BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 104/07 Verk374ndet am: 11. Januar 2011 Wermes Justizamtsinspektor als Urkundsbeamter der Gesch344ftsstelle in der Patentnichtigkeitssache - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die m374ndliche Verhand-lung vom 11. Januar 2011 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier-Beck, den Richter Keukenschrijver, die Richterin M374hlens und die Richter Dr. Grabinski und Dr. Bacher f374r Recht erkannt: Die Berufung gegen das Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts vom 22. Februar 2007 wird auf Kosten der Beklagten zur374ckgewiesen. Von Rechts wegen - 3 - Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin des am 30. Dezember 1991 unter Inanspruch-nahme der Priorit344t der finnischen Patentanmeldung 906 469 vom 31. Dezem-ber 1990 angemeldeten und mit Wirkung f374r das Hoheitsgebiet der Bundesre-publik Deutschland erteilten europ344ischen Patents 565 541 (Streitpatents), das ein "diagnostisches Verfahren zum Nachweis des Zerrei337ens von f366talen Mem-branen und Testsatz zur Ausf374hrung des Verfahrens" betrifft und 13 Patentan-spr374che umfasst. Die nebengeordneten Patentanspr374che 1 und 8 lauten in der Verfahrenssprache Englisch: 1 "1. A diagnostic method for detecting the rupture of fetal mem-branes, said method being based on the determination of a pro-tein present in a vaginal secretion sample, characterized in that the protein to be detected is a insulin-like growth factor binding protein 1, IGFBP-1, the presence of IGFBP-1 resulting from the rupture of fetal membranes being detected in the sample with the aid of at least one specific binding substance of IGFBP-1 by adjusting the test conditions so that a positive result appears only, when the concentration of IGFBP-1 in the sample is above the threshold value of IGFBP-1 deriving from other sources than the presence of amniotic fluid. 8. A test kit for the diagnosis of the rupture of fetal membranes in accordance with the method of claim 1, characterized in that the kit contains at least one reagent containing a specific binding substance of a insulin-like growth factor binding protein 1, IGFBP-1, for detecting the presence of IGFBP-1, said kit being adapted for giving a positive signal only when the concentration of IGFBP-1 in a vaginal secretion sample is above the threshold value of IGFBP-1 deriving from other sources than the presence of amniotic fluid." - 4 - In der deutschen 334bersetzung der Patentschrift lauten sie: 2 "1. Diagnostisches Nachweisverfahren f374r die Ruptur von f366talen Membranen, wobei das Verfahren auf der Bestimmung eines Proteins basiert, das in einer Vaginalsekretprobe vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, dass das nachzuweisende Protein das den Insulin-344hnlichen Wachstumsfaktor bindende Protein 1 (IGFBP-1) ist, wobei das Vorhandensein von IGFBP-1 aus der Ruptur von f366talen Membranen resultiert, die in der Probe mit Hilfe von mindestens einer spezifisch IGFBP-1 bindenden Sub-stanz nachgewiesen wird, indem man die Testbedingungen so einstellt, dass ein positives Ergebnis nur dann erzielt wird, wenn die IGFBP-1-Konzentration in der Probe 374ber dem Schwellen-wert von IGFBP-1 liegt, das aus anderen Quellen als der Amni-onfl374ssigkeit stammt. 8. Diagnostischer Testkit f374r die Ruptur von f366talen Membranen gem344337 dem Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-zeichnet, dass der Kit mindestens ein Reagenz mit einer spezi-fisch bindenden Substanz f374r das den Insulin-344hnlichen Wachs-tumsfaktor bindende Protein 1 (IGFBP-1) enth344lt, zum Nach-weis der Anwesenheit von IGFBP-1, wobei dieser Kit angepasst wurde, um nur dann ein positives Signal zu erzeugen, wenn die IGFBP-1-Konzentration in einer Vaginalsekretprobe 374ber einem Schwellenwert von IGFBP-1 liegt, das aus anderen Quellen als aus der Amnionfl374ssigkeit stammt." Die Kl344gerin, die im Lauf des Verfahrens ihre Firmenbezeichnung und ihre Rechtsform ge344ndert hat, hat geltend gemacht, das Streitpatent offenbare die Erfindung nicht so deutlich und vollst344ndig, dass ein Fachmann sie ausf374hren k366nne, weiterhin, sein Gegenstand gehe 374ber den Inhalt der Anmeldung in der urspr374nglich eingereichten Fassung hinaus und es sei nicht patentf344hig, weil sein Gegenstand gegen374ber dem Stand der Technik jedenfalls nicht auf erfin-derischer T344tigkeit beruhe. Sie hat sich hierzu insbesondere auf die Ver366ffentli-chungen von Rutanen/Bohn/Sepp344l344, Radioimmunoassay of placental prote-in 12, Am. J. Obstet. Gynecol. 144 (1982) 460-463 (E1), Rochelson/Rodke/ 3 - 5 - White/Bracero/Baker, A Rapid Colorimetric AFP Monoclonal Antibody Test for the Preterm Rupture of the Membranes, Obstetrics & Gynecology 69 (1987) 163-165 (E7), Rochelson/Richardson/Macri, Rapid Assay: Possible Application in the Diagnosis of Premature Rupture of the Membranes, Obstetics & Gyne-cology 62 (1983), 414 (E10) und Bell, Secretory endometrial and decidual pro-teins, Human Reproduction 1 (1986), 129-143 (E12), sowie auf weitere Ver366f-fentlichungen bezogen. Das Patentgericht hat das Streitpatent mit Wirkung f374r die Bundesrepublik Deutschland antragsgem344337 in vollem Umfang f374r nichtig erkl344rt. 4 Hiergegen richtet sich die Berufung der Beklagten, die das Klagepatent in seiner erteilten Fassung verteidigt. Die Kl344gerin tritt dem Rechtsmittel entgegen. 5 Als gerichtlicher Sachverst344ndiger hat Prof. Dr. B. , Leiter des Instituts f374r Biomedizinische Technik, P. , ein schriftli- ches Gutachten erstattet, das er in der m374ndlichen Verhandlung erl344utert und erg344nzt hat. Die Kl344gerin hat sachverst344ndige Stellungnahmen von Priv.-Doz. Dr. M. , M. , die Beklagte eine Stellungnahme von Prof. Dr. H. , B. , eingereicht. 6 Entscheidungsgr374nde: Die Berufung der Beklagten bleibt ohne Erfolg. 7 - 6 - I. Das Streitpatent betrifft nach seinem Patentanspruch 1 ein dia-gnostisches Nachweisverfahren f374r den Blasensprung (in der deutschen 334ber-setzung in Anlehnung an den englischsprachigen Begriff der [premature] ruptu-re of fetal membranes [PROM] als Ruptur f366taler Membranen bezeichnet), wo-bei das Verfahren auf der Bestimmung eines bestimmten Proteins (IGFBP-1) basiert, das im Vaginalabstrich vorhanden ist. Bei vorzeitigem Rei337en der Fruchtblase ist die Diagnose von hoher Bedeutung, weil mit ihm ein signifikant erh366htes Risiko einer intrauterinen Infektion einhergeht. Dieses Risiko ist umso gr366337er, je mehr Zeit zwischen dem Blasensprung und der Geburt verstreicht (Beschreibung S. 2 Z. 3 bis 12). Die Beschreibung des Streitpatents gibt weiter an, dass verschiedene nicht zufriedenstellende Verfahren zum Nachweis von Amnionfl374ssigkeit (Fruchtwasser) in der Vagina entwickelt und angewendet worden seien. 8 Durch das Streitpatent soll eine weitere Methode zur Feststellung des Bla-sensprungs zur Verf374gung gestellt werden, die schnell, einfach und zuverl344ssig durchgef374hrt werden kann und Schwierigkeiten, die sich bei anderen Tests er-geben, nicht aufweist (vgl. Beschreibung S. 2 Z. 40 bis 44). 9 Hierzu stellt Patentanspruch 1 des Streitpatents ein Verfahren unter Schutz, 10 (1) bei dem das (infolge des Blasensprungs) in einer Vaginalsek-retprobe vorhandene Protein IGFBP-1 bestimmt wird, (2) wobei die Bestimmung erfolgt (2.1) in der Probe - 7 - (2.2) mittels einer f374r IGFBP-1 spezifischen Bindungssubstanz (2.3) unter derart eingestellten Testbedingungen, dass sich ein positives Ergebnis nur dann ergibt, wenn die Konzentration von IGFBP-1 in der Probe 374ber einem Schwellenwert von IGFBP-1 aus anderen Quellen als der Amnionfl374ssigkeit liegt. Die Beschreibung des Streitpatents f374hrt hierzu aus, es seien zwar Test-verfahren zur Bestimmung der IGFBP-1-Konzentration und monoklonale Anti-k366rper gegen dieses Protein entwickelt worden, die Untersuchungen h344tten je-doch nicht zu klinischen Anwendungen gef374hrt. Auch gebe es keinen Vergleich zwischen den Konzentrationen von IGFBP-1 in Amnionfl374ssigkeit und in ande-ren in der Vagina vorhandenen Sekreten. Eine Untersuchung habe ergeben, dass die Konzentration von IGFBP-1 in der Amnionfl374ssigkeit in allen F344llen mehr als hundertfach h366her sei als im m374tterlichen Serum. Es handle sich um den gr366337ten Unterschied zwischen einem Protein im Blut und in der Amni-onfl374ssigkeit, der der Erfinderin bekannt sei. Aus diesem Grund eigne sich IGFBP-1 ausgezeichnet zum Nachweis der Anwesenheit von Amnionfl374ssigkeit auch dann, wenn diese mit Blut vermischt sei (Beschreibung S. 3 Z. 34 bis S. 5 Z. 49). 11 Der Nachweis des Proteins kann mit unterschiedlichen biochemischen Verfahren gef374hrt werden, insbesondere immunologisch mit bestimmten Binde-proteinen wie monoklonalen Antik366rpern; dies ist Gegenstand der Unteranspr374-che 2 und 3. Die Beschreibung des Streitpatents f374hrt weiter aus, die Nach-weisgrenze k366nne auf einen geeigneten Wert eingestellt werden, so dass eine niedrige IGFBP-1-Konzentration, die bereits durch Blut oder ein anderes Sekret in der Probe hervorgerufen werde, kein als positiv zu interpretierendes Signal 12 - 8 - ergebe (Beschreibung S. 5 Z. 65 bis S. 6 Z. 2). Die Anzeige des Testergebnis-ses kann durch eine radioaktive Markierung erfolgen, bei der die Antik366rper ei-nen Isotopenmarker tragen (Beschreibung S. 3 Z. 34 bis 39); Patentanspruch 1 374berl344sst es jedoch dem Fachmann, das Testergebnis in geeigneter Weise er-kennbar zu machen. II. Einige Begriffe bed374rfen dabei der n344heren Erl344uterung. 13 IGFBP-1 bezeichnet das Protein "Insulin-like Growth Factor Binding Prote-in 1" (das Insulin-344hnliche Wachstumsfaktor bindende Protein), das in der Lite-ratur auch als 1 -PEG bezeichnet wird, insbesondere im Serum schwangerer Frauen nachweisbar ist und in Amnionfl374ssigkeit hundert- bis tausendfach ver-mehrt gegen374ber m374tterlichem Serum vorkommt. Es handelt sich dabei um ein Protein der Uterusschleimhaut. 14 Amnionfl374ssigkeit (amniotic fluid) ist das Fruchtwasser, eine in der Frucht-blase gebildete klare, w344ssrige K366rperfl374ssigkeit. 15 Die vorzeitige Ruptur von f366talen Membranen (PROM) ist die spontane Ruptur der Membran mindestens 24 Stunden vor dem Einsetzen von Wehen zum errechneten Termin oder bei einer Fehlgeburt (Blasensprung). Sie tritt bei etwa 5 bis 10 % der Geburten auf und ist die Ursache von etwa 10 % perinata-ler Todesf344lle. Etwa 30 bis 50 % der vorzeitigen Blasenspr374nge treten ein, wenn die Schwangerschaftsdauer weniger als 37 Wochen betr344gt und das En-de der Schwangerschaft somit noch nicht termingerecht ist. 16 III. Das Patentgericht hat das Streitpatent f374r nichtig erkl344rt, weil es dessen Gegenstand nicht als patentf344hig angesehen hat. Es werde dem Fach- 17 - 9 - mann, einem mit der Entwicklung von diagnostischen Tests befassten und ver-trauten Biochemiker, Chemiker oder Mediziner mit Ausbildungsschwerpunkt in klinischer Chemie, jedenfalls durch die Entgegenhaltung E7 nahegelegt, wobei es sich von der Lehre der E7 in der Wahl von IGFBP-1 als dem in einer Probe von Vaginalsekret anstelle von -Fetoprotein (AFP) zu bestimmenden Protein unterscheide. Darin sei indessen kein erfinderisches Zutun zu erkennen, weil dem Fachmann bereits vor dem Priorit344tstag aus der E1 bekannt gewesen war, dass IGFBP-1 in sehr viel h366herer Konzentration in Amnionfl374ssigkeit als in an-deren K366rperfl374ssigkeiten vorkomme. Der Fachmann werde bei der Suche nach einer Substanz, deren Bestimmung in Amnionfl374ssigkeit eine rasche und siche-re Diagnose eines vorzeitigen Blasensprungs zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Schwangerschaft erm366glichen k366nne, auf die E1 sto337en. Eine besondere Anregung zur Verwendung von IGFBP-1 als diagnostischem Marker zur Fest-stellung eines vorzeitigen Blasensprungs ergebe sich f374r den Fachmann aus der E1 bereits unmittelbar wegen der gegen374ber Serum drastisch erh366hten Konzentration von IGFBP-1 in Amnionfl374ssigkeit und weiterhin dadurch, dass in dieser Ver366ffentlichung auf die besondere Eignung der Messwerte dieser Sub-stanz bei anormalem Verlauf der Schwangerschaft, der, wie ihm bekannt sei, in den meisten F344llen mit einer vorzeitigen Ruptur f366taler Membranen einhergehe, ausdr374cklich hingewiesen werde (E1 S. 460; Zusammenfassung letzter Satz). Seinen Blick werde der Fachmann aber auch schon deshalb nicht von IGFBP-1 als Markersubstanz abwenden k366nnen, weil die Empfindlichkeit und damit die St366ranf344lligkeit eines entsprechenden Tests beispielsweise durch die Anwesen-heit von Blut in Vaginalproben gerade wegen der gegen374ber anderen K366rper-fl374ssigkeiten wie Blut etwa hundert- bis tausendfach h366heren Konzentration in Amnionfl374ssigkeit und der damit einhergehenden hohen Verd374nnbarkeit deut-lich geringer sei. - 10 - IV. Dies h344lt der 334berpr374fung stand. Der Gegenstand des Patentan-spruchs 1 des Streitpatents ergab sich f374r den Fachmann am Priorit344tstag in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik (Art. 54 EP334). Dies f374llt den Nichtigkeitsgrund des Art. II 247 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPat334bkG, Art. 138 Abs. 1 Buchst. a EP334 aus. 18 Die Parteien stimmen darin 374berein und auch der gerichtliche Sachver-st344ndige sieht dies nicht anders, dass die Leistung, die der vom Patentgericht zutreffend bestimmte Fachmann vollbringen musste, sowohl hinsichtlich des Verfahrensanspruchs als auch hinsichtlich des Sachanspruchs allein darin liegt, -Fetoprotein (AFP), wie es bei dem Testverfahren nach der E7 verwendet wird, durch IGFBP-1 als weitere in der Amnionfl374ssigkeit vorhandene und damit bei einem vorzeitigen Blasensprung mittels eines Vaginalabstrichs nachweisba-re Bindungssubstanz (Marker) zu ersetzen. Dies war dem Fachmann indessen durch den Stand der Technik nahegelegt. 19 Mit dem AFP-Test stand bereits ein Test zur Verf374gung, der nach Art ei-nes Schnelltests eingesetzt werden konnte. Die E7 beschreibt einen Schnelltest ("a rapid monoclonal antibody test"), bei dem ein steriles Wattest344bchen in das hintere Scheidengew366lbe gef374hrt, dann in die L366sung eines konjugierten, AFP-spezifischen monoklonalen Maus-Immunoglobulins eingef374hrt, anschlie337end entfernt und gewaschen, f374r zehn Minuten in einer Substratl366sung platziert und nach erneutem Waschen auf eine Blauf344rbung abgelesen wird. Weitere Ma337-nahmen sind dabei nicht erforderlich. 20 Ob der Stand der Technik hierbei eine Anregung zu 304nderungen bot, h344ngt nicht notwendigerweise davon ab, ob der AFP-Test Schw344chen oder 21 - 11 - Nachteile aufwies, die es sinnvoll oder gar geboten erscheinen lie337en, sich Ge-danken 374ber einen anderen Marker zu machen. Jedoch werden vom Fachmann umso st344rkere Bem374hungen um Alternativen erwarten sein, desto gr366337er die Defizite der im Stand der Technik bekannten L366sungen sind und desto eher er erwarten kann, diese Defizite durch bestimmte Ma337nahmen zu beseitigen oder zumindest zu verringern. Insoweit erschien der AFP-Test noch nicht als optimale L366sung. Rochel-son best344tigt dies selbst in seinem Leserbrief an die Herausgeber des British Journal of Obstetrics and Gynecology (ebd. 1985, 427, E27). Auch die E7 bringt dies zum Ausdruck. Die Untersuchungsgruppe wird beschr344nkt auf Patientinnen in der 36. oder einer fr374heren Schwangerschaftswoche. Es wird bemerkt, dass weitere Variablen praktisch keinen verf344lschenden Einfluss aus374bten - erwartungsgem344337 mit Ausnahme von Blut. Zur 334berwindung dieser Schwie-rigkeit wird eine Referenzmessung in Gestalt eines gleichzeitigen Tests von peripherem Blut angeboten. Im 334brigen wird der Test auf einen etwas h366heren Schwellenwert eingestellt, um falsch-positive Ergebnisse bei leichter Blutverun-reinigung auszuschlie337en. Dabei wird in Kauf genommen, dass sich der Test bei sp344terem Gestationsalter nicht mehr eignet oder jedenfalls nicht mehr hin-reichend zuverl344ssig ist. Einleuchtend hat der gerichtliche Sachverst344ndige in der erforderlichen Referenzmessung, die bedeute, dass es f374r den AFP-Test keinen absoluten Schwellenwert geben k366nne, einen Nachteil dieses Tests ge-sehen; dies wird aus klinischer Sicht durch die Stellungnahme des Parteigut-achters Dr. M. unterstrichen. Der Fachmann hatte somit Anlass, sich Gedanken 374ber einen weiteren, zudem m366glicherweise 374berlegenen oder auch nur bei fortgeschrittenem Gestationsalter besser geeigneten Test zu machen. 22 - 12 - Wenn der AFP-Test insbesondere in der Verf344lschung des Ergebnisses durch Blutbestandteile des Vaginalabstrichs unzureichend war, musste die ers-te Frage f374r den Fachmann dahin gehen, ob ein anderer Marker gegen374ber Blutverunreinigungen der Probe weniger empfindlich ist (ohne deswegen not-wendigerweise auch im Ergebnis der bessere Marker zu sein). 23 Schon diese 334berlegung spricht gegen das Vorbringen der Beklagten, der Fachmann h344tte, wenn er 374ber eine Alternative zum AFP-Test nachgedacht h344tte, nach einem anderen f366talen Antigen gesucht, d.h. nach einem solchen, das aus dem F366tus oder der Plazenta stammt und nicht oder nicht in signifikan-ten Mengen im Serum, Plasma oder Harn der Mutter vorhanden ist, aber keinen Anlass gehabt, ein maternales Antigen in Erw344gung zu ziehen, wie es das vor-wiegend im Endometrium (Geb344rmutterschleimhaut) exprimierte IGFBP-1 dar-stellt. Zwar mag eine bessere Unterscheidbarkeit gegen374ber anderen Proben-bestandteilen grunds344tzlich eher von einer f366talen als von einer maternalen Bindungssubstanz zu erwarten gewesen sein, obwohl auch Proteine f366talen Ursprungs in maternales Gewebe und K366rperfl374ssigkeiten wandern k366nnen (wie das Blutproblem beim AFP-Test zeigt). Wenn aber die Unterscheidbarkeit ge-gen374ber Blut zun344chst im Vordergrund des Interesses stand, gab es keinen Grund, warum nicht auch ein in der Amnionfl374ssigkeit in signifikanter Menge zur Verf374gung stehender maternaler Marker in Betracht gezogen werden sollte. Zudem stellt auch das Antigen Prolaktin, das bereits als Marker vorgeschlagen worden war und von Phocas et al. (in Vaginal fluid prolactin: a reliable marker for the diagnosis of prematurely ruptured membranes, European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 1989, 133, E18) AFP vor-gezogen wird, in diesem Sinn ein maternales Antigen dar, da es 374berwiegend von der Hypophyse und der Decidua produziert wird, wie die Kl344gerin unwider-sprochen vorgetragen hat. Mit der Kl344gerin ist daher davon auszugehen, dass 24 - 13 - die Klassifikation als maternales oder als f366tales Antigen aus fachm344nnischer Sicht keinen Grund darstellte, bestimmte Marker von vorneherein auszuschlie-337en. Damit musste sich die Aufmerksamkeit des Fachmanns jedenfalls auch dem IGFBP-1-Protein zuwenden. Denn er konnte der E1 entnehmen, dass die-ses - dort als Plazentaprotein 12 (PP12) bezeichnete - Protein im Fruchtwasser mit einem Spiegel vorlag, der hundert- bis tausendfach h366her war als im mater-nalen Serum. Die in Figur 2 und in Tabelle I wiedergegebenen Werte f374r die Gestationswochen 15 bis 40 weisen zwar gewisse Schwankungen auf, die h366chste Konzentration im Serum liegt jedoch bei 169 261 126 ng/ml (Mittelwert 261 Standardabweichung) in der 22. und 23. Woche, w344hrend die niedrigste Kon-zentration in Amnionfl374ssigkeit bei 13.178 261 3.587 ng/ml in der 36. Woche lag. IGFBP-1 war damit ein plausibler Kandidat f374r weitere Untersuchungen, da von diesem Protein mit einiger Wahrscheinlichkeit erwartet werden konnte, dass sein Nachweis durch Blutbestandteile in der Probe nicht in relevanter Weise gest366rt werde. 25 Bez374glich weiterer St366rfaktoren erlaubte die E1 keine sicheren Schl374sse. Immerhin enth344lt sie aber den Hinweis, immunohistochemische Studien zeig-ten, dass PP12 im Synzitiotrophoblasten und in Histiozyten des Chorions (der 344u337eren Fruchth374lle), des Amnions und der Decidua (der Geb344rmutterschleim-haut der Schwangeren) sowie in Zellen des intervill366sen Raums (zwischen den Zotten der Plazenta) und f366taler Kapillaren vorkomme. Es wird ferner angege-ben, dass PP12-344hnliche Immunreaktivit344t auch bei 24 von 34 anscheinend ge-sunden M344nnern und bei allen nicht-schwangeren Frauen einer Vergleichs-gruppe festgestellt worden sei, wobei die Konzentration, soweit nachweisbar, bei 8 bis 21 ng/ml bei M344nnern und bei 9 bis 47 ng/ml bei Frauen gelegen habe. 26 - 14 - Dies ergab zumindest keine Anhaltspunkte daf374r, dass andere Bestandteile des Vaginalsekrets als St366rfaktoren in Betracht kamen. Entgegen der Auffassung der Beklagten bewegte sich das Denken des Fachmanns nicht auf der Linie, lediglich die Verwendung bereits vorgeschlage-ner und erprobter Marker (wie AFP oder das aus der E18 bekannte Prolaktin) zu optimieren. Die Beklagte kann sich dabei nicht darauf berufen, dass die Schwierigkeiten, die bei den Verfahren nach dem Stand der Technik bestanden, bereits vollst344ndig beseitigt gewesen w344ren. Das gilt insbesondere f374r den Test nach der E18, der anders als der AFP-Test nach der E7 nicht als Schnelltest durchgef374hrt werden konnte, sondern einen erheblich h366heren apparativen Aufwand erforderte (Zentrifugieren bei 0260C und Vergleich mit maternalem Se-rum zur Referenzbildung). Der Austausch des Markers stellt sich damit gegen-374ber der E18 nicht als R374ckschritt, sondern im Gegenteil als Bewahren der bei der E7 bereits erreichten Stufe des Schnelltests dar, die die E18 verlassen hat-te. 27 Danach kommt es nicht mehr darauf an, ob der Fachmann au337erdem durch die E12 einen direkten Hinweis erhielt, dass IGFBP-1 f374r die Diagnose eines vorzeitigen Blasensprungs von Bedeutung sein k366nne. 28 Soweit sich, worauf die Beklagte hinweist, aus der ver366ffentlichten europ344-ischen Patentanmeldung 316 919 (berichtigte deutsche 334bersetzung der nach-ver366ffentlichten Patentschrift als E11 vorgelegt) Vorbehalte gegen die Verwen-dung eines maternalen Antigens ergeben konnten, ist nicht ersichtlich, dass sich diese zu einer eingefahrenen Fehlvorstellung verdichtet h344tten, die den Fachmann davon abgehalten h344tten, sich mit IGFBP-1 als Marker zu besch344fti-gen (vgl. Senat, Urteil vom 12. Mai 1998 - X ZR 115/96, GRUR 1999, 145, 148 29 - 15 - - Sto337wellen-Lithotripter; Urteil vom 25. Februar 2010 - Xa ZR 34/08 Rn. 86; Urteil vom 13. April 2010 - X ZR 29/07 Rn. 36). Dies geht zu Lasten der Beklag-ten (vgl. Benkard/Rogge, PatG, 10. Aufl. Rn. 58; Busse/Keukenschrijver, PatG, 6. Aufl. Rn. 191, jeweils zu 247 4 PatG; Keukenschrijver, Patentnichtigkeitsverfah-ren, 4. Aufl. Rn. 222). Dass die Bestimmung patentgem344337 in der Probe (Merkmal 2.1) erfolgt, stellt eine Verfahrensf374hrung dar, die sich bei einem Schnelltest in Verbindung mit der Vorgabe eines Schwellwerts geradezu aufdr344ngte, da, wie auch der ge-richtliche Sachverst344ndige angegeben hat, hier aufw344ndige Referenzmessun-gen nach M366glichkeit zu vermeiden sind. 30 V. Die Kostenentscheidung folgt aus 247 121 Abs. 2 PatG i.V.m. 247 97 Abs. 1 ZPO. 31 Meier-Beck Keukenschrijver M374hlens Grabinski Bacher Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 22.02.2007 - 3 Ni 44/05 (EU) -
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