ai pareri riguardanti rispettivamente l'amfepramone e la fentermina (v., supra, punto 45).

67 Nelle sue conclusioni scientifiche allegate a tale parere il CPMP ricorda sostanzialmente, negli stessi termini che ricorrono nei suoi pareri riguardanti l'amfepramone e la fentermina (v., supra, punti 39 e 55), che, secondo gli orientamenti più recenti, l'efficacia terapeutica del trattamento dell'obesità presuppone una riduzione significativa e a lungo termine del peso corporeo, almeno per un anno.

68 Esso rileva che un numero molto limitato di studi in doppio cieco con placebo ha dimostrato che gli anfetaminici possono ridurre il peso corporeo almeno per un breve periodo di tempo e in modo limitato. La somministrazione di dosi più elevate aumenterebbe la perdita di peso, ma con significativi effetti non desiderati. Dopo poche settimane di trattamento si svilupperebbe assuefazione farmacologica. Inoltre, una volta interrotto il trattamento si verificherebbe un rapido aumento del peso e non vi sarebbero studi controllati che dimostrino che un effetto limitato a breve termine apporti un beneficio clinico nell'ambito di un trattamento anti-obesità. Peraltro, non sarebbe stato possibile effettuare studi per stabilire se tali sostanze provochino una riduzione ponderale a lungo termine, oltre i tre mesi, in quanto queste sostanze possono indurre dipendenza. Il CPMP conclude che, allo stato delle attuali conoscenze scientifiche e delle «raccomandazioni mediche» in materia di trattamento dell'obesità, le sostanze esaminate non hanno effetto terapeutico se usate per un periodo di tre mesi al massimo. Dato che non può essere consentito prescriverle per un periodo superiore a tre mesi, l'uso a lungo termine di tali sostanze non è pertinente.

69 Per quanto riguarda la sicurezza, il CPMP ricorda gli effetti non desiderati delle sostanze di cui trattasi già riscontrati nella decisione 9 dicembre 1996.

70 Per quanto riguarda più specificamente il rischio di PPH, il CPMP rileva, come per l'amfepramone (v., supra, punto 42), che, secondo altri dati pubblicati, lo studio IPPH, sul quale esso si era basato nel suo parere 17 luglio 1996 per stabilire l'esistenza di un tale rischio, non era significativo sotto tale aspetto. Per quanto riguarda tale rischio, esso afferma: «prendendo in considerazione i dati desunti dalle segnalazioni spontanee e in mancanza di ulteriori prove formali epidemiologiche, attualmente non può essere esclusa la possibilità di un rischio più elevato di PPH associata con tali sostanze attive».

71 Infine, quanto al rischio di cardiopatie valvolari, il CPMP afferma che non sono stati riferiti casi per quanto riguarda le sostanze esaminate nel parere. Esso constata che attualmente non vi sono prove di una correlazione tra le cardiopatie valvolari e la somministrazione di tali sostanze.

72 Il CPMP conclude, come per l'amfepramone e per la fentermina, che le sostanze valutate presentano un rapporto rischi/benefici sfavorevole, in quanto non sono efficaci (v., supra, punto 44).

73 Il 9 marzo 2000 la Commissione ha adottato l'impugnata decisione C(2000) 608.

Procedimento

74 Con atti introduttivi depositati nella cancelleria del Tribunale rispettivamente il 30 marzo, il 3 e il 6 aprile e il 17, il 22 e il 25 maggio 2000, le ricorrenti hanno proposto il presente ricorso.

75 Con atti separati, depositati nella cancelleria del Tribunale lo stesso giorno delle domande principali, esse presentavano otto domande di sospensione dell'esecuzione delle tre decisioni impugnate.

76 Con ordinanza 28 giugno 2000, causa T-74/00 R, Artegodan/Commissione (Racc. pag. II-2583), il presidente del Tribunale disponeva la sospensione dell'esecuzione della decisione C(2000) 453 per quanto riguarda la ricorrente Artegodan. Tale ordinanza non è stata impugnata.

77 Con ordinanza 19 ottobre 2000, causa T-141/00 R, Trenker/Commissione (Racc. pag. II-3313), e con sei ulteriori ordinanze in data 31 ottobre 2000, causa T-76/00 R, Bruno Farmaceutici e a./Commissione (Racc. pag. II-3557); causa T-83/00 R II, Schuck/Commissione (Racc. pag. II-3585); causa T-84/00 R, Roussel e Roussel Diamant/Commissione (Racc. pag. II-3591); causa T-85/00 R, Roussel e Roussel Ibérica/Commissione (Racc. pag. II-3613); causa T-132/00 R, Gerot Pharmazeutika/Commissione (Racc. pag. II-3635), causa T-137/00 R, Cambridge Healthcare Supplies/Commissione (Racc. pag. II-3653), il presidente del Tribunale ha del pari disposto la sospensione dell'esecuzione delle tre decisioni impugnate per quanto riguarda le ricorrenti. Queste sette ordinanze sono state impugnate dalla Commissione. Con ordinanze 11 aprile 2001, causa C-459/00 P(R), Commissione/Trenker (Racc. pag. I-2823); causa C-471/00 P(R), Commissione/Cambridge Healthcare Supplies (Racc. pag. I-2865); causa C-474/00 P(R), Commissione/Bruno Farmaceutici e a. (Racc. pag. I-2909); causa C-476/00 P(R), Commissione/Schuck (Racc. pag. I-2995); causa C-477/00 P(R), Commissione/Roussel e Roussel Diamant (Racc. pag. I-3037); causa C-478/00 P(R), Commissione/Roussel e Roussel Ibérica (Racc. pag. I-3079), e causa C-479/00 P(R), Commissione/Gerot Pharmazeutika (Racc. pag. I-3121), il presidente della Corte ha annullato tali ordinanze del Tribunale e ha respinto le domande di provvedimenti urgenti.

78 Nella causa T-74/00 R, Artegodan/Commissione, citata, la Commissione ha chiesto, con domanda registrata presso la cancelleria del Tribunale il 20 aprile 2001, la revoca, ai sensi dell'art. 108 del regolamento di procedura del Tribunale, dell'ordinanza del presidente del Tribunale 28 giugno 2000, di cui sopra. Con ordinanza 5 settembre 2001 (Racc. pag. II-2367), il presidente del Tribunale ha respinto tale domanda. Il 13 novembre 2001 la Commissione ha impugnato tale ordinanza. Con ordinanza 14 febbraio 2002, la Corte ha annullato tale ordinanza 5 settembre 2001 e ha revocato l'ordinanza 28 giugno 2000, di cui sopra, ponendo così fine alla sospensione dell'esecuzione della decisione impugnata [C(2000) 453], per quanto riguarda la Artegodan [causa C-440/01 P(R), Racc. pag. I-1489].

79 La ricorrente nella causa T-141/00 aveva domandato, nel suo ricorso, la riunione di tale causa con la causa T-76/00. Con ordinanza 23 luglio 2001, il presidente della Seconda Sezione disponeva, dopo aver sentito tutte la parti, la riunione, ai fini della trattazione orale e della sentenza, delle cause T-74/00, T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00, T-132/00, T-137/00 e T-141/00.

80 Con decisione 14 marzo 2002, il Tribunale rinviava le cause dinanzi alla Seconda Sezione ampliata, conformemente all'art. 51, n. 1, del suo regolamento di procedura.

81 Con ordinanza 25 aprile 2002, il presidente della Seconda Sezione ampliata disponeva, dopo aver sentito tutte le parti, la riunione delle cause suddette e della causa T-147/00, ai fini della trattazione orale.

82 Su relazione del giudice relatore, il Tribunale (Seconda Sezione ampliata) ha avviato la fase orale. Nell'ambito delle misure di organizzazione del procedimento le parti sono state invitate a rispondere a determinati quesiti scritti del Tribunale e a produrre determinati documenti. Esse hanno ottemperato a tali richieste.

83 Le parti sono state sentite nelle loro difese e nelle loro risposte ai quesiti del Tribunale all'udienza tenutasi il 7 e l'8 maggio 2002. Nel corso di tale udienza, sono stati ascoltati anche i periti che assistevano le parti, in particolare su richiesta di queste ultime.

Conclusioni delle parti

84 Nella causa T-74/00, la ricorrente chiede che il Tribunale voglia:

- annullare la decisione C(2000) 453 della Commissione, del 9 marzo 2000;

- in subordine, annullare tale decisione nella parte in cui essa, all'art. 1 in combinato disposto con l'allegato I della stessa, fa obbligo alla Germania di revocare l'AIC del medicinale «Tenuate Retard», contenente amfepramone, commercializzato dalla ricorrente;