BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 112/00 Verkündet am: 2. März 2004 Mayer Justizangestellte als Urkundsbeamtin der Geschäftsstelle in dem Patentnichtigkeitsverfahren - 2 - - 3 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofes hat auf die mündliche Ver-handlung vom 2. März 2004 durch den Vorsitzenden Richter Dr. Melullis, den Richter Prof. Dr. Jestaedt, die Richterin Mühlens und die Richter Dr. Meier-Beck und Asendorf für Recht erkannt: Die Berufung gegen das am 21. März 2000 verkündete Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts wird auf Kosten der Beklagten zurückgewiesen. Von Rechts wegen Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin der beiden am 16. April 1987 unter Inan-spruchnahme der Priorität der britischen Patentanmeldung vom 30. April 1986 angemeldeten und u.a. mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patente 0 247 983 (Streitpatent 1) und 0 496 437 (Streitpatent 2) sowie des am 29. April 1987 angemeldeten DD-Ausschließungspatents 273 197 (Streitpatent 3), für das ebenfalls die Priorität - 4 - der britischen Patentanmeldung vom 30. April 1986 in Anspruch genommen worden ist. Das Streitpatent 1 betrifft nach der deutschen Übersetzung (DE 37 83 394 T2) eine "Arzneizubereitung zur oralen Anwendung", das Streit-patent 2 (DE 37 51 860 T2) die "Verwendung von spezifischem Kernmaterial und Schichten zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, die stabil gegen die Verfärbung von Omeprazol sind", und das Streitpatent 3 ein "Verfah-ren zur Herstellung eines Omeprazol enthaltenden oralen pharmazeutischen Präparates". Wegen des Wortlauts der Patentansprüche in den erteilten Fas-sungen wird auf die Streitpatentschriften verwiesen. Die Klägerinnen haben unter Vorlage zahlreicher Druckschriften geltend gemacht, die Gegenstände der Streitpatente seien nicht neu und beruhten nicht auf erfinderischer Tätigkeit. Die Klägerin zu 2 hat darüber hinaus mangelnde Ausführbarkeit des Streitpatents 1 behauptet, soweit das Kernmaterial Talkum als alkalisch reagierende Verbindung enthält. Die Klägerinnen haben beantragt, die europäischen Patente 0 247 983 und 0 496 437, jeweils mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland, und das deutsche Patent DD 273 197 für nichtig zu erklären. Die Beklagte hat die Streitpatente nur noch in eingeschränktem Umfang verteidigt. - 5 - Der verteidigte Patentanspruch 1 des Streitpatents 1 lautet: "1. Orales, pharmazeutisches Präparat, das gegen Verfärbung sta-bil ist und Omeprazol als das aktive Ingrediens enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Kernmaterial in Form kleiner Kü-gelchen oder Tabletten, welches Omeprazol zusammen mit ei-ner alkalisch reagierenden Verbindung enthält, und aus einer oder mehreren inert reagierenden Basisüberzugsschichten auf diesem Kernmaterial aus polymeren, wasserlöslichen, filmbil-denden Verbindungen, die gegebenenfalls pH-puffernde, alkali-sche Verbindungen enthalten, zwischen dem alkalisch reagie-renden Kern und einer äußeren Schicht, die ein enterischer Überzug ist, zusammengesetzt ist." Daran schließen sich die Patentansprüche 2 bis 8 an. Patentanspruch 1 des Streitpatents 2 in der verteidigten Fassung lautet: "1. Verwendung eines Grundüberzugs, der eine oder mehrere inert reagierende Grundüberzugsschichten aus polymeren, wasser-löslichen Filmbildner-Verbindungen, gegebenenfalls enthaltend alkalische pH-Puffer-Verbindungen enthält, um eine Stabilität gegenüber einer Verfärbung in einer oralen pharmazeutischen Formulierung zu erhalten, umfassend einen alkalisch reagieren-den Kern, enthaltend als aktive Komponente Omeprazol, zu-sammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung und einen enterischen Überzug, zwischen welchem und dem alkalischen - 6 - Kern der Grundüberzug angeordnet ist, welches als Kernmate-rial in Form kleiner Kügelchen oder Tabletten vorliegt, und wel-che orale pharmazeutische Formulierung auch gegenüber dem Lösen in sauren Medien beständig ist, sich in neutralen bis alka-lischen Medien rasch löst und bei langfristiger Lagerung stabil ist." Daran schließen sich Patentansprüche 2 bis 7 an. Patentanspruch 1 des Streitpatents 3 hat in der verteidigten Fassung folgenden Wortlaut: "1. Verfahren zur Herstellung eines Omeprazol als Wirkstoff enthal-tenden oralen pharmazeutischen Präparates, gekennzeichnet dadurch, daß man Kerne, die Omeprazol zusammen mit wenig-stens einer alkalisch reagierenden Verbindung enthalten, mit ei-ner oder mehreren inerten Zwischenüberzugsschichten aus po-lymeren, wasserlöslichen, filmbildenden Verbindungen sowie gegebenenfalls pH-puffernden alkalischen Verbindungen über-zieht und sodann mit einem Darmüberzug versieht." Es schließen sich die Patentansprüche 2 bis 8 an. Die Beklagte hat um Klageabweisung gebeten. Das Bundespatentgericht hat der Klage nach Antrag stattgegeben. - 7 - Mit ihrer Berufung erstrebt die Beklagte Abänderung des angefochtenen Urteils und Klageabweisung im Umfang der verteidigten Ansprüche. Die Kläge-rinnen bitten um Zurückweisung des Rechtsmittels. Prof. Dr. G. F. ,
, hat als gerichtlicher Sachverständiger ein Gutachten erstattet, das er in der mündlichen Verhand-lung erläutert und ergänzt hat. Die Klägerinnen haben Gutachten von Prof. Dr. K.H. B. und Prof. Dr. R. S. , jeweils
, sowie Prof. Dr. P.C. Sch. ,
, vorgelegt; die Beklagte hat sich zur Stützung ihres Sachvortrags auf die Gut-achten von Prof. Dr. R. B. ,
, Prof. Dr. Dr. B.W. M. ,
, sowie Dr. K. L. , , bezogen. Entscheidungsgründe: Die Berufung bleibt ohne Erfolg. I. 1. a) Das Streitpatent 1 in der verteidigten Fassung betrifft eine Arz-neizubereitung zur oralen Anwendung, welche Omeprazol enthält, und ein Ver-fahren zu deren Herstellung. Nach den einleitenden Ausführungen der Streitpa-tentschrift 1 ist aus der europäischen Patentschrift 0 005 129 5-Methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl)-sulfinyl)-1H-benzimi-dazol (Pyridylsulfinylbenzimidazol) unter der generischen Bezeichnung Ome-prazol als ein starker Hemmer der Magensäuresekretion bekannt und kann u.a. - 8 - zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet wer-den. Der Wirkstoff neige, wie die Streitpatentschrift unter Bezug auf pharmako-logische Studien von Pilbrand und Cederberg (Scand. J. Gastroenterologie 1985, 20 (Suppl. 108, Seite 113 - 120) ausführt, in sauer reagierenden und neutralen Medien zur Umwandlung (Degradation). Das Stabilitätsprofil für die feste Phase sei ähnlich. In sauer reagierenden Umgebungen werde die Um-wandlung des Wirkstoffs katalysiert, während er in einem alkalisch reagieren-den Umfeld stabilisiert werde. Die Stabilität von Omeprazol werde auch durch Feuchtigkeit und organische Lösungen beeinflußt. Eine orale Dosisform von Omeprazol müsse vor dem Kontakt mit der sauer reagierenden Magensäure geschützt werden, um den Dünndarm ohne Degradation zu erreichen. Um eine pharmazeutische Dosisform von Omeprazol zu erhalten, welche Omeprazol hindere, mit dem sauren Magensaft in Kontakt zu kommen, müßten die Kerne, die Omeprazol enthalten, enterisch (= magensaftresistent) überzogen sein. Um die Lagerstabilität zu verbessern, müßten die Omeprazol enthalten-den Kerne auch alkalisch reagierende Inhaltsstoffe enthalten. Da gewöhnliche enterische Überzüge aus sauren Verbindungen hergestellt würden, zersetze sich der Wirkstoff schnell infolge des direkten oder indirekten Kontakts mit dem Überzug, und zwar mit der Folge, daß sich die Präparationen stark verfärbten und an Omeprazolgehalt verlören. Ebenso führten die alkalischen Kerne, die den Wirkstoff enthalten, in Verbindung mit diffundierender Feuchtigkeit zur ra-schen Zersetzung. Pilbrant und Cederberg berichteten über eine herkömmliche enterisch überzogene Dosisform, die eine annehmbare Lagerungsstabilität für klinische Studien aufweise. Später sei gefunden worden, daß die Stabilität die-ser Dosisform für die auf dem Markt geforderte Langzeitlagerung nicht ausrei-che. Deshalb sei eine spezielle feuchtigkeitsfeste Verpackung eingesetzt wor- - 9 - den. Jedoch sei dies keine zufriedenstellende Lösung für die Probleme im Arz-neimittelverteilungssystem und führe zu erhöhten Kosten. Im Stand der Tech-nik, unter anderen in der europäischen Patentschrift 0 124 495, sind unter-schiedliche magensaftresistente (enterische) Überzugsschichten und Dosisfor-men vorgeschlagen worden. Diese hätten sich, so die weiteren Ausführungen der Streitpatentschrift 1, entweder nicht bewährt oder kämen aus anderen Gründen für ein Omeprazol enthaltendes Präparat nicht in Betracht (deutsche Fassung S. 2 Z. 22 bis S. 4 Z. 18). b) Das Streitpatent setzt sich vor diesem Hintergrund zum Ziel, eine ma-gensaftresistente überzogene Arzneiform von Omeprazol vorzusehen, die eine verbesserte Stabilität gegenüber Verfärbung besitzt (gegen Verfärbung stabil ist), gegen Auflösung in sauren Medien resistent ist, sich in neutralen bis alkali-schen Medien rasch auflöst und eine gute Stabilität während einer Langzeitla-gerung aufweist (deutsche Fassung S. 4. Z. 19 bis 23). Nach Patentanspruch 1 des Streitpatents 1 in der verteidigten Fassung wird vorgeschlagen ein orales pharmazeutisches Präparat. 1. Das Präparat besteht 1.1. aus Kernmaterial in Form kleiner Kügelchen oder Tabletten, 1.1.1. das Omeprazol als aktives Ingrediens zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthält, 1.2. aus einer oder mehreren inert reagierenden Basisüberzugs-schichten auf diesem Kernmaterial 1.2.1. die aus polymeren, wasserlöslichen, filmbildenden Verbin-dungen bestehen, - 10 - 1.2.2. die gegebenenfalls pH-puffernde alkalische Verbindungen enthalten, 1.3. und einem enterischen (magensaftresistenten) Überzug. 2. Die Basisüberzugsschicht ist zwischen dem alkalisch reagie-renden Kern und einer äußeren Schicht angeordnet, 3. so daß das Präparat gegen Verfärbung stabil ist. c) Nach den überzeugenden Ausführungen des gerichtlichen Sachver-ständigen ist maßgeblicher Fachmann ein Pharmazeut oder ein seit längerer Zeit in der Pharmazie tätiger Chemiker oder Naturwissenschaftler mit abge-schlossenem Hochschulstudium, der eine zusätzliche Qualifikation auf dem Gebiet der Galenik, unter anderem durch mehrjährige Tätigkeit auf diesem Ge-biet, erworben hat. Dieser Fachmann entnahm der Streitpatentschrift 1, daß durch die Kombination von zwei Maßnahmen eine verkaufsfähige Formulierung von Omeprazol ermöglicht wird: Zum einen muß der Kern mit geeigneten basi-schen Hilfsstoffen oder Puffersubstanzen basisch eingestellt werden, um den Wirkstoff Omeprazol ausreichend zu stabilisieren, zum anderen muß eine inerte Zwischenschicht (Basisüberzug) zwischen Kern und dem magensaftresistenten Überzug aufgebracht werden, um Wechselwirkungen zwischen dem alkali-schen Kern und den säuregruppenhaltigen magensaftresistenten Überzug zu verhindern und auch so den Wirkstoff im basischen Kern dauerhaft vor dem sauren Magensaft zu schützen. Mit diesen beiden Maßnahmen wird eine voll wirksame, peroral einnehmbare Arzneiform bereitgestellt, die den säureemp-findlichen Wirkstoff Omeprazol enthält, magensaftresistent ist und sich im Dünndarm rasch auflöst, aber auch hinreichend gegenüber Feuchtigkeit lager- - 11 - stabil ist. Der Fachmann entnimmt der Streitpatentschrift 1, daß zur Formulie-rung einer Arzneiform mit dem Wirkstoff Omeprazol eine Balance zwischen der Magensaftresistenz einerseits und der Auflösung in neutralen bis alkalischen Medien andererseits erzielt werden muß. Eine gute Stabilität während der Langzeitlagerung bedeutet, daß die Do-sisform ihre chemischen und physikalischen Eigenschaften während der Lang-zeitlagerung praktisch nicht verändert. Dazu zählen, wie der gerichtliche Sach-verständige in seinem Gutachten ausgeführt hat, neben der Stabilität gegen Verfärbung u.a. auch die chemische Stabilität des Wirkstoffs, die auch von der Einhaltung anderer Qualitätskriterien, wie z.B. des Wassergehalts, bestimmt wird. Die therapeutische Wirksamkeit wird u.a. nachhaltig beeinflußt von der Stabilität der Magensaftresistenz und der raschen Auflösung in neutralen bis alkalischen Medien. Für die Herstellung der Langzeitstabilität soll der säurelabi-le Wirkstoff deshalb durch Umgeben mit einem alkalischen Milieu stabilisiert und durch einen Überzug der Arzneiform mit einem magensaftsresistenten Ma-terial gegen den Angriff durch den sauren Magensaft geschützt werden. Zur Vermeidung von Inkompatibilitäten des Kerns mit dem umgebenden Material wird der Wirkstoff durch Separieren des alkaliempfindlichen Überzugs durch eine Zwischenschicht geschützt. Bei den gebräuchlichen Überzugsmaterialien handelt es sich nämlich um Polymere, die Carboylgruppen enthalten, die im stark sauren Milieu des Magens Protonen binden und damit dort unlöslich sind; der Überzug löst sich erst nach dem Übertritt der Arzneiform ins alkalische Mi-lieu des Darms, also bei höherem pH-Wert, auf, weil es durch Salzbildung der Carboxylgruppen des Überzugsmaterials zu einer Auflösung des Films kommt. Zur Verhinderung des direkten Kontakts von alkalischem Kern der Arzneiform und dem sauer reagierenden Überzugsmaterial soll zwischen beiden eine iner- - 12 - te Zwischenschicht angeordnet werden, die sich nach Auflösen des Überzugs im Darm ebenfalls sofort löst. 2. a) Das Streitpatent 2 betrifft eine "Verwendung von spezifischem Kernmaterial und Schichten zur Herstellung pharmazeutischer Formulierung, die stabil gegen die Verfärbung von Omeprazol sind". Nach der Streitpatent-schrift 2, die fast wörtlich mit der des Streitpatents 1 übereinstimmt, müssen auch hier die Vorgaben, die Omeprazol im Hinblick auf Stabilität und Auflö-sungsverhalten in sauren oder alkalischen Medien an eine orale Darreichungs-form stellt, berücksichtigt werden (deutsche Fassung S. 1 Z. 5 bis S. 2). Aufga-be des Streitpatents ist es daher, für eine enterisch überzogene Dosierungs-form von Omeprazol (der im Streitpatent 1 genannten Art) die Verwendung ei-nes Grundüberzugs vorzusehen, wobei die Dosisform gegenüber einer Verfär-bung stabil sowie gegenüber einem Lösen in sauren Medien beständig ist, sich rasch in neutralen bis alkalischen Medien löst und eine gute Stabilität bei lang-fristiger Lagerung aufweist. b) Zur Lösung beschreibt Patentanspruch 1 in der verteidigten Fassung 1. die Verwendung eines Grundüberzugs auf einem Wirkstoff-kern mit 1.1. einer oder mehreren inert reagierenden Grundüberzugs-schichten 1.1.1. aus polymeren, wasserlöslichen Filmbildner-Verbindungen, 1.1.2. die gegebenenfalls alkalische pH-Puffer-Verbindungen ent-halten, um eine Stabilität gegenüber einer Verfärbung in ei-ner oralen pharmazeutischen Formulierung zu erhalten, - 13 - 1.2. einem alkalisch reagierenden Kern, 1.2.1. der als aktive Komponente Omeprazol zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthält, 1.2.2. wobei das Kernmaterial in Form kleiner Kügelchen oder Ta-bletten vorliegt, 1.3. und einem enterischen Überzug. 2. Der Grundüberzug ist zwischen dem enterischen Überzug und dem alkalischen Kern angeordnet. 3. Die orale pharmazeutische Formulierung ist auch gegenüber dem Lösen in sauren Medien beständig, löst sich in neutra-len bis alkalischen Medien rasch und ist bei langfristiger La-gerung stabil. 3. a) Das Streitpatent 3 betrifft ein "Verfahren zur Herstellung eines Omeprazol enthaltenden oralen pharmazeutischen Präparates", bei dem Ome-prazol zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthaltende Kerne zunächst mit wenigstens einem inerten Zwischenüberzug und schließlich mit einem Darmüberzug versehen werden. Nach der Streitpatentschrift sind auch hierbei die besonderen Anforderungen, die Omeprazol an die orale Darreichungsform stellt, zu beachten (Streitpatentschrift S. 4 Z. 9 bis S. 8 Z. 6). Ziel des Streitpatents 3 ist die Herstellung neuer Omeprazol enthaltender be-ständiger pharmazeutischer Präparate für orale Verwendung. - 14 - b) Patentanspruch 1 in der verteidigten Fassung beschreibt ein Verfah-ren zur Herstellung eines oralen pharmazeutischen Präparates, das Omeprazol enthält, mit folgenden Merkmalen: 1. Die Kerne, 1.1. die Omeprazol zusammen mit wenigstens einer alkalisch reagierenden Verbindung enthalten, 2. werden mit einer oder mehreren inerten Zwischenüberzugs-schichten 2.1. aus polymeren, wasserlöslichen, filmbildenden Verbindun-gen 2.2. sowie gegebenenfalls pH-puffernden alkalischen Verbindun-gen überzogen 3. und sodann mit einem Darmüberzug versehen. II. 1. Der von den Klägern gegen Patentanspruch 1 des Streitpatents 1 in der verteidigten Fassung geltend gemachte Nichtigkeitsgrund der mangeln-den Patentfähigkeit nach Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 Buchst. a EPÜ ist gegeben. Es kann dahinstehen, ob ein orales pharmazeuti-sches Präparat gemäß Patentanspruch 1 neu ist (Art. 54 EPÜ). Jedenfalls be-ruht sein Gegenstand nicht auf erfinderischer Tätigkeit (Art. 56 EPÜ); dieser ergab sich für den Fachmann in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik. - 15 - a) Nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen, die in-soweit mit den Angaben der von den Parteien vorgelegten Gutachten überein-stimmen und durch Literaturstellen belegt sind (u.a. Rackur et al., 2-((2-Pyridylmethyl)Sulfinyl)Benzimidazoles. Acid Sensitive Suicide Inhibitors of The Proton Transport System in The Parietal Cell, Biochemical and Biophysical Research Communications Vol. 128, No 1, 1985 S. 477 ff.), war dem einschlä-gigen Fachmann vor dem Prioritätstag der Streitpatente (1986) bekannt, daß das aus dem europäischen Patent 0 005 129 bekannte Omeprazol in hohem Maße feuchtigkeitsempfindlich ist, daß der Wirkstoff sich bei Säurekontakt zeit-abhängig verfärbt (gelb bis dunkelviolett) und daß diese Verfärbung als Anzei-chen für eine Zersetzung zu werten ist. Auf Grund von Präformulierungsstudi-en, die jeder Hersteller von Arzneimitteln aus Kostengründen routinemäßig auch schon vor dem Prioritätszeitpunkt durchführte, um die Wechselwirkungen zwischen einem Wirkstoff und seiner Formulierung in seine Überlegungen ein-beziehen zu können, kannte der Fachmann die chemischen und physikalischen Eigenschaften eines Wirkstoffs allein und in Kombination mit Hilfsstoffen. Dies bedeutet, daß bereits Daten über die Stabilität von Omeprazol in fester und ge-löster Form sowie in Gegenwart von Hilfsstoffen, das pH-Lösungsprofil, das pH-Stabilitätsprofil sowie die Ursachen der raschen Zersetzung des Wirkstoffs bei Hinzutritt von Feuchtigkeit geprüft waren. Solche Präformulierungsstudien haben etwa Pilbrant und Cederberg (Development of an oral formulation of omeprazole, Scand. J. Gastroentrol. 1985; 20 (Suppl. 108) S. 113 ff.) durchgeführt. Bei Studium ihrer Publikation erfuhr der Fachmann, daß Omeprazol in Wasser nur sehr wenig, in basischer Lösung dagegen sehr gut löslich ist, daß der Wirkstoff in saurem Milieu hoch-gradig instabil ist und sich sehr schnell in wäßriger Lösung bei niedrigem pH- - 16 - Wert zersetzt und daß Feuchtigkeit, Lösungsmittel und saure Substanzen in pharmazeutischen Formulierungen vermieden werden sollten. Ferner verdeut-licht die Publikation, daß bereits das Ausmaß des säure-katalysierten Abbaus des Omeprazols bei unterschiedlichen pH-Werten untersucht war, was in der Abbildung 2 (S. 114) graphisch als Abhängigkeit der Abbaugeschwindigkeits- Konstanten vom pH-Wert dargestellt wird. Die Autoren zeigen, daß die Instabili-tät des Wirkstoffs in wäßriger Lösung oder Suspension mit abnehmenden pH-Wert zunimmt, d.h. daß Omeprazol gegenüber sauren Medien instabil ist, daß Omeprazol durch eine alkalische Lösung stabilisiert werden kann und alkalisch eingestellte Suspensionen von Omeprazol eine bessere Bioverfügbarkeit besit-zen. Nach Pilbrant und Cederberg war es Ziel der Studie, eine stabile orale pharmazeutische Formulierung von Omeprazol in Dosen von 20 bis 60 mg zu entwickeln, die über annehmbare Bioverfügbarkeitscharakteristika verfügt. Dar-an knüpfte die pharmazeutische Überlegung der Autoren an, daß es für eine alkalische Omeprazol-haltige Lösung nur eine begrenzte Anzahl von Formulie-rungsmöglichkeiten gibt. Da flüssige Formen nur bedingt geeignet waren, näm-lich nur, wenn sie mit großen Mengen von Puffer zusammen verabreicht wur-den, fiel die Wahl der beiden Autoren auf zwei feste Arzneiformen, nämlich eine herkömmliche orale Darreichungsform, aus der Omeprazol so rasch absorbiert werden kann, daß ein Abbau im Magen vermieden wird, und eine enterisch be-schichtete Darreichungsform, die den Magen passiert und den Wirkstoff für die Absorption erst im Dünndarm freisetzt. Die erste Möglichkeit wurde in einer Pi-lot-Bioverfügbarkeitsstudie verworfen, weil mehr als die Hälfte des Omeprazols im Magen abgebaut wurde. Die enterisch beschichtete Darreichungsform bot nach Auffassung der Autoren die besten Möglichkeiten, weil diese als Tablette, Kapsel oder Granulat mit einem Polymer beschichtet ist, das in saurem Medium unlöslich, aber in neutralem bis basischen Medium löslich ist. Abhängig von der - 17 - Wahl des Polymers und der Dicke der Beschichtung kann das pH-Löslichkeitsprofil der enterischen Beschichtung kontrolliert werden. Weiter wird die an sich bekannte Tatsache erwähnt, daß größere Partikel länger im Magen verbleiben als kleinere und daß magensaftresistent umhüllte Granulate oder Pellets (= kugelförmige Granulate) die Arzneiform der Wahl sein müssen, weil der Pylorus-Verschluß des Magens sich nur bei der Weitergabe von Speisen in den Darm öffnet und ansonsten nur Teilchen mit einem Durchmesser
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