ECLI:DE:BGH:2018:070818UXZR110.16.0 BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 110/16 Verkündet am: 7. August 2018 Anderer Justiz angestellte als Urkundsbeamt in der Geschäftsstelle in de r Patentnichtigkeitssache Nachschlagewerk: ja BGHZ: nein BGHR: ja EPÜ Art. 56; PatG § 4 Die Bereitstellung einer Kristallform eines polymorphen Stoffs, die der Fac h- mann zwangsläufig erhält, wenn er ein durch den Stand der Technik naheg e- le g tes Verfahren zur Herstellung des Stoffs anwendet, stellt das Ergebnis fac h- männischen Handelns dar und beruht damit ihrerseits nicht auf erfinderischer Tätigkeit (Bestätigung von BGH, Urteil vom 24. Juli 2012 X ZR 126/09, GRUR 2012, 1130 Leflunomid). BGH, Urteil vom 7. August 2018 - X ZR 110/16 - Bundespatentgericht - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgeri chtshofs hat auf die mündliche Verhandlung vom 7. August 2018 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier - Beck, die Richter Gröning, Dr. Grabinski und Dr. Bacher und die Richterin Dr. Kober - Dehm für Recht erkannt: Auf die Berufung wird das Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts vom 28. Juni 2016 abgeändert. Das europäische Patent 1 557 421 wird im Umfang der Patenta n- sprüche 1, 2, 10 bis 12 und 15 mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland für nichtig erklärt. Die Kosten de s Rechtsstreits werden der Beklagten auferlegt. Von Rechts wegen Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin des mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patents 1 557 421 (Streitpatents), das am 9. März 2004 unter Inanspruchnahme einer italienischen Priorität vom 7. November 2003 angemeldet worden ist und eine Kristallform des Antibiot i- kums Rifaximin betrifft. Das Streitpatent hat ferner Verfahren zur Herstellung dieser Rifaximin - Form sowie diese enthaltende Zusammensetzungen zum G e- genstand. Die nebengeordneten Patentansprüche 1, 3, 8, 10, 11, 13 und 15, 1 - 3 - auf die acht weitere Patentansprüche rückbezogen sind, lauten in der Verfa h- renssprache: 1. A purified rifaximin , a polymorph of the antibiotic rifaximin, wherein said rifaximin has a water content Iower than 4.5 %, and produces a powder X - ray diffractogram showing peaks at values of the diffra c- tion angles 2 of 6.6°; 7.4°; 7.9°; 8.8°; 10.5°; 11.1°; 11.8°; 12.9°; 17.6°; 18.5°; 19.7°; 21.0°; 21.4°; 22.1°. 3. A process for the prod uction of rifaximin comprising: 8. A process for the production of rifaximin , comprising: 10. A process for the production of rifaximin , comprising drying rifax i- min under atmospheric pressure, or under vacuum, or in the pre s- ence of a dryi ng agent, at a temperature between the room tempe r- ature and 105°C, for a period of time between 2 and 72 hours untiI said rifaximin is converted into rifaximin . 11. A composition comprising a predetermined amount of rifaximin in combination with exci pients suitable for oraI administration. 13. A composition comprising a predetermined amount of rifaximin , in combination with excipients suitable for topical administration. 15. A composition comprising the rifaximin according to claim 1 in combinatio n with pharmaceutically acceptable excipients. Die Klägerin hat geltend gemacht, der Gegenstand der Patentansprüche 1, 2, 10 bis 12 und 15 sei nicht patentfähig. Zudem sei die in den Patentanspr ü- 2 - 4 - chen 1, 10 und 15 beanspruchte Erfindung nicht so offenbart , dass ein Fac h- mann sie ausführen könne. Die Beklagte hat das Streitpatent in der erteilten Fassung verteidigt. Das Patentgericht hat die Klage abgewiesen. Dagegen richtet sich die Berufung der Klägerin, mit der sie ihr Klageziel weiterverfolgt . Die Bekl agte tritt dem Rechtsmittel entgegen und verteidigt das Streitpatent hilfsweise in drei g e- änderten Fassungen. Entscheidungsgründe: I. Das Streitpatent betrifft eine Kristallform des polymorphen Wirkstoffs Rifaximin, Verfahren zu deren Herstellung sowie Z usammensetzungen, die die beanspruchte Kristallform von Rifaximin enthalten. 1. Nach den Ausführungen in der Streitpatentschrift war Rifaximin, ein An ti biotikum, das als Pyrido - Imidazo - Rifamycin zur Klasse der Rifamycine g e- hört, aus der italienischen Pat entschrift 1 154 655 und der europäischen P a- tentanmeldung 161 534 (TM13), die ein von Rifam yc in h- ren zur Herstellung von Rifaximin offenbart, bekannt. Beide Schriften so erlä u- tert die Streitpatentschrift beschrieben eine herkömmliche Verfahrensweise zur Reinigung von Rifaximin, wenn dort ausgeführt werde, dass die Kristallisat i- on in geeigneten Lösemitteln oder Lösemittelsystemen, wie beispielsweise e i- ner Mischung von Ethylalkohol und Wasser im Verhältnis 7:3, durchgeführt und das erha ltene Produkt entweder unter atmosphärischem Druck oder unter V a- kuum getrocknet werden könne. Indessen seien weder die experimentellen B e- dingungen, unter denen die Kristallisation und die Trocknung erfolgten, noch die 3 4 5 - 5 - spezifische kristallographische Charak teristik des erhaltenen Produkts offenbart (Beschr. Abs. 1 und 2). Es sei nicht bekannt gewesen und auch nicht vermutet worden, dass Rifaximin polymorph ist und daher in unterschiedlichen Erscheinungsformen (Modifikationen) auftreten kann. Vielmehr sei a ngenommen worden, dass man bei Anwendung eines der üblichen Verfahren mit den vorbeschriebenen Bedi n- gungen ein einziges, homogenes Produkt erhalte. Unerwartet sei gefunden worden, dass Modifikationen existierten, deren Entstehung außer von der Art und Zusa mmensetzung des verwendeten Lösungsmittels davon abhänge, wie lange und unter welchen Temperaturverhältnissen Rifaximin kristallisiert und getrocknet werde (Beschr. Abs. 4). Identifizierung und Charakterisierung dieser polymorphen Formen seien ebenso wie die Bestimmung der Versuchsbedingungen, unter denen diese Formen erhalten werden können, von erheblicher Bedeutung, weil die Polymo r- phie einer Verbindung, die als aktiver Grundbestandteil in einer Arzneimittelz u- bereitung verwendet werde, die pharmakologis ch - toxikologischen Eigenscha f- ten des Arzneimittels beeinflusse. So könnten unterschiedliche polymorphe Formen eines Grundbestandteils unterschiedliche Bioverfügbarkeit, Löslichkeit, Stabilität, Farbe, Kompressibilität, Fließfähigkeit und Abbaubarkeit mit d araus resultierenden Unterschieden hinsichtlich der toxikologischen Unbedenklichkeit, der klinischen Wirksamkeit und des Wirkungsgrads des Produkts aufweisen (Beschr. Abs. 7). 2. Die Aufgabe des Streitpatents kann darin gesehen werden, eine für die Formu lierung eines Arzneimittels verwendbare stabile Form von Rifaximin zu charakterisieren und damit deren zuverlässige und sichere Herstellung zu ermöglichen. 6 7 8 - 6 - 3. Zur Lösung dieses Problems schlägt das Streitpatent in Patenta n- spruch 1 gereinigtes Rif aximin ( purified rifaximin ) vor, in Patentanspruch 10 ein Verfahren zur Herstellung von Ri faximin 11 und 15 Zusammensetzungen mit Rifaximin dabei in Patentan spruch 1 näher charakterisiert als Kristallf orm des polymorphen Antib i- otikums Rifaximin ( a polymorph of the antibiotic rifaximin ), das e inen Wasse r- gehalt von weniger als 4,5 % besitzt und ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit Peaks bei Werten der Beugungswinkel 2 von 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°; 10,5°; 11 ,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1° erzeugt . 4. Den Kern der Erfindung bildet die Bereitstellung des mit Patenta n- spruch 1 unter Schutz gestellten gereinigten Rifaximin a) Rifaximin ist polymorph und kommt in unterschiedlich en kristallinen - - - Form (die letztere wird vom Streitpatent als schwach ( poorly ) kristallin mit einem hohen Gehalt amo r- pher Bestandteil charakterisiert, Abs. 5) hänge, so erläutert die Beschreibung, von der Zusammensetzung des Lösungsmittels, insbesondere von dessen Wassergehalt, von der Temperatur, bei der die Kristallisation ausgelöst werde, sowie davon ab, über welchen Zeitraum anschließend die erhaltene Suspens i- on bei welcher Temperatur gehalten werde (B eschr. Abs. 12, 25). Dabei sei der sich hieran anschließende Verfahrensschritt der Trocknung von besonderer Bedeutung, da es vom Wassergehalt des Produkts am Ende der Trocknung s- phase abhänge, welche der Erscheinungsformen von Rifaximin gebildet werde (Besc hr. Abs. 12). Betrage der Wassergehalt zu diesem Zeitpunkt weniger als - Form von Rifaximin, während sich bei einem Wasser - gehalt von über 4,5 % Rifaximin l- chen Druck - und Temperaturverhältn issen die Trocknung erfolge und der Grenzwert von 4,5 % über - oder unterschritten werde. Rifaximin sei hygro - 9 10 11 - 7 - skopisch, so dass bei entsprechenden Umgebungsbedingungen Wasser freig e- setzt oder absorbiert werde. Dabei sei die Gegenwart von Wasser in Rifaximin im festen Zustand mit der Folge revisibel, dass sich Rifaximin einen bestimmten Zeitraum in einer Umgebung mit entsprechend hoher Luf t- feuchtigkeit aufbewahrt werde, in Rifaximin Trocknen bis zu einem Wasserge halt von weniger als 4,5 - Form übe r- führt werde (Beschr. Abs. 14, 28 - 31). b) Das Patentgericht hat angenommen, unter gereinigtem Rifaximin im Sinne des Patentanspruchs 1 sei reines Rifaximin gegebenenfalls vorhandene An teile anderer Erscheinungsformen von Rifaximin und Nebenprodukte der chemischen Synthese unter der analytischen Nac h- weisgrenze lägen. Dem kann nicht beigetreten werden. Im Lichte der Beschreibung des Streitpatents ist der Begriff " g ereinigt " nicht dahin zu verstehen, dass Patenta n- spruch 1 nur Rifaximin in der vom Patentgericht definierten Reinform erfasst. Vielmehr fällt unter den Gegenstand von Patentanspruch 1 auch Rifaximin, das - Form vorliegt. Nach der Besch reibung des St reitpatents (Abs. 37) ist in Figur 1 das Röntgendiffraktogramm mit den in Patentanspruch 1 genannten Peaks darg e- stellt. Dieses enthält aber auch einen Peak bei 5 ,4°, der unstreitig (s. KW3 Tab. 1, TM14 Fig. 5) charakteristisch (einzigartig) für Rifaxim in t- stellung des Patentgerichts, in dem Röntgendiffraktogramm der isolierten gere i- nigten Präparate von Rifaximin n- bar, die für andere Formen von Rifaximin charakteristisch seien, ist daher u n- richtig. 12 13 14 - 8 - Die Streitpatentschrift beschreibt zwar die Reinigung als einen Verfa h- rensschritt auf dem Weg zur Herstellung von Rifaximin indessen nicht dazu, den Anteil an anderen polymorphen Formen von Rifaximin zu verringern und insbesonde re den Anteil an Rifaximin zu überführen. Nach den Erläuterungen in der Beschreibung (Abs. 22 f. und Be i- spiele 1 bis 4 ) wird vielmehr rohes Rifaximin, das aus Rifamycin wurde und als Halbfertigprodukt anzusehen ist, einem Reinig ungsverfahren u n- terzogen, um so den Ausgangsstoff für die Herstellung von Rifaximin l- ten. Das Reinigungsverfahren besteht darin, dass das rohe Rifaximin in Ethyla l- kohol aufgelöst, durch Zugabe von Wasser kristallisiert und die dadurch erha l- tene Su spension unter Rühren über eine bestimmte Zeit auf einer bestimmten Temperatur gehalten wird. Die Suspension wird anschließend filtriert und der so erhaltene Feststoff mit Wasser gewaschen. Erst dieser Feststoff bildet die Au s- gangsbasis für die Herstellung von Rifaximin k- nung und die damit bewirkte Verringerung des Wassergehalts erhalten wird. Danach steht die im Streitpatent beschriebene Reinigung nicht in einem Z u- sammenhang mit einem mehr oder weniger großen Anteil an Rifax imin , der allein vom Trocknungsgrad ab hängt. Schließlich ist nicht festgestellt und von der Beklagten auch nicht b e- hauptet , dass bei einem Wassergehalt von 4,5 % eine schlagartige Umwan d- lung der Kristallform Rifaximin - Form eintritt. Schon a us der Beschre i- bung des Streitpatents ergibt sich, dass der Übergang von der einen in die a n- dere Kristallform kontinuierlich erfolgt, wenn durch fortgesetztes Trocknen der Wassergehalt verringert wird (vgl. Abs. 29) . Bestätigt wird dies durch die Au s- führun gen in dem Gutachten , das Prof. Dr. R . D . im Auftrag der Klägerin erstattet hat und in dem es heißt, dass sich die Farbe während der Trocknung von gelb/gelb - orange nach rot - orange verä n- 15 16 - 9 - dere ( TM37, S. 5 ). Ausgehend hiervon lässt sich der in dem in Figur 1 darg e- stellten Röntgendiffraktogr amm für Rifaximin charakteristische Peak bei 5 ,4° damit erklären, dass der Wassergehalt bei dem dort gezeigten Beispiel noch nicht so weit unter 4,5 % liegt, dass keine nachweisbaren Bestandteile von Rifaximin II. Das Patentgericht h at seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet: Der Gegenstand der angegriffenen Patentansprüche sei ausführbar o f- fenbart. Das Streitpatent beschreibe die Identifizierung und Herstellung von g e- reinigtem Rifaximin angegebenen Wassergehalt und Röntgenpulverdiffraktogramm anhand von fünf Ausführungsbeispielen. Hier aus lasse sich entnehmen, dass gereinigtes Rifaximin an - spruch 1 mit den in den Patentansprüchen 3, 8 und 10 beschriebenen Verfa h- rensschritten ohne weiteres herstellbar und daher auch das mit Patenta n- spruch 10 beanspr uchte Verfahren ausführbar sei. Der Gegenstand der angegriffenen Patentansprüche sei neu. Er werde weder durch die vorgelegten Entgegenhaltungen noch durch Rifaximin entha l- tende, vor dem Prioritätstag des Streitpatents zugelassene und in den Handel gelangte Arzneimittel vorweggenommen. Zwar seien die chemische Zusammensetzung und die Herstellung von Rifaximin sowie seine Verwendung als Arzneimittelwirkstoff bekannt und be i- spiel sweise in der TM13 vorbeschrieben. Indessen lasse sich dieser Entgege n- haltung nicht die mit Patentanspruch 1 beanspruchte gereinigte - Form von Rifaximin mit dem charakteristischen Wassergehalt und Röntgenpulverdiffra k- togramm entnehmen. Die Entgegenhaltung TM13, die ein Verfahren zur Sy n- thes e von Pyrido - I midazo - Rifamycinen betreffe, enthalte keine Anhaltspunkte 17 18 19 20 - 10 - für die Herstellung neuer Erscheinungsformen bereits bekannter Rifamycin - derivate. Die Ausführungsbeispiele 1 und 4 sowie 6 bis 14 beträfen zwar Rif aximin. Dabei werde aber nur in den Ausführungsbeispielen 1, 4, 6 und 7 erwähnt, dass überhaupt ein kristallines Produkt erhalten werden könne, und auch dieser Hinweis sei nur allgemeiner Art und werde nicht näher spezifiziert. Die Beschaffenheit von Rifax imin in festem Zustand stehe damit nicht im Fokus der Lehre der TM13. Insbesondere enthalte TM13 auch keine Hinweise auf eine besondere Raumstruktur der erhaltenen kristallinen Produkte, so dass selbst wenn man annehme, der Wassergehalt des Produkts bewege sich in dem im Streitpatent angegebenen Bereich, nicht auszuschließen sei, dass in den Pr o- dukten Erscheinungsformen mit unterschiedlicher Raumstruktur enthalten se i- en. Aus den Versuchsberichten über die von im Auftrag der Klägerin durc h- geführten Nachar beitungen des in TM13 offenbarten Verfahrens, insbesonde re der Beispiele 1, 7, 9 und 10 (TM15 bis TM15b und TM36) ergebe sich, dass hierbei die der TM13 zugrundeliegenden Versuchsbedingungen geändert wo r- den seien. Die Klägerin habe in der TM13 fehlende Ang aben zum Herstellungs - und Aufarbeitungsverfahren durch nach ihrer Ansicht gängige Bedingungen ergänzt. So seien bei der Nacharbeitung von Beispiel 1 für die Trocknung der Verfahrensprodukte Methoden angewendet worden, die sich weder der B e- schreibung noch den Ansprüchen der TM13 entnehmen ließen. Ferner sei eine Konzentration für die Kristallisation gewählt worden, die im Beispiel 1 nicht vo r- gegeben sei. Entsprechendes gelte für den Versuchsbericht TM36, in dem die Beispiele 9 und 10 der TM13 nachgearbeitet und Gemische aus Rifaximin und Rifaximin erhalten worden seien. Die Arbeitsvorschriften der Beispiele 9 und 10 enthielten zur Aufarbeitung der Reaktionsgemische, der Isolierung der Reaktionsprodukte in Feststoffform und einer gegebenenfalls angezeigten Nachreinigung noch weniger Angaben als Beispiel 1 der TM13. Die Klägerin 21 - 11 - habe die in den Beispielen der TM13 aufgeführten Verfahrensbedingungen in Kenntnis der Existenz und d er Eigenschaften von Rifaximin ergänzt. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 sei auch nicht durch den Ve rtrieb von Rifaximin und zwar weder durch die Handelsprodukte Normix und Rifacol in ihrer vor dem Prio ritätstag des Streitpatents verfügbaren Form noch durch deren Zulassung s- daten oder Herste llerinformationen. Dies gelte mangels entsprechender verfü g- barer analysierbarer Proben auch dann, wenn die vor dem Prioritätstag des Streitpatents vertriebenen Tabletten (teilweise) Rifaximin sol l ten. Zwar habe der Fachmann auch schon vor dem Prioritätstag den G e- samtwassergehalt der im Handel erhältlichen Tabletten feststellen und ein Röntgenpulverdiffraktogramm aufnehmen können. Ihm hätten aber zu diesem Zeitpunkt keine Informationen zu Vorkommen und Herstellung anderer Ersche i- nungsformen von Rifaximin, mithin kein Standard von Rifaximin oder anderer polymorpher Formen, zur Verfügung gestanden. Im Röntgenpulverdiffrakt o- gramm der verfügbaren Tabletten wäre ein Gesamtspektrum aller vorhandenen kristallinen Erscheinungsformen mit sich überlagernden Signalen erzeugt wo r- den, das nur mit Hilfe zuverlässiger Daten zum Standard auflösbar gewesen wäre, so dass auch die einzelnen Signale nur bei Kenntnis des Standards einer oder gegebenenfalls mehrerer Erscheinungsformen hätten entsprechend zug e- ordnet werden können. Danach habe weder anhand der Rön tgenbeugungs - signale des D iffraktogramms der verfügbaren Tabletten der Nachweis der A n- wesenheit von Rifaximin mittels weiterer analytischer Daten wie dem Wassergehalt zu dieser Ersche i- nungsform gelangen können. Vor diesem Hintergrund sei auch der Gegenstand der auf Zusammensetzungen mit Rifaximin gerichteten Pa tent ansprüche 11, 12 und 15 als neu anzusehen. Auch der Geg enstand des Verfahrensa n- spruchs 10 sei neu; das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem Rifaximin 22 - 12 - durch Trocknen von Rifaximin gewonnen werde, sei weder in TM13 noch in KW9 vorbeschrieben. Schließli ch sei dem Fachmann der Gegenstand der angegriffenen P a- tentansprüche 1, 10, 11 und 15 auch nicht durch den Stand der Technik nah e- gelegt worden. Die TM13 befasse sich mit verbesserten Synthesen von Rifamycin - Derivaten, wobei die Aufarbeitung der erhaltenen Produkte nicht im Vordergrund stehe. Die TM13 enthalte keine Hinweise auf eine mögliche Exi s- tenz polymorpher Formen von Rifaximin und gebe dem Fachmann daher auch keinen Anlass, nach einer bestimmten Kristallform von Rifaximin zu suchen. Eine entsprechende Anregung ergebe sich auch nicht durch die im Handel e r- hältlichen Arzneimittel Normix und Rifacol. Dem Fachmann werde auch mit dem Wissen, dass bei anderen Rifamycinen und Rifa myc in - D erivaten kristalline Erscheinungsformen existie r- ten, und der Beschrei bung der pharmakologischen Eigenschaften dieser Fo r- men kein Weg aufgezeigt, zum erfindungsgemäßen Rifaximin Dass dem Fachmann die Polymorphie des " Schwestermoleküls " Rifampicin bekannt gewesen sei, bedeute nicht, dass sich damit für ihn auch zwangsläufig der Zugang zur Lehre des Streitpatents ergebe. Bei einer chemischen Verbi n- dung könne nicht von einer bereits hergestellten und charakterisierten Kristal l- form zwangsläufig auf die Existenz weiterer Kristallformen geschlossen werden. Rückschlüsse von der Polymorphie bei Rifampicin auf Rifaximin seien auch deshalb nicht angezeigt, weil das zur Behandl ung von Tuberkulose eingesetzte Rifampicin systemisch wirke und damit andere Festkörpereigenschaften au f- weisen müsse als Rifaximin, das als Mittel zur Behandlung von Darmerkra n- kungen gerade nicht in die Blutbahn aufgenommen werden solle. 23 24 - 13 - III. Diese Beur teilung hält, soweit sie die Patentfähigkeit betrifft, den A n- griffen der Berufung nicht stand. 1. Zu Recht hat das Patentgericht allerdings angenommen, dass die E r- findung mit den in der Streitpatentschrift geschilderten Beispielen so deutlich und vollst ändig offenbart ist, dass ein Fachmann sie ausführen kann. Die Gründe, aus denen das Patentgericht den Gegenstand der angegri f- fenen Patentansprüche als ausführbar offenbart angesehen hat, lassen keine fehlerhafte Beurteilung erkennen. Soweit die Berufun g geltend macht, das Streitpatent offenbare mit dem Röntgenpulverdiffraktogramm in Figur 1 ledi g- lich, wie Rifaximin - Form erhalten werde könne, zeige aber nicht, wie der Fachmann zu gereinigtem Rifaximin r- scheinu ngsformen gelangen könne, ist dies im Hinblick darauf unerheblich , dass Patentanspruch 1 wie ausgeführt dahin zu verstehen ist, dass es au s- reicht, wenn - Form vorliegt. 2. Entgegen der Auffassung des Patentgerichts i st der mit dem Haup t- antrag verteidigte Gegenstand des Streitpatents nicht patentfähig , weil er dem Fachmann durch den Stand der Technik jedenfalls nahegelegt war . a) Es kann dahingestellt bleiben, ob der Gegenstand von Patenta n- spruch 1 durch die Entgege nhaltung TM13 oder durch die vor dem Prioritätstag unter den Bezeichnungen " Normix " und " Rifacol " in Verkehr gebrachten Table t- ten vorweggenommen ist . aa) Aus der Entgegenhaltung TM13 selbst ergibt sich allerdings keine neuheitsschädliche Offenbarung. (1) Di e Schrift betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrido - Imidazo - Rifamycinen, das sich nach den Erläuterungen in der Beschreibung von den bis 25 26 27 28 29 30 31 - 14 - dahin im Stand der Technik bekannten Verfahren dadurch unterscheidet, dass anders als bei diesen der Aus gangsstoff nicht erst durch eine häufig schwierig durchzuführende Halogenierung hergestellt werden muss, sondern mit Rifamycin - Rifamycinsubstrat eingesetzt werden kann (TM13 S. 3 Abs. 2 und S. 5 Abs. 3). (2) Die in der TM 1 3 g eschilderten Beispiele 1 und 4 sowie 6 bis 14 b e- treffen die Herstellung von Rifaximin (4 - Deoxy - 4 ' - methyl - pyrido[1 ' ,2:1,2] imidazo - [5,4 - c]rifamycin SV), enthalten jedoch wie das Patentgericht zutreffend ausg e- führt hat außer der Angabe, dass Rifaximin al s kristallines Endprodukt ( vgl. Beispiel 6) erhalten worden sei, keine Angaben zur Beschaffenheit des Rifax i- min. Insbesondere fehlen Angaben zum Wassergehalt und zur Raumstruktur der erhaltenen Produkte. bb) Ebenso wenig sind die vor dem Prioritätstag u nter den Bezeichnu n- gen " Normix " und " Rifacol " in Verkehr gebrachten Tabletten daraufhin unte r- - Form von Rifaximin enthalten haben. Unmittelbare Feststellungen zu deren Beschaffenheit lassen sich daher nicht mehr tref fen. cc) Das Patentgericht hat jedoch nicht oder jedenfalls nicht umfassend geprüft, ob der Vortrag der Klägerin zu den Ergebnissen der Nacharbeitung von Ausführungsbeispielen der TM13 sowie zu den Äußerungen der Beklagten und ihrer Lizenznehmerin zu dem vor dem Prior itätstag praktizierten Rifaximin - Herstellungsverfahren jedenfalls in seiner Gesamtheit und in Verbindung mit dem außer Streit stehenden Sachverhalt die richterliche Überzeugung (§ 286 ZPO) vermitteln konnte, dass Rifaximin erfü g- bar war. (1) Die Frage, ob ungeachtet der fehlenden Angaben zur Kristallform insbesondere bei der Nacharbeitung des Beispiels 1 oder des Beispiels 9 der 32 33 34 35 - 15 - TM13 zwangsläufig Rifaximin hat das Patentgericht lediglich unter dem Gesichts punkt untersucht, ob sich aus den Versuchsberichten über die im Auftrag der Klägerin durchgeführte Nacharbeitung einzelner Ausfü h- rungsbeispiele der TM13 (TM15, TM15a, TM15b und TM36) für sich genommen ein zwingendes Ergebnis eines durch die TM13 umfassend vorgegebenen fachmännischen Handelns ergibt. Dabei ist es jedoch der Frage nicht näher nach gegangen, welche Spielräume der Fachmann , den es von den Parteien unbeanstandet - als Team bestehend aus einem mit der Synthese, Aufarbe i- tung und Analytik pharmaze utischer Wirkstoffe vertrauten Chemiker der Fac h- richtung organische Chemie sowie einem mit der Analytik bereits formulierter Arzneimittelstoffe vertrauten Pharmazeuten oder Chemiker definiert hat, bei der Ausfüllung der notwendig nicht jeden fachüblichen Schritt im Einzelnen b e- schreibenden Angaben der TM13 tatsächlich hatte. (2) Die se Frage konnte insbesondere deshalb Bedeutung gewinnen , weil - - Form des Rifaximin nach den Angaben der Beschreibung des Streitpatents (reve rsibel) nur vom Trock n ungsgrad a b- hängt und die Beklagte , wie die Klägerin aufgezeigt hat, nach dem Prioritätstag gegenüber den Zulassungsbehörden keine Änderung des Herstellungsverfa h- rens, sondern lediglich eine Verschärfung der Beschränkung der Spezifikat ion ( inasprimento limiti delle specifiche ) angezeigt hat und der Report der austral i- schen Zulassungsbehörde den Hinweis auf eine unveränderte Beibehaltung des Herstellungsverfahrens der Lizenznehmerin der Beklagten enthält (TM8, S. 9) . Hierin liegt jedenfa lls ein gewisses Indiz dafür , dass die Beklagte und ihre Lizenznehmerin schon vor dem Prioritätstag Rifaximin n- gesichts der ursprünglichen Obergrenze für den Wassergehalt die laut Strei t- patent genau die Grenze zwischen Rifaximin nd Rifaximin aber - Form , zumal die Beklagte 36 - 16 - selbst über ihr eigenes früheres Herstellungsverfahren keine näheren Angaben gemacht hat. b) Jedoch bedarf dies keiner weiteren Erörterung: Der Gegens tand von Patentanspruch 1 ist dem Fachmann jedenfalls durch die TM13 in Kombination mit seinem Fachwissen in Bezug auf Kristallisationsverfahren nahegelegt. aa) Ebenso wie die Neuheit eines Gegenstands zu verneinen ist, der sich bei Befolgung eines beka nnten Verfahrens zwangsläufig einstellt, ist ein Gegenstand als nahegelegt anzusehen, den der Fachmann zwangsläufig e r- hält, wenn er ein durch den Stand der Technik nahegelegtes Verfahren anwe n- det. Denn ein derartiger Gegenstand ist das Ergebnis eines fachm ännischen Handelns und kann mithin hervorgebracht werden, ohne dass es hierzu eines erfinderischen Bemühens bedürfte (BGH, Urteil vom 24. Juli 2012 X ZR 126/09, GRUR 2012, 1130 Rn. 29 Leflunomid). Daher ist auch die B e- reitstellung einer Kristallform ei nes polymorphen Arzneimittelwirkstoffs, die der Fachmann zwangsläufig erhält, wenn er ein durch den Stand der Technik n a- hegelegtes Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffs anwendet, das Ergebnis bloßen fachmännischen Handelns und beruht damit ihrerseits ni cht auf erfind e- rischer Tätigkeit, selbst wenn die Kristallform als solche nicht erkannt wird. Vielmehr genügt es, wenn das Herstellungsverfahren zuverlässig dazu führt, dass die Kristallform (unerkannt) erhalten wird. bb) Aus dem Versuchsbericht nach An lage TM15a ergibt sich, dass sich die Kristallisationsbedingungen hinsichtlich der Temperatur und der Abkü h- lungsgeschwindigkeit ebenso wie die Trocknungstemperaturen über einen we i- ten Bereich variieren lassen, ohne dass die Gewinnung von Rifaximin a- ge steht. Dies er Befund deckt sich mit den Angaben in der Beschreibung des Streitpatents (Abs. 28) und lässt den Schluss zu , dass naheliegende fachmä n- 37 38 39 - 17 - nische Ausführung en des Beispiels 1 oder des Beispiels 9 der TM13 zuverlä s- sig zu einem Trocknungsgrad führ en , bei welchem das erhaltene Produkt im vorstehend erläuterten Sinn als Rifaximin . Die Trocknung im Anschluss an eine Kristallisation als solche ist als ein standardmäßiger Ve r- fahrensschritt anzusehen, der für den Fachmann derart na heliegt, dass er bei der Nacharbeitung der Beispiele der TM13 eine Trocknung durchführt, auch wenn diese Maßnahme dort nicht gesondert erwähnt wird (vgl. Entscheidung der Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts vom 8. Juli 2009 04 005 541.0 211 7/1557421, S. 10, TM5 ; Armarego/Perrin, Purification of Laboratory Chemicals, 4. Aufl., Butterworth Heinemann, 2000, S. 12, TM21 ) , und der mithin ohnehin vom Fachmann " mitgelesen " wird (vgl. BGH, Beschluss vom 17. Januar 1995 X ZB 15/93, BGHZ 128, 270, 276 f. = GRUR 1995, 330, 332 Elektrische Steckverbindung; Urteil vom 18. März 2014 X ZR 77/12, GRUR 2014, 758 Rn. 39 Proteintrennung ). Zur Gewährleistung eines definie r- ten Wirkstoffanteils jedenfalls naheliegend, wenn nicht geboten, ist es, die Troc knung bis zur Gewichtskonstanz fortzusetzen. (1) Die Klägerin hat mit ihrem Versuchsbericht zur Nacharbeitung von Beispiel 1 der TM13 aufgezeigt, dass bei verschiedenen Varianten fachmänn i- schen Vorgehens Rifaximin hat die Beklagte nicht konkret dargelegt, dass und inwiefern der Fachmann bei der Nacharbeitung von Beispiel 1 der TM13 naheliegender w eise von dem Vorg e- hen des Gutachters der Klägerin abgewichen wäre und demzufolge ein anderes Ergebnis erhalten hätte. Sie hat auch kein abweichendes Ergebnis eigener Nachbearbeitung vorgelegt. Der Senat hat angesichts dessen keinen Zweifel, dass der Versuchsbericht der Klägerin das Ergebnis plausiblen fachmännischen Handel n s bei der Nacharbeitung des Beispiels 1 der TM13 dar stellt. Soweit die Beklagte in der mündlichen Verhandlung darum gebeten hat, ihr Gelegenheit zu geben, eigene Versuchsergebnisse nachzureichen, ist hierfür kein Raum. Denn 40 - 18 - sie hat damit nicht geltend gemacht, dass sie bereits über solche Ergebnisse verfügt . Es besteht kein Anlass , ihr die Möglichkeit zu geben, weitere Ermittlu n- gen du r chzuführen, weil die Ergebnisse der Nacharbeitung erkennbar bereits in erster Instanz zentrale Bedeutung für die Patentfähigkeit hatten. (2) B ei der Nacharbeitung von Beispi el 1 der TM13 hätte der Fachmann zudem zwangsläufig festgestellt, dass während des Trocknung svorgangs die Farbe der untersuchten Substanz von gelb - orange in rot - orange umschlägt (vgl. Gutachten D . , TM37, S. 5). Der Umstand, d ass während der Trocknung überhaupt ein Farbumschlag auftritt, hätte de n Fachmann zunächst zum einen zu der Erkenntnis geführt , dass die Farbveränderung vom Restwassergehalt der Rifaximinprobe abhängig ist (vgl. das von Prof. Dr. U . G . für die Klägerin erstattete Gutachten, TM15, Abs. 13 und 14). D arüber hinaus hätte der Fachmann die Art des Fa r bumschlags von hell nach dunkel als ungewöh n- lich konstatiert, d a feuchte Substanzen beim Trockne n normalerweise heller werden , und als Hinweis auf möglicherweise unterschiedliche Kristallformen des Wirkstoffs gewertet (vgl. Gutachten G . , TM15, Abs. 14) . Vor diesem Hintergrund hätte der Fachmann , ohne dass es hierauf noch ankäme, somit sogar Ve ranlassung gehabt , die Proben vor und nach Trocknung mittels einer Röntgendiffraktometrie zu untersuchen und die Ergebnisse zu vergleichen (vgl. Gutachten D . , TM37, S. 5) , zumal in der Literatur ohnedies auf die potenti - ell erhebliche pharmakologisch e Bedeutung unterschiedlicher Kristallformen von Arzneimittelwirkstoffen hingewiesen wurde (vgl. Henck/Griesser/Burger, " Polymorphie von Arzneistoffen Eine wirtschaftliche Herausforderung? " , Pharm. Ind. 59 (1997), 165 - 169, TM17 ) . Dabei hätte er erkennen können, dass Rifaximin jedenfalls zwei unterschiedliche Kristallformen aufweis t, von denen die eine ( Rifaximin ) durch Trocknung der anderen ( Rifaximin ) erhalten we r- den kann. 41 - 19 - (3) Ferner sind sowohl die Klägerin als auch die Beklagte bei der Nac h- arbei tung von Beispiel 9 der TM13 übereinstimmend zu Mischungen von Rifaximin . , S. 2, TM36 ; Z . Z . , KW12) . Dies bestätigt zum einen die vorstehende Würdigung der Versuchsergebnisse der Klägerin zu Beispiel 1. Zum anderen hätte der Fac h- mann auch in diesem Fall während der im Anschluss an die Kristallisation sta n- dardmäßig durchgeführte n Trocknung aufgrund des Farbumschlags zu dem Ergebnis gelangen können, dass Rifaximin in unterschiedlichen Kristallformen auftret - Form durch Trocknung der mit der Nacharbeitung des Be i- spiels 9 gewonnenen Mischform erhalten werden kann. 3. Ob die in der mündlichen Verhandlung formulierten Hilfsanträge I, II und III nach § 11 7 PatG in Verbindung mit den entsprechend anz uwendenden Vorschriften der § 529 Abs. 1 Nr. 2, § 531 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 1 bis 3 ZPO z u- lässigerweise zur Entscheidung gestellt werden , kann dahingestellt bleiben. Denn der Gegenstand des Streitpatents in der Fassung dieser Hilfsanträge ist wie derjenige de r erteilte n Fassung nicht patentfähig, weil er dem Fachmann durch den Stand der Technik jedenfalls nahegelegt war. a) Nach Hilfsantrag I sind Patentanspruch 1 und der auf diesen rückb e- zogene Patentanspruch 2 der erteilten Fassung als Verwendungsansprüch e formuliert. In dieser Fassung beruht der Gegenstand des Streitpatents aus den zu der erteilten Fassung von Patentanspruch 1 genannten Gründen nicht auf erfinderischer Tätigkeit. b) Nach Hilfsantrag II soll die erteilte Fassung von Patentanspruch 1 dah in geändert werden, dass das gereinigte Rifaximin e- halts von weniger als 4,5 % einen Wassergehalt von weniger als 3 % besitzt. 42 43 44 45 - 20 - Die Herabsetzung der Angabe des Wassergehalts führt zu keiner abwe i- chenden Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit. Der Fachmann, der erkannt hat, dass der Erhalt von Rifaximin weiteres zu der Erkenntnis gelangen, dass der Anteil von Rifaximin Rifaximinprobe umso höher ist, je weiter der Wassergehalt unter 4,5 % liegt. Bei - Form vorliegt, kann der Fachmann danach ohne weiteres auf der Grundlage seines Fachwissens zu den üblichen Trocknungsmethoden durch die Variierung der Trocknungstemp e- raturen und/oder - zeiten ermitteln. Er hat daher Anlass, die Trock n ung erforde r- lichenfalls auch bis zu einem Wassergehalt von weniger als 3 % fortzusetzen. c) Nichts anderes gilt für den Gegenstand des Hilfsantrag s II I , nach dem in der erteilten Fassung von Patentanspr uch 1 das Merkmal, dass das g e- reinigte Rifaximin % besitzt, durch die Angabe aus dem Unt eranspruch 2 ersetzt werden soll , dass der Wasse r- gehalt zwischen 2 % und 3 % lieg t . 46 47 - 21 - IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG und § 91 Abs. 1 ZPO. Meier - Beck Gröning Grabinski Bacher Kober - Dehm Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 28.06.2016 - 3 Ni 8/15 (EP) - 48
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