BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL Xa ZR 130/07 Verk374ndet am: 10. September 2009 Wermes Justizamtsinspektor als Urkundsbeamter der Gesch344ftsstelle in der Patentnichtigkeitssache Nachschlagewerk: ja BGHZ: nein BGHR: ja Escitalopram EP334 Art. 54, Art. 56; PatG 247 3, 247 4, 247 16a, 247 49a; EG-VO 469/2009 Art. 1 Buchst. b, Art. 3 Buchst. d a) Steht der Fachmann vor dem Problem, einen Stoff bereitzustellen, der als Arzneimittel f374r bestimmte Anwendungsgebiete in Betracht kommt und im Vergleich zu auf diesem Gebiet bekannten Arzneimitteln eine Alternative darstellt, und kommen hierf374r mehrere Stoffe oder Stoffgruppen in Betracht, ist die Entscheidung zugunsten eines bestimmten Stoffs bereits ein Teil der L366sung. b) Einer Ver366ffentlichung, aus der sich ergibt, dass es von einer chemischen Verbindung Enantiomere geben muss, sind in der Regel die Enantiomere selbst nicht unmittelbar und eindeutig zu entnehmen, sofern die Ver366ffentli-chung es dem Fachmann nicht ohne Weiteres erm366glicht, die Enantiomere in die Hand zu bekommen. - 2 - c) Die Bereitstellung eines einzelnen Enantiomers einer bislang nur als Ge-misch von Enantiomeren (Razemat) vorliegenden Verbindung kann auch dann auf erfinderischer T344tigkeit beruhen, wenn sich das Vorhandensein der Enantiomere in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergibt. Ent-scheidend ist, ob es am Priorit344tstag einen f374r den Fachmann naheliegenden Weg gab, das Enantiomer in die Hand zu bekommen. d) Eine arzneimittelrechtliche Genehmigung f374r ein Arzneimittel, das als Wirk-stoff eine chemische Verbindung als Razemat enth344lt, steht der Erteilung ei-nes erg344nzenden Schutzzertifikats f374r ein Arzneimittel, das als Wirkstoff ein Enantiomer der Verbindung enth344lt und Gegenstand einer sp344teren arznei-mittelrechtlichen Genehmigung sowie eines eigenen Stoffpatents ist, nicht entgegen. BGH, Urteil vom 10. September 2009 - Xa ZR 130/07 - Bundespatentgericht - 3 - Der Xa-Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die m374ndliche Verhand-lung vom 10. September 2009 durch die Richter Prof. Dr. Meier-Beck, Keukenschrijver, Asendorf, Dr. Berger und Dr. Bacher f374r Recht erkannt: Auf die Berufung der Beklagten wird das Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts vom 27. August 2007 abge344ndert, soweit das Patentgericht das erg344nzende Schutzzertifi-kat 103 99 030 f374r nichtig erkl344rt hat. Die Klagen werden insoweit abgewiesen. Im 334brigen ist das angefochtene Urteil wirkungslos. Die Gerichtskosten tragen die Kl344gerinnen und die Streithelferin zu je 1/5. Dasselbe gilt f374r die au337ergerichtlichen Kosten der Beklagten, die bis zur R374cknahme der Nebenintervention entstanden sind. Die weiteren au337ergerichtlichen Kosten der Beklagten tragen die Kl344ge-rinnen zu je 1/4. Von Rechts wegen - 4 - Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin des am 1. Juni 1989 unter Inanspruchnahme der Priorit344t einer britischen Anmeldung vom 14. Juni 1988 angemeldeten und im Verlaufe des Berufungsverfahrens durch Zeitablauf erloschenen euro-p344ischen Patents 0 347 066 (Streitpatents), das mit Wirkung f374r das Hoheits-gebiet der Bundesrepublik Deutschland mit folgenden Patentanspr374chen erteilt worden ist: 1 1. (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile having the general formula and non-toxic acid addition salts thereof. 2. The pamoic acid addition salt of the compound of claim 1. 3. A pharmaceutical composition in unit dosage form comprising, as an active ingredient, the compound as defined in claim 1. 4. A pharmaceutical composition in unit dosage form comprising, as an active ingredient, the compound of claim 2. 5. A pharmaceutical composition in unit dosage form, according to claim 3 or 4, wherein the active ingredient is present in an amount from 0.1 to 100 milli-gram per unit dose. - 5 - 6. A method for the preparation of a compound as defined in claim 1, which comprises, converting (-)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile or a monoester thereof in a stereose-lective way to (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile which is isolated as such or as a non-toxic acid addition salt thereof. 7. (-)-Enantiomer of the compound 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile or an ester of said (-)-enantiomer, which ester has the general formula wherein R is a labile ester group. Die Beklagte ist ferner Inhaberin des aufgrund einer Anmeldung vom 1. August 2003 erteilten erg344nzenden Schutzzertifikats 103 99 030 f374r Escitalo-pram oder dessen nicht-toxische S344ure-Additionssalze, einschlie337lich Escitalo-pramoxalat (Streitzertifikat). 2 Die Kl344gerinnen und die Streithelferin haben geltend gemacht, der Ge-genstand des Streitpatents sei nicht neu und beruhe nicht auf erfinderischer T344tigkeit. Die Kl344gerin zu 3 hat ferner geltend gemacht, das Streitzertifikat sei zu Unrecht erteilt worden, weil es sich bei der f374r das Erzeugnis erteilten arznei-mittelrechtlichen Genehmigung nicht um die erste Genehmigung im Sinne von Art. 3 Buchstabe d der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92 gehandelt habe. 3 - 6 - Das Patentgericht hat die vier urspr374nglichen Klageverfahren zur gemein-samen Verhandlung und Entscheidung verbunden. Mit dem angefochtenen Ur-teil hat es das Streitpatent und das Streitzertifikat f374r nichtig erkl344rt. Hiergegen wendet sich die Berufung der Beklagten, die das Streitpatent in zweiter Instanz in einer hinsichtlich des Patentanspruchs 6 eingeschr344nkten Fassung verteidigt. 4 Mit R374cksicht auf den Ablauf seiner Schutzdauer haben die Parteien den Rechtsstreit 374bereinstimmend f374r in der Hauptsache erledigt erkl344rt, soweit sich die Klagen gegen das Streitpatent richten. Hinsichtlich des Streitzertifikats ver-folgt die Beklagte ihren Antrag auf Klageabweisung weiter. Die Kl344gerinnen tre-ten der Berufung insoweit entgegen. Die Streithelferin hat die Nebenintervention vor der Berufungsverhandlung zur374ckgenommen. 5 Als gerichtlicher Sachverst344ndiger hat Professor Dr. B. , In- haber des Lehrstuhls f374r Organische Chemie I an der Technischen Universit344t M. , in der m374ndlichen Verhandlung ein Gutachten erstattet. 6 Entscheidungsgr374nde: Die zul344ssige Berufung hat Erfolg. Die von den Kl344gerinnen hinsichtlich des Streitzertifikats geltend gemachten Nichtigkeitsgr374nde liegen nicht vor. 7 I. Das Streitpatent, das die Grundlage f374r die Erteilung des Streitzertifi-kats bildet, betrifft ein Enantiomer und seine Herstellung. 8 1. Im Stand der Technik war die chemische Verbindung 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-1-(4'-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril mit dem Internationalen Freinamen (INN) Citalopram bekannt, die beispielsweise in der 9 - 7 - US-Patentschrift 4 136 193 (NK1) beschrieben ist und sich nach den Angaben der Streitpatentschrift als wirksames Antidepressivum erwiesen hat. Die gesam-te Entwicklungsarbeit erfolgte diesen Angaben zufolge mit dem Razemat, also mit einem Gemisch mit zwei gleichen Anteilen von Enantiomeren. Es sei ge-zeigt worden, dass die Wirkung des Citaloprams auf der sehr selektiven Inhibie-rung der Wiederaufnahme von 5-Hydroxy-Tryptamin (Serotonin) beruhe. Versu-che zur Kristallisierung von diastereomeren Salzen der Citalopram-Enantiomere seien fehlgeschlagen. Enantiomere und Diastereomere sind Molek374le mit derselben Struktur, die sich lediglich in der r344umlichen Anordnung (Konfiguration) der einzelnen Atome voneinander unterscheiden. Enantiomere unterscheiden sich voneinander wie Bild und Spiegelbild, Diastereomere k366nnen hingegen auch durch Spiegelung nicht miteinander in Deckung gebracht werden. Beide Erscheinungsformen werden unter dem Begriff "Stereoisomere" zusammengefasst. Das Auftreten von Enantiomeren wird in Anlehnung an den Unterschied zwischen rechter und linker Hand auch als H344ndigkeit oder Chiralit344t bezeichnet. 10 2. In der Streitpatentschrift wird nicht ausdr374cklich dargelegt, welches technische Problem dem Streitpatent zugrunde liegt. Im Anschluss an die Dar-stellung des Standes der Technik wird ausgef374hrt, es sei 374berraschenderweise gezeigt worden, dass es m366glich sei, das in Patentanspruch 7 beschriebene Zwischenprodukt II (Diol), das z.B. in der US-Patentschrift 4 650 884 als raze-misches Gemisch beschrieben worden sei, in seine Enantiomere aufzutrennen und diese in stereoselektiver Art in die Enantiomere von Citalopram umzuwan-deln. Auf 344hnliche Weise k366nnten Monoester des Zwischenprodukts II, die mit optisch aktiven Karbons344uren gebildet w374rden, in die Diastereomere aufge-trennt und im Anschluss daran in einer stereoselektiven Ringschlussreaktion in die Enantiomere von Citalopram umgewandelt werden. Au337erdem habe sich 11 - 8 - 374berraschend ergeben, dass fast die gesamte Hemmung der Serotininaufnah-me auf dem (+)-Enantiomer von Citalopram beruhe. Vor diesem Hintergrund hat das Patentgericht die Aufgabe des Streit-patents darin gesehen, die beiden Enantiomere von Citalopram in voneinander getrennter Form bereitzustellen, entweder durch Razematspaltung oder durch Razematspaltung der Diolvorstufe und stereospezifische Umsetzung des Zwi-schenprodukts zu den entsprechenden Citalopram-Enantiomeren, um die pharmakologische Wirkung beider Enantiomere zu untersuchen. 12 Dies greift zu kurz. Im Fall des Streitpatents stand der Fachmann vor dem Problem, einen Stoff bereitzustellen, der als Antidepressivum in Betracht kommt und im Vergleich zu Citalopram eine Alternative darstellt. Zwar gibt es Argu-mente daf374r, dass der Fachmann es f374r sinnvoll gehalten h344tte, sich zur L366sung des Problems an der Gewinnung der Citalopram-Enantiomere zu versuchen. Diese Argumente waren aber nicht in dem Sinne zwingend, dass alle anderen L366sungswege von vornherein ausgeschlossen waren. Die Entscheidung zu-gunsten der Citalopram-Enantiomere war damit bereits ein Teil der L366sung. 13 3. Zur L366sung des Problems werden in Patentanspruch 1 des Streit-patents das (+)-Enantiomer von Citalopram und dessen nicht-toxische S344ure-Additionssalze vorgeschlagen. Das (+)-Enantiomer ist dasjenige Enantiomer, das die Schwingungsebene von linear polarisiertem Licht bei Durchtritt um 90260 im Uhrzeigersinn dreht. Es wird deshalb auch als d-Enantiomer bezeichnet. Das spiegelbildliche, von Patentanspruch 1 nicht erfasste Enantiomer wird als (-)- oder l-Enantiomer bezeichnet. Hiervon zu unterscheiden ist die - in der Streit-patentschrift nicht angesprochene - Einteilung in R- und S-Enantiomere, die nicht an die optischen Eigenschaften, sondern an die r344umliche Anordnung der einzelnen Molek374lbestandteile auf der Grundlage einer nach bestimmten Krite- 14 - 9 - rien definierten Wertigkeit ankn374pft. Zwischen den beiden Einteilungssystemen besteht kein allgemeiner Zusammenhang. Im Falle von Citalopram ist das (+)-Enantiomer zugleich das S-Enantiomer. Es wird deshalb auch als S-Citalopram oder Escitalopram bezeichnet. Patentanspruch 2 betrifft ein besonderes S344ure-Additionssalz von Escita-lopram, die Patentanspr374che 3 bis 5 betreffen pharmazeutische Zusammenset-zungen mit einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als aktivem Bestandteil. 15 Patentanspruch 6 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Escitalopram, das den Schritt umfasst, ein bestimmtes Zwischenprodukt, das aus einer Citalo-pram 344hnlichen Diol-Verbindung oder einem Monoester davon besteht, zu-n344chst in seine Enantiomere aufzutrennen und das (-)-Enantiomer - dessen asymmetrisches Kohlenstoffatom dieselbe Konfiguration aufweist wie das (+)-Enantiomer von Citalopram - durch eine Ringschlussreaktion zum gew374nschten Escitalopram umzuwandeln. In der im Berufungsverfahren zuletzt verteidigten Fassung des Streitpatents werden hierbei alternativ zwei konkrete, durch be-sondere Zwischenschritte gekennzeichnete Verfahrenswege beansprucht. Pa-tentanspruch 7 betrifft das (-)-Enantiomer des in Anspruch 6 beschriebenen Zwischenprodukts. 16 4. Folgende Merkmale bed374rfen besonderer Betrachtung: 17 a) Patentanspruch 1 des Streitpatents erfasst das (+)-Enantiomer von Citalopram. Hierzu geh366rt nicht das Razemat dieses Stoffs. 18 Zwar k366nnte dem Wortlaut des Anspruchs bei isolierter Betrachtung ent-nommen werden, dass auch Stoffgemische umfasst sind, die neben dem (+)-Enantiomer auch andere Stoffe einschlie337lich des (-)-Enantiomers enthalten. Darunter lie337e sich theoretisch auch das Razemat subsumieren. Aus der Be- 19 - 10 - schreibung des Streitpatents ergibt sich jedoch, dass der Anspruch nicht in die-sem weiten Sinn zu verstehen ist. Citalopramrazemat wird bei der Beschrei-bung des Standes der Technik ausdr374cklich als bekannt bezeichnet. Als Ge-genstand des Streitpatents werden im ersten Satz der Beschreibung dem-gegen374ber zwei neue Enantiomere von Citalopram bezeichnet. An anderer Stelle wird hervorgehoben, dass fast die gesamte pharmakologische Wirkung auf dem (+)-Enantiomer beruhe. Nur dieses wird - insoweit abweichend vom einleitenden Satz der Beschreibung - in Patentanspruch 1 gesch374tzt. All dies l344sst es als ausgeschlossen erscheinen, dass zum Gegenstand der Erfindung auch das bekannte Razemat geh366ren soll. Das Streitpatent betrifft vielmehr nur das (+)-Enantiomer in Reinform. Ob hierzu auch Stoffgemische geh366ren, in de-nen das (-)-Enantiomer als unwesentliche Verunreinigung enthalten ist, und bei welchem Grad der Verunreinigung gegebenenfalls die Grenze zu ziehen w344re, bedarf im vorliegenden Zusammenhang keiner Entscheidung. b) F374r die Patentanspr374che 3 bis 5 gilt entgegen der Auffassung des Pa-tentgerichts nichts anderes. Zwar lie337e auch der Wortlaut dieser Anspr374che ("Pharmazeutische Zusammensetzung 205 umfassend als aktiven Bestandteil") bei isolierter Betrachtung die Auslegung zu, dass die Zusammensetzung neben (+)-Citalopram als aktivem Bestandteil auch eine gleiche Menge an (-)-Citalo-pram enthalten darf. Aus dem Zusammenhang mit der Beschreibung und dem R374ckbezug auf Anspruch 1 ergibt sich jedoch auch hier, dass das Streitpatent f374r eine solche - ebenfalls vorbekannte - Zusammensetzung keinen Schutz be-ansprucht. 20 21 II. Das Patentgericht hat den Gegenstand des Streitpatents als nicht pa-tentf344hig angesehen und zur Begr374ndung ausgef374hrt: - 11 - Als Fachmann sei ein erfahrener organischer oder pharmazeutischer Chemiker anzusehen, der mit der Struktur und Aktivit344t von noch in der Ent-wicklung sowie bereits im Gebrauch befindlichen pharmazeutischen Wirkstoffen vertraut und in ein Team von Spezialisten eingebunden sei, das sich mit dem Auffinden neuer Wirkstoffe und mit deren Entwicklung befasse. 22 Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 sei gegen374ber dem US-Patent 4 136 193 (NK1) nicht mehr neu. Eine chemische Verbindung mit einem asym-metrischen Kohlenstoffatom sei in Form eines ihrer Enantiomere nicht mehr neu, wenn dem Fachmann in einer Vorver366ffentlichung ein konkreter Hinweis auf das Enantiomer gegeben werde und er aufgrund dieses Hinweises und sei-nes allgemeinen Fachwissens in der Lage sei, die Verbindung herzustellen. Im vorliegenden Zusammenhang habe der Fachmann der Patentschrift NK1 ohne weiteres entnommen, dass das darin als Razemat beschriebene Citalopram wegen des offensichtlich erkennbar vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoff-atoms als Enantiomere mit R- und S-Konfiguration vorkommen k366nne. Das (+)-Enantiomer habe der Fachmann auf eine vor dem Priorit344tstag 374bliche Weise und mit zu dieser Zeit bereits im Handel verf374gbaren Hilfsmitteln aus dem in der Patentschrift NK1 offenbarten Enantiomerengemisch ohne Weiteres abtrennen k366nnen. Dabei k366nne dahinstehen, ob dies durch Bildung diastereomerer Salze mit einer Chirals344ure m366glich sei. Die Trennung sei jedenfalls mit Hilfe von vor dem Priorit344tstag kommerziell erh344ltlichen chiralen Station344rphasen f374r die Hochleistungsfl374ssigkeitschromatographie (High Performance Liquid Chromato-graphy, HPLC) m366glich gewesen. Dies werde durch die nachver366ffentlichten, gutachtlich zu bewertenden Ver366ffentlichungen von Haupt (Journal of Chroma-tography B 1996, 299 [NK9]) und Rochat et al. (Therapeutic Drug Monitoring 1995, 273 [NK10] und Chirality 1995, 390 [NK11]) belegt. Die M366glichkeit zur Razematspaltung mittels Chromatographie an chiralen Station344rphasen sei be-reits im Jahr 1956 in einem biochemischen Taschenbuch erw344hnt worden. Zwar 23 - 12 - gebe es bis heute keine universell einsetzbare HPLC-Station344rphase. Ein mit der L366sung des dem Streitpatent zu Grunde liegenden Problems befasstes Team von Fachleuten habe aber eine Auswahl der Handelsprodukte f374r ana-lytische und auch pr344parative Zwecke im Labor bereithalten m374ssen. Dass Ver-suche der Beklagten mit f374nf HPLC-Chirals344ulen gescheitert seien und dass ein namhafter Experte auf dem Gebiet der chiralen Chromatographie keine Tren-nung der Citalopram-Enantiomere mit den in seinem Labor vorhandenen S344u-len erwartet habe, f374hre zu keiner anderen Beurteilung. Auch wenn eine gro337e Zahl von Chirals344ulen zu testen gewesen sei, habe dies keinen unzumutbaren Aufwand dargestellt. Die Beklagte habe auch keine stichhaltigen Gr374nde f374r ihre Behauptung geliefert, die in den Ver366ffentlichungen NK9 bis NK11 verwen-deten chiralen Station344rphasen seien gegen374ber den vor 1988 handels374blichen Produkten stark verbessert. Zwar st374nden Station344rphasen aus dem Jahr 1987 nicht mehr zur Verf374gung. Auch die Ausf374hrungen der Beklagten in der eben-falls von ihr stammenden ver366ffentlichten Patentanmeldung WO 03/06449 (NK16) spr344chen aber dagegen, dass bereits bei geringsten 304nderungen der experimentellen Parameter eine Trennung nicht mehr gelinge. Das in Patentanspruch 7 gesch374tzte (-)-Enantiomer einer Diol-Verbindung oder ein Ester desselben und das in Patentanspruch 6 beanspruchte Verfahren seien durch die ver366ffentlichte europ344ische Patentanmeldung 0 171 943 (NK2) nahegelegt worden. F374r den Fachmann sei erkennbar gewesen, dass die in dieser Entgegenhaltung beschriebenen Reaktionen nicht stereospezifisch ablie-fen. Zur Trennung der Enantiomere h344tte der Fachmann deshalb die ihm gel344u-figen Methoden zur Bildung diastereomerer Salze mit Chirals344uren und nach-folgender fraktionierter Kristallisation in Betracht gezogen. Auf diese Weise w344-re er mit geringem Aufwand zum diastereomeren Salz mit den beanspruchten (-)-Enantiomeren gelangt. 24 - 13 - Die in Patentanspruch 7 gesch374tzten Monoester und der gesamte in Pa-tentanspruch 6 beschriebene Verfahrensweg h344tten ebenfalls nahegelegen. Der Chemiker erkenne sofort und damit ohne weiteres, dass die in der Ent-gegenhaltung NK2 beschriebene zyklische Veretherung nach einem S N 1-Mechanismus und damit nicht stereospezifisch ablaufe. Zu seinen Basiskennt-nissen geh366re auch, dass die Bildung zyklischer Ether alternativ nach einem stereospezifischen S N 2-Mechanismus erfolgen k366nne. Der Fachmann habe auch nicht umhin gekonnt, den als Zwischenstufe auftretenden labilen Monoes-ter an der prim344ren Alkoholgruppe des Diols vorzusehen. 25 III. Dies h344lt der 334berpr374fung in der Berufungsinstanz nicht stand. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des Streitpatents ist neu und beruht auf er-finderischer T344tigkeit. Das Streitpatent bildet damit eine geeignete Grundlage f374r die Erteilung des Streitzertifikats. 26 1. Als Fachmann, dessen Kenntnisse und Erfahrung f374r die Beurteilung ma337geblich sind, hat das Patentgericht zutreffend einen erfahrenen orga-nischen oder pharmazeutischen Chemiker angesehen, der mit der Struktur und Aktivit344t von noch in der Entwicklung oder bereits in Gebrauch befindlichen pharmazeutischen Wirkstoffen vertraut ist. Dieser Fachmann ist, wie der ge-richtliche Sachverst344ndige best344tigt hat, in ein Team von Spezialisten ein-gebunden, das sich mit dem Auffinden neuer Wirkstoffe und mit deren Entwick-lung befasst (vgl. dazu auch BGHZ 170, 215 Tz. 26 - Carvedilol II). Dies bedeu-tet nicht, dass dem Fachmann (d.h. hier dem Chemiker) kurzerhand auch alle Kenntnisse zuzuschreiben sind, 374ber die irgendein anderes Mitglied des Teams verf374gt. Dem in ein Team eingebundenen Fachmann ist es aber leichter m366g-lich, sich bei erkannten Problemen an die anderen Teammitglieder zu wenden oder von diesen Anregungen f374r sein Vorgehen zu erhalten. Entgegen der Auf-fassung der Beklagten f374hrt die Ber374cksichtigung einer solchen Einbindung in 27 - 14 - ein Forschungs- und Entwicklungsteam nicht dazu, dass ein Patentschutz f374r Arzneimittel praktisch nicht mehr zu erlangen w344re. 2. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des Streitpatents ist neu. 28 a) Im Stand der Technik war Citalopram lediglich als Razemat, also als Gemisch der beiden Enantiomere zu jeweils gleichen Teilen, verf374gbar. Dieses wird, wie bereits oben ausgef374hrt, von Patentanspruch 1 des Streitpatents nicht erfasst. 29 b) Die vom Patentgericht als neuheitssch344dlich angesehene Patent-schrift NK1, die in der Streitpatentschrift ausdr374cklich erw344hnt wird, beschreibt in Patentanspruch 5 und dem dazu korrespondierenden Ausf374hrungsbeispiel 3 (Sp. 6 Z. 19 ff.) die Verbindung 1-(4'-fluorphenyl)-1-(3-Dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril und damit - mit etwas abweichender Nomenklatur - Citalo-pram. Weder in dieser Entgegenhaltung noch in anderen Ver366ffentlichungen findet sich ein Hinweis auf Enantiomere dieses Stoffs. Damit ist das vom Streit-patent beanspruchte (+)-Enantiomer nicht neuheitssch344dlich offenbart. 30 Allerdings konnte der Fachmann aufgrund seines allgemeinen Fach-wissens erkennen, dass Citalopram ein Kohlenstoffatom enth344lt, das Bindungen zu vier Molek374lgruppen mit jeweils unterschiedlichem Aufbau aufweist. Schon daraus ergab sich, dass das Citaloprammolek374l chiral ist, d.h. dass es zwei Enantiomere geben muss. Diese Erkenntnis wurde mangels entsprechender Hinweise jedoch nicht durch die Patentschrift NK1 oder anderen Stand der Technik offenbart. Der Fachmann konnte zu ihr erst gelangen, indem er aus dem Offenbarungsgehalt entsprechende Schlussfolgerungen zog. Dass hierzu ein R374ckgriff auf allgemeines Fachwissen ausreichte, f374hrt nicht zu einer neu-heitssch344dlichen Offenbarung. Wie der Bundesgerichtshof bereits in der - nach 31 - 15 - Erlass des angefochtenen Urteils ergangenen - Entscheidung "Olanzapin" klar-gestellt hat, darf die F344higkeit des Fachmanns, mit Hilfe bekannter Verfahren und seines sonstigen Fachwissens eine mehr oder weniger gro337e Anzahl von Einzelverbindungen herzustellen, die unter eine offenbarte Strukturformel fallen, nicht mit der Offenbarung dieser Einzelverbindungen gleichgesetzt werden. Durch die Mitteilung einer Strukturformel sind die darunter fallenden einzelnen Verbindungen als solche nicht offenbart. Um sie dem Fachmann im Sinne der Neuheitspr374fung "in die Hand zu geben", bedarf es in der Regel weitergehender Informationen insbesondere zu ihrer Individualisierung (BGH, Urt. v. 16.12.2008 - X ZR 89/07, GRUR 2009, 382 Tz. 28 - Olanzapin, zur Ver366ffentlichung in BGHZ 179, 168 vorgesehen). Als offenbart kann eine nicht ausdr374cklich genannte Einzelverbindung da-nach nur dann gelten, wenn der Fachmann sie bei der Lekt374re der Vorver366ffent-lichung "mitliest", etwa weil sie ihm als die 374bliche Verwirklichungsform der ge-nannten allgemeinen Formel gel344ufig ist und sich ihm daher sofort als jedenfalls auch gemeint aufdr344ngt, wenn er die allgemeine Formel liest. Hierzu reicht nicht aus, dass der Fachmann die Einzelverbindung durch Schlussfolgerungen ermit-teln kann. Der Offenbarungsgehalt einer Schrift umfasst vielmehr nur das, was ihr aus fachm344nnischer Sicht unmittelbar und eindeutig zu entnehmen ist (BGH GRUR 2009, 382 Tz. 25 - Olanzapin). 32 F374r das hier in Rede stehende Enantiomer gilt nichts anderes. Zwar unter-scheidet sich ein Enantiomer von einem vorbeschriebenen Razemat lediglich durch die r344umliche Anordnung der einzelnen Bestandteile des Molek374ls. Einer Ver366ffentlichung, in der eine chemische Verbindung beschrieben wird, ohne dass der Aspekt der Chiralit344t erw344hnt ist, und die auch keine sonstigen Aus-f374hrungen enth344lt, die nur ein bestimmtes Enantiomer betreffen, entnimmt der Fachmann jedoch in der Regel nicht unmittelbar und eindeutig, dass die offen- 33 - 16 - barte Lehre auch einzelne Enantiomere umfasst. Dies entspricht der Entschei-dungspraxis der Technischen Beschwerdekammern des Europ344ischen Patent-amts zu Enantiomeren und Diastereomeren. Danach ist in einer Vorver366ffentli-chung, die Stereoisomere nicht ausdr374cklich behandelt, ein einzelnes Stereo-isomer dennoch offenbart, wenn die Ver366ffentlichung eine Methode beschreibt, bei deren Anwendung der Fachmann dieses Stereoisomer erh344lt (EPA, T 12/81, ABl. EPA 1982, 296, 301 f. = GRUR Int. 1982, 744, 745 - Diastereo-mere/BAYER; EPA, T 181/82, ABl. EPA 1984, 401, 410 f. = GRUR Int. 1984, 700, 701 f. - Spiroverbindungen/CIBA-GEIGY). Enth344lt die Vorver366ffentlichung keine derartigen Hinweise, sind die einzelnen Raumformen hingegen noch nicht in individualisierter Form offenbart, auch wenn solche Raumformen aufgrund eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms denkgesetzlich m366glich sind (EPA, T 296/87, ABl. EPA 1990, 195, 206 f. = GRUR Int. 1990, 851, 852 - Enantio-mere/HOECHST). Aus der vom Patentgericht herangezogenen Entscheidung "Thrombo-zyten-Z344hlung" (BGH, Urt. v. 19.12.1985 - X ZR 53/83, GRUR 1986, 372) las-sen sich keine abweichenden Schlussfolgerungen ziehen. Diese zur Rechtslage vor 1978 ergangene Entscheidung betrifft eine andere Konstellation. In dem dort zu Grunde liegenden Fall war ein der Lehre des dortigen Streitpatents ent-sprechendes Mittel bereits in Verkehr gebracht worden. Der Fachmann stand lediglich vor der Aufgabe, dieses auf seine Zusammensetzung zu untersuchen. Im vorliegenden Fall war im Stand der Technik hingegen kein Stoff verf374gbar, der die Merkmale von Patentanspruch 1 des Streitpatents verwirklicht. Ein Fachmann, dem das im Stand der Technik bekannte Citalopramrazemat zur Verf374gung stand, musste diesen Stoff nicht nur analysieren - was angesichts der schon theoretisch ableitbaren Erkenntnis, dass das Razemat aus zwei un-terschiedlichen Enantiomeren bestehen muss, ohnehin m374337ig gewesen w344re - sondern einen Weg finden, das Razemat zu spalten oder die Enantiomere 34 - 17 - durch stereospezifische Synthese herzustellen. Damit war die Lehre des Streit-patents nicht neuheitssch344dlich offenbart. c) Auch die Ver366ffentlichungen von D. F. Smith (Pharmacopsychiat. 1985, 225 [NK3], Neuroscience & Biobehavorial Reviews 1986, 37 [NK4] und Nordisk Psykiatrisk Tidsskrift 1986, 91 [NK5]) f374hren deshalb zu keiner anderen Beurteilung. Dort werden die Enantiomere von Citalopram zwar ausdr374cklich erw344hnt und die Erwartung ge344u337ert, dass R-Citalopram als Serotonin-Wieder-aufnahmehemmer wirksamer sein k366nnte als sein Antipode. Dadurch wurde der Fachmann jedoch nicht ohne weiteres in die Lage versetzt, eines der Enan-tiomere in die Hand zu bekommen. Selbst wenn es aufgrund der Ver366ffentli-chungen nahegelegen h344tte, nach Wegen zu suchen, um an die Enantiomere zu gelangen, ging aus den Entgegenhaltungen nicht hervor, wie dies h344tte ge-schehen k366nnen. Es h344tte vielmehr weiterer Schlussfolgerungen bedurft, die die Ver366ffentlichungen nicht enthalten und die der Fachmann auch nicht als selbst-verst344ndlich mitlas. Damit fehlt es an einer neuheitssch344dlichen Offenbarung von Escitalopram. 35 3. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 war dem Fachmann nicht na-hegelegt. 36 a) Der Fachmann hatte allerdings am Priorit344tstag Veranlassung, Versu-che zur Herstellung oder Isolierung der Citalopram-Enantiomere anzustellen. 37 Wie auch die Beklagte nicht in Abrede stellt, war am Priorit344tstag bekannt, dass ein Enantiomer eines als Razemat bekannten Wirkstoffs eine bessere Wirkung haben und dass das andere Enantiomer entgegengesetzte oder sogar toxische Wirkungen aufweisen kann. Praktische Beispiele f374r derartige Ph344no-mene bei psychotropen Medikamenten sind in den aus den Jahren 1985 und 38 - 18 - 1986 stammenden Ver366ffentlichungen von Smith (NK3 bis NK5) aufgef374hrt. Hinweise in die gleiche Richtung enthielten, wie auch im Urteil vom 4. Mai 2007, das der High Court f374r England und Wales durch J. Kitchin im englischen Streit-verfahren um den Rechtsbestand des Streitpatents erlassen hat ([2007] EWHC 1040 (Pat), Tz. 94 f. und 99 - Generics (UK) Ltd. v. H. Lundbeck A/S), und im Urteil der Rechtbank 's-Gravenhage vom 8. April 2009 (312468/HA ZA 08-1827, Tz. 4.33) n344her ausgef374hrt wird, eine im Februar 1987 ver366ffentlichte Richtlinie (Anl. NiK3-22) der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), die die Empfehlung enthielt, asymmetrische Wirkstoffe in ihre Stereoisomere aufzu-trennen und zu untersuchen, und eine 344hnliche Empfehlung der japanischen Beh366rden aus dem Jahr 1985. Die Technischen Beschwerdekammern des Eu-rop344ischen Patentamts haben in Zusammenhang mit einem im Jahr 1978 an-gemeldeten Patent entschieden, dass es lange vor dem dort relevanten Priori-t344tstag zum allgemeinen Fachwissen geh366rte, dass bei physiologisch aktiven Substanzen, insbesondere auch bei Pharmazeutika, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, h344ufig eines der Enantiomere eine quantitativ h366-here Wirkung aufweist als das andere bzw. als das Razemat (EPA, T 296/87, ABl. EPA 1990, 195, 209 [insoweit nicht in GRUR Int. 1990, 851] - Enantiome-re/HOECHST). Danach bot es sich an, auch bei Citalopram Versuche in diese Richtung anzustellen. Wenn sich einzelne Enantiomere bei anderen Wirkstoffen als vorteilhaft erwiesen hatten und nicht im einzelnen gekl344rt war, worauf dieses Ph344nomen beruhte, war es sinnvoll, entsprechende Untersuchungen auch mit dem bislang nur als Razemat vorliegenden und als antidepressiv wirksam nachgewiesenen Citalopram zu unternehmen. 39 Eine zwingende Notwendigkeit zur Bereitstellung der Enantiomere ergab sich daraus freilich nicht. Der Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit spielte nur f374r denjenigen eine Rolle, der Citalopram vermarkten wollte. Eine rechtliche Verpflichtung zur Untersuchung von Enantiomeren ergab sich aus den beh366rd- - 19 - lichen Richtlinien ohnehin nicht. Wie die Beklagte durch die aus dem Jahr 1986 stammende Ver366ffentlichung von Testa (Topics in Pharmaceutical Sciences 1986, 60 [NK28]) belegt hat, gab es zudem auch kritische Stimmen, die sich gegen eine zwangsweise Auftrennung aller vermarkteten chiralen Wirkstoffe und f374r eine differenzierte Vorgehensweise aussprachen. Dies hat umso mehr Gewicht, als 344hnliche Versuche mit dem Wirkstoff Fluoxetin, der eine 344hnliche Struktur aufweist wie Citalopram, keine Unterschiede in der Wirksamkeit der Enantiomere ergeben hatten. Die strukturellen 304hnlichkeiten boten einen Anhalt f374r die Annahme, dass bei Citalopram 344hnliche Ergebnisse zu erwarten waren. In der Ver366ffentlichung von Smith (NK4) wird zwar die Erwartung ge344u337ert, dass ein Citalopram-Enantiomer vorteihafte Wirkungen haben k366nnte. Die hier-f374r angegebene Begr374ndung war jedoch, wie der gerichtliche Sachverst344ndige dargelegt hat, f374r den Chemiker erkennbar nicht stichhaltig. Bezeichnenderwei-se beziehen sich die 304u337erungen von Smith auf das R-Enantiomer, dem nach den Erkenntnissen der Streitpatentschrift allenfalls geringe Wirksamkeit zu-kommt. Trotz dieser eher gegen eine Enantiomerentrennung sprechenden Um-st344nde waren die Zusammenh344nge, auf denen die unterschiedliche Wirkungs-weise einzelner Enantiomere beruht, nicht in einem Ausma337 aufgekl344rt, dass ein anderes Ergebnis als ausgeschlossen oder auch nur fernliegend betrachtet werden konnte. Die bestehenden Wissensdefizite sprachen f374r den mit der praktischen Entwicklung von Wirkstoffen betrauten Fachmann vielmehr daf374r, die Wirksamkeit der Enantiomere experimentell zu 374berpr374fen, statt umfangrei-che theoretische Betrachtungen anzustellen. Der Fachmann hatte andererseits keinen Anlass, sein Bem374hen, Citalopram-Enantiomere zu gewinnen, um jeden Preis weiterzuverfolgen. Wenn es ihm mit 374berschaubarem Aufwand nicht ge-lungen w344re, an die Enantiomere zu gelangen, h344tte er diesen Ansatz an- 40 - 20 - gesichts der nicht sicheren Erfolgserwartung sinnvollerweise aufgegeben und nach anderen, einfacher zur realisierenden M366glichkeiten gesucht. Bei dieser Sachlage beruht die Lehre von Patentanspruch 1 nicht schon deshalb auf erfinderischer T344tigkeit, weil Escitalopram nach der Behauptung der Beklagten unerwartete therapeutische Vorteile (verbesserte Heilungsaus-sichten, verk374rzte Heilungszeit und schnelleres Einsetzen der Wirkung) mit sich bringt. Nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs vermag ein zus344tzli-cher, wenn auch unerwarteter und 374berraschender Effekt die erfinderische Leis-tung einer Kombination bekannter Stoffe nicht zu begr374nden, wenn die Bereit-stellung der Kombination dem Fachmann durch den Stand der Technik nahege-legt war und ihm ein Weg zur Verf374gung stand, die Kombination tats344chlich in die Hand zu bekommen (BGH, Urt. v. 10.12.2002 - X ZR 68/99, GRUR 2003, 317, 320 - Kosmetisches Sonnenschutzmittel I; vgl. auch Sen.Urt. v. 14.5.2009 - Xa ZR 148/05, GRUR 2009, 36 Tz. 22 - Heizer m.w.N.). Auch die Beschwer-dekammern des Europ344ischen Patentamts haben erfinderische T344tigkeit bei-spielsweise verneint, wenn sich herausstellt, dass ein durch den Stand der Technik nahegelegtes Enantiomer im Vergleich zum Razemat nicht nur den doppelten, sondern einen weit dar374ber liegenden Wirksamkeitsfaktor aufweist (ABl. EPA 1990, 195, 210 - Enantiomere/HOECHST). 41 b) F374r den Fachmann gab es am Priorit344tstag keinen naheliegenden Weg, die Citalopram-Enantiomere in die Hand zu bekommen. 42 (1) Das Patentgericht hat offengelassen, ob die Citalopram-Enantiomere am Priorit344tstag in naheliegender Weise durch Bildung diastereomerer Salze mit einer Chirals344ure gewonnen werden konnten. Der Senat ist aufgrund der m374ndlichen Verhandlung und der Beweisaufnahme zu der 334berzeugung 43 - 21 - gelangt, dass dem Fachmann eine solche M366glichkeit nicht zur Verf374gung gestanden hat. Die Auftrennung eines Razemats mit Hilfe einer chiralen S344ure ist histo-risch gesehen die 344lteste Methode zur Gewinnung von Enantiomeren und ge-h366rt, wie der gerichtliche Sachverst344ndige best344tigt hat, auch heute noch zum Standardrepertoire des Fachmanns. Durch die Reaktion des Razemats mit der S344ure entstehen Salze, deren Molek374le zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und deshalb als Diastereomere vorliegen. Diastereomere weisen h344ufig gr366337ere Unterschiede in ihren physikalischen und chemischen Eigen-schaften auf als Enantiomere und k366nnen deshalb leichter als diese voneinan-der getrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation. Ob dies tats344chlich gelingt, h344ngt unter anderem vom Ausgangsstoff und der eingesetzten S344ure ab. 44 In der Beschreibung des Streitpatents wird ausgef374hrt, Versuche, dia-stereomere Salze der Enantiomere von Citalopram zu kristallisieren, seien ge-scheitert. Weder aus dem Vortrag der Parteien und den von diesen vorgelegten Unterlagen noch aus sonstigen Umst344nden ist ersichtlich, dass eine Trennung auf diesem Weg zeitnah zum Priorit344tstag gelungen ist oder gelingen konnte. 45 Auch aus dem von der Kl344gerin zu 3 vorgelegten Aufsatz von Elati et al. (Organic Process Research & Development 2007, 289 [NK8]) ergibt sich nicht, dass es am Priorit344tstag die M366glichkeit einer solchen Trennung gab. Die Ver366f-fentlichung NK8 befasst sich haupts344chlich mit der Gewinnung von Escitalo-pram durch stereoselektive Synthese des Zwischenprodukts Didesmethyl-citalopram. Dieses Zwischenprodukt ist ein Derivat von Citalopram, bei dem an Stelle der beiden am Stickstoff-Atom angelagerten Methylgruppen (CH 3 ) jeweils nur ein Wasserstoff-Atom vorhanden ist. Es weist folgende Formel auf: 46 - 22 - In NK8 wird ausgef374hrt, die Autoren h344tten sich zu Beginn auf die Bildung eines diastereomeren Salzes des Citaloprams konzentriert. Der Einsatz von (-)-Di-p-toluoylweins344ure ((-)-DPTTA) habe sich aber als nicht zufriedenstellend f374r eine Anwendung in industriellem Ma337stab erwiesen (S. 290). Die Autoren h344t-ten sich von kleineren strukturellen Modifikationen eine bessere Aufl366sbarkeit versprochen. Nach mehreren erfolglosen Versuchen sei es gelungen, Dides-methylcitalopram zu synthetisieren, mit dem die fraktionierte Kristallisation ge-lungen sei. In Figur 2 dieser Ver366ffentlichung wird die erzielte Ausbeute f374r die Trennung von Citalopram mit 32 bis 36% und f374r die Trennung des Derivats mit 77 bis 80% angegeben. In einer nachfolgenden Ver366ffentlichung von Dancer/Lopez de Diego wird demgegen374ber berichtet, mit dem in NK8 be-schriebenen Verfahren sei die Trennung des Citalopramrazemats nicht gelun-gen. Auch nach dreimaliger Kristallisation habe das Mischungsverh344ltnis zwi-schen den beiden Enantiomeren bei 56,2 zu 43,8% gelegen, was einer Ausbeu-te von 12,4% entspreche (Organic Process Research & Development 2009, 23, 24 [NK32]). Nachfolgende Versuche mit ge344nderten Parametern h344tten zu kei-nem anderen Ergebnis gef374hrt (aaO, S. 25-30). Auch die Reproduzierbarkeit der Didesmethylcitalopramsynthese ist bezweifelt worden. In einer Erwiderung haben die Autoren der Ver366ffentlichung NK8 einger344umt, die Aufl366sung von Citalopram mit Di-p-toluoylweins344ure sei nicht in der Weise durchf374hrbar, wie dies in der ersten Ver366ffentlichung beschrieben worden ist; sie sei aber auf an-dere Weise m366glich (Organic Process Research & Development 2009, 34 [NK33]). Letzteres ist in einer erneuten Entgegnung von Dancer/Lopez de Die- 47 - 23 - go begr374ndet angezweifelt worden (Organic Process Research & Development 2009, 38, 39 f. [NK34]). Vor diesem Hintergrund k366nnen den Ver366ffentlichungen in NK8 und NK33 keine Anhaltspunkte daf374r entnommen werden, dass die Trennung der Cita-lopram-Enantiomere durch stereoselektive Kristallisation am Priorit344tstag m366g-lich war und dass dieser Weg f374r den Fachmann eine naheliegende M366glichkeit darstellte, die Citalopram-Enantiomere in die Hand zu bekommen. Die Darle-gungen in NK8 wurden, wie der gerichtliche Sachverst344ndige best344tigt hat, in NK33 komplett korrigiert. Die Ausf374hrungen in NK33 sind schon deshalb von begrenzter Aussagekraft, weil Kristallisationsversuche generell gr366337ere Aus-sicht auf Erfolg haben, wenn das gew374nschte Enantiomer bereits vorliegt. Un-abh344ngig davon ist die berichtete Ausbeute eher bescheiden und bietet keine Gew344hr daf374r, dass der Fachmann die Enantiomere auf diesem Weg tats344ch-lich isoliert in die Hand bekommen kann. 48 (2) Das Patentgericht hat ausgef374hrt, f374r den Fachmann habe es nahegelegen, zur Trennung der Enantiomere auf die Methode der Chiral-chromatographie zur374ckzugreifen. Mit den am Priorit344tstag kommerziell erh344ltlichen Materialien sei eine solche Trennung mit vertretbarem Aufwand m366glich gewesen. Dieser Beurteilung vermag sich der Senat nach der m374ndlichen Verhandlung und der Anh366rung des Sachverst344ndigen nicht anzuschlie337en. 49 Die f374r eine Trennung auf diesem Weg geeignete Methode der Hoch-leistungsfl374ssigkeitschromatographie (High Performance Liquid Chromato-graphy, HPLC) war, wie sich beispielsweise aus der Abhandlung von Wainer (Trends in Analytical Chemistry 1987, 127 [NK6]) ergibt, am Priorit344tstag als solche bekannt. Es war auch bekannt, dass es zur Trennung von Enantiomeren 50 - 24 - - anders als zur Trennung von Diastereomeren - besonderer, chiraler HPLC-Station344rphasen bedarf, von denen verschiedene Ausf374hrungsformen am Markt verf374gbar waren. In einer im April 1987 ver366ffentlichten Anzeige (NK12) warb die Daicel Chemical Industries Ltd. damit, mit den von ihr angebotenen chiralen Station344rphasen (S344ulen) sei die Herstellung reiner Enantiomere in Kilogramm-Gr366337enordnungen m366glich. In dieser Anzeige wurde unter anderem das Mate-rial Chiralcel OD (tris-3,5-dimethylphenylcarbamat) angeboten, mit dessen Hilfe die Trennung der Citalopram-Enantiomere ausweislich des 1995 ver366ffentlich-ten, bereits erw344hnten Aufsatzes von Rochat et al. (NK11) und ausweislich des von der Kl344gerin zu 2 vorgelegten Gutachtens Dr. R. (G4) nach dem Prio- rit344tstag tats344chlich durchgef374hrt werden konnte. Aus einem im Jahr 1986 ver-366ffentlichten Aufsatz geht hervor, dass tris-3,5-dimethylphenylcarbamat bereits damals f374r Versuche verwendet wurde (Okamoto et al., Chemistry Letters 1986, 1237 [NiK3-15]). Entsprechendes ergibt sich aus einem anderen, im Jahr 1987 mit dem Vermerk "Received April 28th, 1987" ver366ffentlichten Aufsatz, in dem neben der chemischen Bezeichnung bereits der Handelsname Chiralcel OD genannt wurde (Railton, Journal of Chromatography, 402 (1987), 371 [NK14]). In einer von der Kl344gerin zu 2 in zweiter Instanz vorgelegten Anzeige aus dem Jahr 1987 (NK18) bot ein in den Niederlanden ans344ssiges Unternehmen dieses Material als "now available" an. Aus zwei weiteren, ebenfalls bereits erw344hnten Aufs344tzen von Rochat und Haupt aus den Jahren 1995 (NK10) und 1996 (NK9) ergibt sich ferner, dass die Trennung nach dem Priorit344tstag auch mit S344ulen anderen Typs, n344mlich Cyclobond (-Cyclodextrin, NK10) und Chiral-AGP (NK9) gelungen ist. Von den insgesamt f374nf Typen chiraler Station344rphasen, denen die im Jahr 1987 verf374gbaren Produkte in dem Aufsatz NK6 zugeordnet wurden, haben sich somit Produkte aus drei verschiedenen Kategorien, n344mlich den Typen II (NK11), III (NK10) und V (NK9), als zur Trennung der Citalopram-Enantiomere geeignet erwiesen. - 25 - Dennoch hatte der Fachmann am Priorit344tstag keine Veranlassung, die-sen Weg einzuschlagen. Zwar waren mittels chiraler HPLC erste Erfolge erzielt worden und die Hersteller boten eine wachsende Zahl von station344ren Phasen auch f374r pr344parative Zwecke an. Dennoch stand dieser Weg im Jahr 1988 eher im Hintergrund und fehlte es an Erfahrungen, inwieweit und unter welchen Vor-aussetzungen mit S344ulen eines theoretisch in Betracht kommenden Typs tat-s344chlich insbesondere f374r pr344parative Zwecke brauchbare Ergebnisse erzielt werden konnten. Dies spiegelt auch die vorsichtige Einsch344tzung des Potentials der S344ule durch den "Vater" der Chiralcel-OD-S344ule, Okamoto, wieder (Che-mistry Letters 1986, 1237, 1240 [NK31]). Aus zeitnahen Ver366ffentlichungen, beispielsweise dem Aufsatz NK6 oder dem im Jahr 1988 ver366ffentlichten Artikel im Analytiker-Taschenbuch (NK30), der von dem seitens der Kl344gerin zu 2 zu-gezogenen Privatgutachter Prof. Dr. B. stammt, geht hervor, dass sich die Erkenntnisse auf diesem Gebiet zwar rasch weiterentwickelten, die Auswahl geeigneter station344rer und mobiler Phasen in jedem Einzelfall aber weiterhin als m374hsam und kostspielig angesehen wurde. Dies deckt sich mit den 374berzeu-genden Ausf374hrungen des gerichtlichen Sachverst344ndigen, der sich im Jahr 1988 im Rahmen seiner Dissertation mit Fragestellungen aus diesem Bereich befasste und nach dessen Einsch344tzung HPLC damals - anders als heute - selbst im universit344ren Bereich auch bei ausreichender Mittelausstattung wenig verbreitet war. 304hnliche Befunde haben sich nach dem Urteil von J. Kitchin (aaO Tz. 140 ff.) im englischen Verfahren ergeben. Angesichts des raschen technischen Fortschritts im relevanten Zeitraum besteht die nicht fernliegende M366glichkeit, dass die im Priorit344tszeitpunkt verf374gbaren Materialien trotz glei-cher Produktbezeichnung andere Eigenschaften aufwiesen. In dem 1995 ver366f-fentlichten Aufsatz NK10 wird ausdr374cklich erw344hnt, dass w344hrend der Unter-suchung zu einer neuen Generation des Materials Cyclobond gewechselt wurde (S. 275 Abs. 1). Der gerichtliche Sachverst344ndige hat dar374ber hinaus best344tigt, dass selbst heute die S344ulenqualit344t schwankt und individuelle Chargen des- 51 - 26 - halb einer Kalibrierung unterzogen werden m374ssen. Unabh344ngig davon sprach der Aufbau des Citalopram-Molek374ls, bei dem das chirale Zentrum mit dem Fluorphenyl- und dem Cyanophenyl-Substituenten mit zwei relativ 344hnlich auf-gebauten Arylresten (Molek374lgruppen, die unter anderem aus einem Benzolring bestehen) angebunden ist, nach den 374berzeugenden Ausf374hrungen des Sach-verst344ndigen eher gegen eine erfolgreiche Trennung mittels HPLC. Angesichts all dessen gab es zum Priorit344tszeitpunkt keine konkreten Aus-sichten, dass gerade das Produkt Chiralcel OD, das im Jahr 1987 teils als "avai-lable soon" (NK6, S. 129 Sp. 1 unten), teils als "now available" (NK18) bezeich-net wurde, den entscheidenden Durchbruch bringen werde oder dass eines der anderen Produkte, die sp344ter erfolgreich angewendet worden sind, die Tren-nung der Citalopram-Enantiomere erm366glichen werde. Diesen eher vagen Aus-sichten standen hohe Kosten f374r die Beschaffung der station344ren Phasen ent-gegen. Tats344chlich ist die erfolgreiche Trennung der Citalopram-Enantiomere erst geraume Zeit sp344ter und in Kenntnis der Lehre des Streitpatents erfolgt und trotz dieses zeitlichen Abstandes noch Gegenstand mehrerer wissenschaftli-cher Ver366ffentlichungen gewesen. Vor diesem Hintergrund war die Trennung der Citalopram-Enantiomere mittels HPLC am Priorit344tstag f374r den Fachmann nicht naheliegend. Zu derselben Bewertung ist der High Court f374r England und Wales durch J. Kitchin gelangt. 52 (3) Die Lehre von Patentanspruch 1 w344re auch dann nahegelegt gewesen, wenn der Fachmann Veranlassung gehabt h344tte, einen der in Patent-anspruch 6 des Streitpatents beschriebenen Wege zur Gewinnung von Escitalopram zu gehen. Der Senat ist aufgrund der m374ndlichen Verhandlung und der Beweisaufnahme zu der Auffassung gelangt, dass letzteres nicht der Fall war. 53 - 27 - Dem Fachmann war allerdings gel344ufig, dass eine stereoselektive Synthe-se als Alternative zu einer Razemattrennung des Ausgangsstoffs in Betracht kommt. Unter wirtschaftlichen Aspekten konnte es sogar vorteilhaft sein, die nicht gew374nschten Enantiomere m366glichst fr374h aus dem Verfahren auszuschei-den. 54 Der gew344hlte Ausgangsstoff 4-[4-(Dimethylamino)-1-(4'-fluorphenyl)-1-hydroxy-1-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril - die so genannte Diolverbindung oder Diol-Zwischenstufe - bot sich dar374ber hinaus als Versuchsobjekt an, weil sein Razemat als Zwischenprodukt auf dem Weg zur Herstellung des Cita-lopram-Razemats bekannt war und dieser Herstellungsweg in der ver366ffentlich-ten europ344ischen Patentanmeldung 0 171 943 (NK2) als besonders vorteilhaft bezeichnet wurde. Die Diolverbindung unterscheidet sich in ihrem Aufbau von Citalopram nur in einem Punkt: Anstelle des bei Citalopram vorhandenen Fu-ranrings, der aus vier Kohlenstoff-Atomen und einem Sauerstoff-Atom gebildet wird, weist die Diolverbindung eine offene Struktur auf, bei der die beiden Koh-lenstoff-Atome, die nicht in die Benzolringe einbezogen sind, je eine Hydroxy-gruppe (OH) aufweisen. Um daraus Citalopram herzustellen, muss ein Ring-schluss herbeigef374hrt werden, bei dem die eine Hydroxygruppe entfernt und das Sauerstoff-Atom der anderen Hydroxygruppe unter Abspaltung des Was-serstoff-Atoms die beiden Kohlenstoffatome zu einem Ring verbindet. 55 - 28 - In NK2 wird hierf374r ein Verfahrensweg beschrieben, bei dem die Diol-verbindung unter Zugabe von Schwefels344ure f374r drei Stunden auf 80260C erhitzt wird. Diese Reaktion l344uft nach einem S N 1-Mechanismus ab, bei dem zuerst die Hydroxygruppe vom chiralen Kohlenstoff-Atom abgespalten wird und erst da-nach die Anbindung an das Sauerstoff-Atom erfolgt. Bei diesem Mechanismus ist nicht gew344hrleistet, dass ein daran beteiligtes asymmetrisches Kohlenstoff-Atom nach der Reaktion denselben stereometrischen Aufbau aufweist wie vor-her. Selbst wenn ein Enantiomer als Ausgangsprodukt verwendet wird, liegt das Endprodukt als Razemat oder jedenfalls als Gemisch von Enantiomeren vor. 56 Damit ist kein Weg offenbart, das vom Streitpatent beanspruchte Enantiomer herzustellen. Sowohl das Ausgangsprodukt als auch das End-produkt liegen als Razemat vor. Um zu dem in Patentanspruch 6 des Streitpa-tents beschriebenen Verfahren zu gelangen, muss die Diolverbindung oder eine damit verwandte Verbindung als Enantiomer vorliegen, und die Reaktion nach dem S N 1-Mechanismus muss ersetzt werden durch eine Reaktion nach dem S N 2-Mechanismus, bei der die Hydroxygruppe erst abgetrennt wird, nachdem die Anbindung an das Sauerstoff-Atom bereits erfolgt ist. 57 Dieser Schritt mag bei r374ckblickender Betrachtung als konsequent er-scheinen. Die Auswirkungen von S N 1- und S N 2-Reaktionen auf die Konfigurati-on der beteiligten Molek374le geh366ren, wie der gerichtliche Sachverst344ndige be-st344tigt hat, zum Grundwissen des Chemikers. Zu diesem Wissen geh366rt auch, dass Ether - zu denen auch Furan als zyklischer Ether geh366rt - nach der Willi-amsonschen Ethersynthese hergestellt werden k366nnen, die in Lehrb374chern als klassisches Beispiel einer S N 2-Reaktion (Streitwieser/Heathcock, Organische Chemie, S. 288 f. [NK7]) bzw. als beste Methode zur Herstellung von symmetri-schen Ethern (March, Advanced Organic Chemistry, S. 342 [NK36]) bezeichnet wird. Die in Patentanspruch 6 beschriebene Reaktion l344sst sich, wie der gericht- 58 - 29 - liche Sachverst344ndige best344tigt hat, auch mit den (im vorliegenden Verfahren nicht im Original vorgelegten, aber von J. Kitchin, aaO Tz. 161 ff. und von der Rechtbank 's-Gravenhage, aaO Tz. 4.34 ff. und 6.37 ff. beschriebenen) so ge-nannten Baldwin-Regeln in Einklang bringen, die Vorhersagen 374ber die relative Leichtigkeit eines Ringschlusses unter verschiedenen n344her definierten Aus-gangsbedingungen treffen. Hieraus ergab sich aber noch keine begr374ndete Er-folgsaussicht. Der Wert der Baldwin-Regeln lag, wie der gerichtliche Sachver-st344ndige deutlich gemacht hat, vor allem darin, dass sie bestimmte Reaktionen als nicht m366glich oder nicht zu erwarten ausschlossen. Der Fachmann konnte aber nicht davon ausgehen, dass eine nicht ausgeschlossene Reaktion tats344ch-lich m366glich war. Hinweise auf 344hnliche Reaktionen, die eine h366here Erfolgs-wahrscheinlichkeit h344tten begr374nden k366nnen, waren aus der Literatur nicht er-sichtlich. Zwar gab es zahlreiche Berichte 374ber die erfolgreiche Synthese eines zyklischen Ethers aus 1,4-Diolen mit Tosyl- oder Mesylchlorid unter basischen Bedingungen, beispielsweise in den Ver366ffentlichungen von Mihailovic (J. Chem. Soc. 1972, 2460 f. [NK24]), Canonne et al. (J. Org. Chem. 1980, 1828, 1830, 1832 Verb. 6g und 7g, 1834 u. 1835 [NK22]), Kr366per (in Houben/Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. VI-3 S. 528 [NK37]), Aichinger et al. (in Korte, Methodicum Chimicum, 1975, Bd. 5, S. 146 f. [NK38]) und Jo-nas et al. (Synthetica Merck, 1969, S. 477 [NK39]). F374r Phtalane war jedoch keine von aromatischen Diol-Zwischenstufen ausgehende stereoselektive Ring-schlusssynthese bekannt. Die nach den Ausf374hrungen des gerichtlichen Sach-verst344ndigen am n344chsten liegende Ver366ffentlichung von Canonne et al. (NK22) befasst sich aber mit sterisch anders konformierten Spiroverbindungen; um den Ringschluss zu erzwingen, bedarf es harter Reaktionsbedingungen. Bei der dort genannten Temperatur von 115260C bestand im vorliegenden Zusammenhang ein hohes Risiko, dass andere, unerw374nschte Reaktionen stattfinden und den Ein-tritt des angestrebten Erfolges verhindern. Insbesondere war nach der Ein-sch344tzung des gerichtlichen Sachverst344ndigen eher mit einer Desmethylierung - 30 - der Diolvorstufe als mit einem Ringschluss zum Escitalopram zu rechnen. Bei den in der Streitpatentschrift angegebenen milden Bedingungen war nach den Ausf374hrungen des gerichtlichen Sachverst344ndigen mit einer erfolgreichen Reak-tion ebenfalls kaum zu rechnen. Zwar waren aus dem Aufsatz von Jacobus (J. Org. Chem. 1973, 402, NK42) Reaktionen unter milderen Bedingungen als bei Canonne bekannt. Diese Ver366ffentlichung betraf indes keine Phtalane, sondern Furane, also Verbindungen, bei denen der Furanring - anders als bei Phtalanen wie Citalopram - nicht an einen Benzolring angeschlossen ist. Weder dies noch die zus344tzlichen theoretischen Bedenken, die die Be-klagte gegen den Erfolg eines Ringschlusses angef374hrt hat, sprachen zwar zwingend dagegen, dennoch entsprechende Versuche zu unternehmen, zumal der Aufwand daf374r gering war. Der gerichtliche Sachverst344ndige hat dies best344-tigt, indem er die subjektive Einsch344tzung ge344u337ert hat, er h344tte die in der Streitpatentschrift als Variante I bezeichnete Reaktion wahrscheinlich auspro-biert und w344re dadurch wohl - eher zuf344llig - zur L366sung des Streitpatents ge-langt. All dies spricht jedoch gerade dagegen, dass der Fachmann am Priori-t344tstag Veranlassung hatte, sich f374r diesen Weg zu entscheiden. Trotz der auf-gezeigten Gr374nde, die daf374r sprachen, war die stereoselektive Synthese 374ber die Diol-Zwischenstufe am Priorit344tstag nur eine unter vielen in Betracht kom-menden M366glichkeiten. Versuche auf den beiden in der Streitpatentschrift auf-gezeigten Wegen h344tten angesichts all dessen nur dann nahegelegen, wenn sie mit einer angemessenen Erfolgserwartung verbunden gewesen w344ren. Eine solche kann der Senat nach dem Ergebnis der Beweisaufnahme nicht feststel-len. Dass es dennoch m366glich gewesen w344re, einen dieser Wege im Rahmen eines Zufallsfundes zu erschlie337en, stellt die erfinderische T344tigkeit nicht in Frage. Der - auch von der Bewertung durch J. Kitchin - abweichenden Beurtei-lung durch die Rechtbank 's-Gravenhage kann der Senat hiernach nicht beitre-ten. 59 - 31 - (4) Es lag am Priorit344tstag auch nicht nahe, Escitalopram durch stereo-selektive Synthese des Zwischenprodukts Desmethylcitalopram zu gewinnen. 60 In einem f374r die Kl344gerin zu 2 erstellten Versuchsbericht der Matrix Labo-ratories Ltd. (G12) wird ausgef374hrt, es sei gelungen, Escitalopram auf dem ge-nannten Weg herzustellen. Das hierbei eingesetzte Zwischenprodukt Des-methylcitalopram ist ein Citalopram-Derivat, bei dem eine Methylgruppe durch ein Wasserstoff-Atom ersetzt ist. Es weist folgende Formel auf: 61 Als chirale S344ure wurde (+)-Di-p-toluoylweins344ure verwendet, als L366-sungsmittel Methanol. Die erzielte maximale Ausbeute wird mit 70% angege-ben, die optische Reinheit mit 95%. In einem von der Beklagten vorgelegten Bericht der Pharmophix Solid State Services (G13) wird hingegen berichtet, unter den von Matrix angegebenen Versuchsbedingungen habe keine Kristalli-sation herbeigef374hrt werden k366nnen. In einem von der Kl344gerin zu 2 vorgeleg-ten Versuchsbericht von Clement/Girreser (G16) wird hierzu ausgef374hrt, die Kristallisation m374sse durch langsame Erniedrigung der Temperatur des Umge-bungsbads eingeleitet werden. 62 Der Senat ist nach der Beweisaufnahme nicht zu der 334berzeugung ge-langt, dass der Fachmann am Priorit344tstag Escitalopram auf diesem Weg in die Hand bekommen konnte. Der Matrix-Bericht l344sst nach den 374berzeugenden Ausf374hrungen des gerichtlichen Sachverst344ndigen handwerkliche Fehler erken- 63 - 32 - nen, die seine Ergebnisse ernstlich in Frage stellen und auch durch die erg344n-zenden Ausf374hrungen in G16 nicht behoben werden. Diese Bedenken werden verst344rkt durch den bereits erw344hnten Umstand, dass erfolgreiche Kristallisati-onsversuche zu einem Zeitpunkt, zu dem das gew374nschte Enantiomer bereits auf anderem Weg zur Verf374gung gestellt worden ist, ohnehin nur von begrenz-ter Aussagekraft sind. Unabh344ngig davon hatte der Fachmann am Priorit344tstag keine Veranlas-sung, sich gerade mit diesem Weg zu befassen. Desmethylcitalopram liegt nicht auf dem Syntheseweg, sondern muss zun344chst aus Citalopram hergestellt und nach der Trennung der Enantiomere in einem zweiten Syntheseschritt wieder methyliert werden. Es stand bei der Suche nach m366glichen Ausgangsstoffen daher eher im Hintergrund. Der Fachmann hatte keine konkreten Anhaltspunkte daf374r, dass bei einem Scheitern der in erster Linie in Betracht kommenden An-s344tze die Gewinnung von Escitalopram gerade auf diesem Weg erfolgreich sein werde. Dass bei der Beklagten dennoch Versuche mit diesem Ausgangsstoff - allerdings nicht mit (+)-Di-p-toluoylweins344ure - angestellt wurden, weil der Er-finder B370ges370, wie er in seiner Erkl344rung schildert, mit diesem Molek374l bereits gearbeitet hatte, f374hrt angesichts dessen zu keiner anderen Beurteilung. 64 (5) Dass eine stereoselektive Synthese auf anderem Weg nahegelegen h344tte, ist weder vorgetragen noch sonst ersichtlich. Das in der Ver366ffentlichung NK8 beschriebene Verfahren mit Didesmethylcitalopram als Zwischenprodukt ist, wie sich aus der Ver366ffentlichung X11 ergibt, Gegenstand einer Patent-anmeldung aus dem Jahr 2005 (WO 2005/047274). Der Senat hat keine Anhaltspunkte daf374r, dass die darin zum Ausdruck kommende Einsch344tzung, das Verfahren sei schutzf344hig, unzutreffend ist, soweit es um die am Priorit344tstag des Streitpatents verf374gbaren Erkenntnisse geht. 65 - 33 - IV. Der von der Kl344gerin zu 3 hinsichtlich des Streitzertifikats geltend gemachte zus344tzliche Nichtigkeitsgrund liegt ebenfalls nicht vor. 66 4. Gem344337 Art. 3 Buchst. d der Verordnung (EG) Nr. 469/2009 des Euro-p344ischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 374ber das erg344nzende Schutzzertifikat f374r Arzneimittel, die mit Wirkung vom 6. Juli 2009 im Wege der Kodifikation ohne inhaltliche 304nderung (vgl. dazu die Begr374ndung zum Verord-nungsvorschlag, KOM(2008) 369 endg, Tz. 4) an die Stelle der bisher gelten-den Verordnung (EWG) Nr. 1768/92 getreten ist, wird ein Zertifikat nur dann erteilt, wenn die arzneimittelrechtliche Genehmigung, auf die der Antrag auf Erteilung des Zertifikats gest374tzt wird, die erste Genehmigung f374r das In-verkehrbringen dieses Erzeugnisses als Arzneimittel ist. Diese Voraussetzung ist f374r das Streitzertifikat erf374llt. 67 Als Erzeugnis ist gem344337 Art. 1 Buchst. b der Verordnung (EG) Nr. 469/2009 der Wirkstoff oder die Wirkstoffzusammensetzung eines Arznei-mittels anzusehen. Der Begriff des Wirkstoffs ist in der Verordnung nicht n344her definiert. Nach der Rechtsprechung des Gerichtshofs der Europ344ischen Ge-meinschaften sind Bedeutung und Tragweite dieses Begriffs unter Ber374cksichti-gung des allgemeinen Zusammenhangs, in dem er verwendet wird, und ent-sprechend dem Sinn, den er nach dem gew366hnlichen Sprachgebrauch hat, zu bestimmen (EuGH, Urt. v. 4.5.2006 - C-431/04, Slg. 2006, 4089 = GRUR 2006, 694 Tz. 17 - Massachusetts Institute of Technology [Polifeprosan]). Erforderlich ist stets, dass der Wirkstoff eine eigene arzneiliche Wirkung entfaltet. Ein Stoff, der diese Eigenschaft nicht aufweist, sondern beispielsweise dazu dient, eine bestimmte Darreichungsform des Arzneimittels zu erreichen, ist kein Wirkstoff und damit kein Erzeugnis im Sinne der Verordnung (EuGH, aaO, Tz. 25 f.). 68 - 34 - 5. Das vom Streitzertifikat gesch374tzte Erzeugnis - Escitalopram oder dessen nicht-toxische S344ure-Additionssalze einschlie337lich Escitalopramoxalat - ist ein anderes Erzeugnis als Citalopram, das Gegenstand von fr374heren arz-neimittelrechtlichen Genehmigungen im Sinne von Art. 3 Buchst. b der Verord-nung (EG) Nr. 469/2009 war. 69 a) Gegenstand der fr374heren Genehmigungen im Jahr 1996 war ein Arzneimittel mit dem Citalopramrazemat als Wirkstoff. In diesen Genehmigun-gen wird der Wirkstoff zwar nur als "Citalopram" bezeichnet. Aus dem Zusam-menhang ergibt sich jedoch, dass damit lediglich das Razemat gemeint ist, nicht auch das S- oder gar das nach heutigen Erkenntnissen weitgehend wir-kungslose R-Enantiomer. Denn das Razemat lag der arzneimittelrechtlichen Pr374fung zugrunde, und auf das Razemat bezogen sich die gewonnenen Kennt-nisse 374ber die arzneiliche Wirkung. 70 b) Die Genehmigungen aus dem Jahr 2003, auf deren Grundlage das Streitzertifikat erteilt worden ist, betreffen ein Arzneimittel mit einem S344ure-Additionssalz von Escitalopram als Wirkstoff. Dieser Wirkstoff - und damit das Erzeugnis im Sinne von Art. 3 Buchst. d der Verordnung (EG) Nr. 469/2009 - ist nicht identisch mit dem Citalopramrazemat. 71 Nach der Rechtsprechung des Gerichtshofs der Europ344ischen Gemein-schaften zu Art. 3 der Verordnung (EG) Nr. 1610/96 des Europ344ischen Parla-ments und des Rates vom 23. Juli 1996 374ber die Schaffung eines erg344nzenden Schutzzertifikats f374r Pflanzenschutzmittel sind allerdings Erzeugnisse, die sich nur durch das Anteilsverh344ltnis zwischen der wirksamen chemischen Verbin-dung und einer in ihnen enthaltenen Verunreinigung unterscheiden, als ein und dasselbe Erzeugnis anzusehen (EuGH, Urt. v. 10.5.2001 - C-258/99, Slg. 2001, 3643 = GRUR Int. 2001, 754 Tz. 29 - BASF/Bureau voor de Industri353le Eigen- 72 - 35 - dom [Chloridazon]). Ferner kann ein Erzeugnis, f374r das bereits ein Zertifikat er-teilt worden ist, auch dann nicht Gegenstand eines neuen Zertifikats sein, wenn andere Elemente des Arzneimittels ver344ndert worden sind, beispielsweise durch Verwendung eines anderen Salzes, Hinzuf374gen anderer Hilfsmittel oder 304nderungen in der Aufmachung (EuGH, aaO, GRUR 2006, 694 Tz. 23 - Massachusetts Institute of Technology [Polifeprosan]). Diese Rechtsprechung ist im Hinblick auf Erw344gungsgrund 4 der zuletzt genannten Verordnung, wo-nach die Wettbewerbsf344higkeit des Sektors der Pflanzenschutzmittel den glei-chen Schutz f374r Neuerungen erfordert, wie er f374r Arzneimittel besteht, auch im vorliegenden Zusammenhang einschl344gig. Entgegen der Auffassung der Kl344gerin zu 3 kann das Citalopramrazemat jedoch nicht als Escitalopram mit einem Reinheitsgrad von 50% angesehen werden. Unabh344ngig davon, welche Wirkungen das im Razemat zu gleichen Teilen mit enthaltene R-Enantiomer im Einzelnen entfaltet, stellt dieses weder eine Verunreinigung noch einen Hilfs- oder Zusatzstoff dar. Vielmehr handelt es sich ebenso wie beim S-Enantiomer um einen Stoff mit arzneilicher Wirkung, wie sich bereits daraus ergibt, dass sich die Wirkung des Escitaloprams von derjenigen einer halb so gro337en Dosis Citalopram unterscheidet. Hierbei ist un-erheblich, ob diese Wirkung im Hinblick auf das Anwendungsgebiet des Arz-neimittels positiv oder negativ ist. Entscheidend ist, dass das R-Enantiomer zu den Stoffen geh366rt, die - in welcher Weise auch immer - zu den spezifischen arzneilichen Wirkungen des Citalopramrazemats beitragen. Das Razemat ist im Verh344ltnis zu einem einzelnen Enantiomer deshalb ein anderer Wirkstoff, jeden-falls aber eine andere Wirkstoffzusammensetzung. Damit handelt es sich um zwei unterschiedliche Erzeugnisse im Sinne der Verordnung (EG) Nr. 469/2009. 73 74 c) Ob die Beklagte, wie die Kl344gerin zu 3 vortr344gt, in einem Arzneimit-telzulassungsverfahren in Schweden die Auffassung vertreten hat, Escitalopram - 36 - sei ein mit Citalopram vergleichbarer Wirkstoff, bedarf keiner Aufkl344rung. F374r die Frage, ob ein neues Erzeugnis vorliegt, ist nicht erheblich, ob f374r das Inver-kehrbringen eines Produkts mit diesem Erzeugnis als Wirkstoff eine erneute Genehmigung erforderlich ist (EuGH, aaO, GRUR Int. 2001, 754 Tz. 31). Schon angesichts dessen kommt 304u337erungen des Patentinhabers oder sonstiger Be-teiligter in einem Verfahren, das auf die Erteilung einer solchen Genehmigung gerichtet ist, f374r den vorliegenden Zusammenhang keine rechtliche Bedeutung zu. 6. Ob ein Enantiomer 344hnlich wie ein Salz oder ein Ester als Derivat des zugeh366rigen Razemats zu behandeln ist - mit der Folge, dass die Erteilung eines zweiten Zertifikats nach den Grunds344tzen der zuletzt genannten Ent-scheidung des Gerichtshofs der Europ344ischen Gemeinschaften nicht ohne wei-teres m366glich ist - kann dahingestellt bleiben. Die zus344tzlichen Voraussetzun-gen, die sich bei Bejahung dieser Frage f374r die Erteilung eines Schutzzertifikats erg344ben, sind beim Streitzertifikat erf374llt. 75 Anders als beim Hinzuf374gen von Hilfsmitteln oder bei einer 304nderung der Aufmachung steht die Erteilung eines Zertifikats f374r ein aus einem Wirkstoff be-stehendes Erzeugnis der Erteilung von weiteren Zertifikaten f374r seine Derivate (Salze und Ester) nicht entgegen, sofern diese Derivate Gegenstand von Paten-ten sind, in denen sie besonders beansprucht werden. Dies ergibt sich aus Er-w344gungsgrund 14 der Verordnung (EG) Nr. 1610/96, der gem344337 Erw344gungs-grund 17 auch f374r die Auslegung von Art. 3 der Verordnung (EG) Nr. 469/2009 sinngem344337 heranzuziehen ist. Der darin zum Ausdruck kommende Gedanke greift auch im vorliegenden Zusammenhang. Hintergrund der Regelung in Art. 3 Buchst. d der Verordnung (EG) Nr. 469/2009 ist das Bestreben, die Gesamt-dauer des durch ein erg344nzendes Schutzzertifikat f374r ein Erzeugnis gew344hrten Schutzes nicht dadurch zu verl344ngern, dass f374r ein Erzeugnis mehrere aufein- 76 - 37 - ander folgende Zertifikate erteilt werden k366nnen. Diese Regel erf344hrt nach Er-w344gungsgrund 14 der Verordnung (EG) Nr. 1610/96 eine Ausnahme, wenn das Derivat seinerseits durch ein Stoffpatent gesch374tzt ist. In diesem Fall betrifft die Ver344nderung nicht lediglich Hilfsmittel, sonstige Zusatzstoffe oder die Aufma-chung, sondern den Wirkstoff selbst. Da Escitalopram nach Patentanspruch 1 des Streitpatents gesch374tzt ist, stand Art. 3 Buchst. d Verordnung (EG) Nr. 469/2009 der Erteilung eines Schutzzertifikats folglich nicht entgegen. Dem steht der Beschluss des Bundesgerichtshofs vom 14. Oktober 2008 (X ZB 4/08, GRUR 2009, 41 - Doxorubicin-Sulfat), anders als die Kl344gerin zu 3 meint, nicht entgegen. Anders als im Streitfall handelte es sich bei den dort in Rede stehenden Stoffen - Doxorubicin-Hydrochlorid und Doxorubicin-Sulfat - um zwei Derivate desselben Wirkstoffs. Die arzneiliche Wirkung als solche wur-de bei beiden Stoffen ausschlie337lich durch den Bestandteil Doxorubicin erreicht. Deshalb lag im Vergleich zur fr374heren arzneimittelrechtlichen Genehmigung kein anderer Wirkstoff vor. Im Streitfall ist Escitalopram gegen374ber Citalopram aus den genannten Gr374nden hingegen als anderer Wirkstoff anzusehen. 77 7. Der von der Beklagten vorsorglich angeregten Herbeif374hrung einer Vorabentscheidung durch den Gerichtshof der Europ344ischen Gemeinschaften bedarf es nicht. Die ma337geblichen gemeinschaftsrechtlichen Bestimmungen waren bereits mehrfach Gegenstand einer Auslegung durch den Gerichtshof. Die Entscheidung der im Streitfall aufgeworfenen Fragen ist nach Auffassung des Senats damit in einer Weise vorgezeichnet, dass f374r vern374nftige Zweifel kein Raum bleibt (vgl. EuGH, Urt. v. 6.10.1982 - Rs. 283/81, Slg. 1982, 3415 Rn. 21 = NJW 1983, 1257, 1258). Das Berufungsgericht des High Court f374r England und Wales (LJJ Ward, Jacob und Lloyd) hat dies ebenso gesehen (Urt. v. 2.7.2009 - [2009] EWCA Civ 46, Tz. 46 ff. - Generics (UK) Ltd. v. Daiichi Pharmaceuticals Co. Ltd.). 78 - 38 - V. Soweit die Parteien den Rechtsstreit in der Hauptsache f374r erledigt erkl344rt haben, ist das Urteil des Patentgerichts wirkungslos geworden. Der Se-nat hat dies aus Gr374nden der Klarstellung in den Urteilstenor aufgenommen. 79 VI. Die Kostenentscheidung beruht auf 247 121 Abs. 2 PatG in Verbindung mit 247 91 Abs. 1, 247 91a, 247 101 Abs. 2, 247 100 Abs. 1 und 247 269 Abs. 3 Satz 2 ZPO. 80 a) Soweit die Kl344gerinnen mit ihren zuletzt gestellten Antr344gen in der Hauptsache unterlegen sind, haben sie gem344337 247 91 Abs. 1 und 247 100 Abs. 1 ZPO anteilig die Kosten zu tragen. 81 b) Soweit die Parteien den Rechtsstreit 374bereinstimmend f374r erledigt er-kl344rt haben, entspricht es billigem Ermessen, die Kosten ebenfalls der Kl344ger-seite aufzuerlegen. Die Klage w344re nach dem vorliegenden Sach- und Streit-stand auch insoweit erfolglos geblieben. 82 Aus den oben im Zusammenhang mit dem Streitzertifikat dargelegten Gr374nden h344tten die Patentanspr374che 1 und 6 des Streitpatents Bestand gehabt. Mit Patentanspruch 1 h344tten auch die darauf r374ckbezogenen Patentanspr374che 2 bis 5 den Angriffen der Kl344gerinnen standgehalten. Wie bereits oben dar-gelegt, betreffen diese Anspr374che keine Zusammensetzungen, die Citalopram als Razemat enthalten. Patentanspruch 7 h344tte voraussichtlich zusammen mit Patentanspruch 6 Bestand gehabt. 83 Dass die Beklagte den Patentanspruch 6 in zweiter Instanz nur noch ein-geschr344nkt verteidigt hat, stellt eine im Vergleich zum gesamten Streitgegen-stand geringf374gige Einschr344nkung dar und bleibt deshalb entsprechend 247 92 Abs. 2 Nr. 1 ZPO ohne Kostenfolge. 84 - 39 - c) Die Streithelferin ist als streitgen366ssische Nebenintervenientin gem344337 247 101 Abs. 2 ZPO hinsichtlich der Kosten wie eine Partei zu behandeln (vgl. BGH, Urt. v. 16.10.2007 - X ZR 226/02, GRUR 2008, 60 Tz. 44 - Sammelhef-ter II). Nach der Beendigung der Nebenintervention sind ihr entsprechend 247 269 Abs. 3 Satz 2 ZPO die bis zu ihrem Ausscheiden entstandenen Kosten anteilig aufzuerlegen (vgl. BGH, Beschl. v. 17.1.1995 - X ZR 118/94, GRUR 1995, 394 - Aufrei337deckel). Dass die Beklagte keinen entsprechenden Antrag gestellt hat, 344ndert hieran nichts. Falls die Beklagte mit der Streithelferin 374ber die Kosten einen Vergleich geschlossen hat, ist sie zwar gehindert, 374ber die getroffene Re-gelung hinausgehend Kostenerstattungsanspr374che gegen374ber der Streithelferin geltend zu machen. Eine solche Vereinbarung kann aber nicht dazu f374hren, dass sich der von den Kl344gerinnen zu tragende Kostenanteil erh366ht. 85 Meier-Beck Keukenschrijver Asendorf Berger Bacher Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 27.08.2007 - 3 Ni 9/05 (EU) -
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