BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 128/09 Verkündet am: 11. November 2014 Wermes Justiz amtsinspektor als Urkundsbeamt er der Geschäftsstelle in dem Rechtsstreit Nachschlagewerk: ja BGHZ: nein BGHR: ja Repaglinid EPÜ Art. 56; PatG § 4 a) Vorteile der Erfindung, an denen der Fachmann seine Bemühungen um eine Weiterentwicklung des Standes der Technik nicht ausgerichtet hätte, weil sie sich erst durch die Erfindung als erreichbar gezeigt haben, können das der Erfindung zugrunde liegende techn ische Problem (die Aufgabe der Erfi n- dung) nicht bestimmen. b) Je nach den Gegebenheiten des technischen Gebiets und den Umständen des Einzelfalles kann das Beschreiten eines jeden von mehreren unte r- schiedlichen Wegen zur Lösung des Problems naheliegen. BGH , Urteil vom 11. November 2014 - X ZR 128/09 - Bundespatentgericht - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhan d- lung vom 11. November 2014 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier - Beck, die Richter Gröning und Dr. Bacher so wie die Richterinnen Schuster und Dr. Kober - Dehm für Recht erkannt: Die Berufung gegen das am 30. Juni 2009 verkündete Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts wird auf Kosten der Beklagten zurückgewiesen. Von Rechts wegen Tatbest and: Die Beklagte war Inhaberin des am 21. Juni 1991 angemeldeten und mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland erteilten eur o- päischen Patents 589 874 (Streitpatent), d essen Schutzdauer während des B e- rufungsverfahrens ebenso abgela ufen ist wie die jenige des der Beklagten ertei l- ten Schutzzertifikats (17. August 2013) . Das Streitpatent umfasst 7 Patenta n- sprüche, deren erster in der Verfahrenssprache lautet: "Verwendung von (S)(+) - 2 - Äthoxy - 4 - [N - [1 - (2 - pi peri dino - phenyl) - 3 - methyl - 1 - bu tyl]amino carbo nylmethyl] - benzoesäure als Wirkstoff oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon zur Her - stellung eines Langzeitantidiabetikums, dadurch gekenn zeichnet, dass im Vergleich zu der doppelten Einzeldosis bei einer Racemat - Applikation u nnötig hohe und langandauernde Substanz - 1 - 3 - belastungen vermieden werden, wodurch wesentlich niedrigere Wirkstoff - Plasmaspiegel auftreten, die über den normalen Vorteil der Dosis - Halbierung bei der Enantiomeren - Applikation hinaus - gehen." Die Klägerinnen habe n das Streitpatent m it ihren Nichtigkeitsklagen in vollem Umfang angegriffen und geltend gemacht, sein Gegenstand sei nicht patentfähig. Die Beklagte ist den Klage n entgegengetreten und hat das Strei t- p a tent hilfsweise in zwei beschränkten Fassungen verteid igt. Das Patentgericht hat das Streitpatent antragsgemäß für nichtig erklärt. Mit ihrer dagegen gerichteten Berufung, deren Zurückweisung die Klägerinnen begehren, verfolgt die Beklagte ihren Antrag auf Abweisung der Klage n weiter. Im Auftrag des Sena ts hat Prof. Dr. H . W . , , ein schriftliches Gutachten erstellt, das sie in der mündlichen Verhandlung erläutert und ergänzt hat. Die Parteien haben gutachterliche Stellungnahmen eing e- reicht, und zwar die Beklagte von Prof. Dr. E . V . (B12 , B21 , B24 ), Prof. Dr. S . B . (B13 ), Prof. Dr. B . T . (B14, B 14a) und P rof. Dr. T . L . (B22) , die Klägerinnen zu 1 und 2 von Prof. Dr. O . R . (NiK13) und Prof. Dr. A . B . (NiK14) und die Klägerin zu 3 von Prof. Dr. R . W. H . (HBP1 , HBP2 ) . Entscheidungsgründe: I. Das Streitpatent betrifft die Verwendung des (S) - Enantiomers der 2 - Ä thoxy - 4 - [N - [1 - (2 - pi peri dino - phenyl) - 3 - methyl - 1 - butyl] amino carbonyl methyl] - 2 3 4 5 - 4 - benzoe säure ( internationale r Freiname: R epaglinid , im Folgenden nur: Repagl i- nid) . 1. Der Beschreibung des Streitpatents zufolge offenbart die europä i- sche Patentschrift 147 850 (BM5) unter anderem das Racemat dieser B en zoe - säu re (Co de - Nr. : AG - EE 388 ZW, im Folgenden auch : AG - EE 388 ) und die e u- ropäi sche Patentschrift 207 331 (N i K8) zwei weitere polymorphe Verbindungen diese s Racemats . D iese Verbindung en und ihre physiologisch verträglichen Salze hätten wertvolle pharmakologische Eigenschaften und wirkten auf den Intermediärstoffwechsel, insbes ondere hätten sie blutzuckersenkende Wirkung. Beide Enantiomere dieser Verbindung, Repaglinid (auch mit der Code - Nr. : AG - EE 323 ZW bezeichnet) und (R)( - ) - 2 - Äthoxy - 4 - [N - [1 - (2 - pi peri dino - phenyl) - 3 - methyl - 1 - butyl] amino carbo nylmethyl] - benzoe säure ( Cod e - Nr.: AG - EE 624 ZW, im Folgenden nur: das (R) - Enantiomer) seien an weiblichen Ratten auf ihre blutzuckersenkende Wirkung geprüft worden. Dabei habe sich herausg e- stellt, dass Repaglinid das wirksame Enantiomer sei und seine Wirkung an der Ratte länger als 6 Stunden anhalte. Am Menschen hätten die Möglichkeit der Dosishalbierung im Vergleich zum Racemat und eine relativ lange Wirkung s- dauer bestätigt werden können. Bei den Human - Studien hätten sich zudem überraschende und gegenüber dem Racemat nicht zu erwart ende pharmakok i- netische Eigenschaften und therapeutische Vorteile von Repaglinid herausg e- stellt . D essen Spiegel fielen selbst bei gleicher absoluter Dosis schneller gegen N ull als die des Racemats und im Verhältnis zur Blutzuckersenkung seien die Plasmaspi egel von Repaglinid wesentlich niedriger , als dies bei einer Halbi e- rung der Dosis des Racemats zu erwarten gewesen sei . Außerdem trete die blutzuckersenkende Wirkung nach Verabreichu ng von Repaglinid schneller ein als beim Racemat. 6 7 - 5 - Der Unterschied zwisc hen den beiden Enantiomeren bestehe darin, dass Repaglinid trotz relativ langer Wirkdauer schneller als das (R) - Enantiomer el i- miniert werde. Nach Racemat - Gabe sei das (R) - Enantiomer also nicht nur u n- nötiger Ballast in gleich hoher Plasmakonzentration wie R epaglinid, sondern in höheren Maximal - und Dauer - Spiegeln vorhanden. Das schnelle Einsetzen der Blutzuckersenkung bei Repaglinid im Verhältnis zum Racemat sei für Diabetiker besonders vorteilhaft, weil eine optimale Kontrolle der Krankheit ermöglich t und u nnötig hohe und lange medikamentöse Belastungen des Körpers vermieden werden könnten. 2. In der Beschreibung des Streitpatents ist eine Aufgabe nicht form u- liert . Die Beklagte sieht d ie se darin, ein (Langzeit - )Diabetes - Therapeutikum mit gegenüber dem Sta nd der Technik vorteilhaften pharmakologischen Eige n- schaften, insbesondere mit einem durch schnelles Einsetzen der Wirkung, e i- nem im Verhältnis zur Blutzuckersenkung niedrigen Plasmaspiegel und rascher Eliminierung des Wirkstoffs aus dem Blut ausgestattete n besonderen pharm a- kokinetischen Profil vorzuschlagen. Dieser Aufgabenbestimmung kann nicht beigetreten werden. G egen sie wäre möglicherweise nichts einzuwenden, wenn zweifelsfrei feststünde, dass der Fachmann seine Bemühungen am Anmeldetag gezielt und aus schließlich an den genannten Parametern ausgerichtet hätte . Das ist jedoch nicht der Fall . D er Beschreibung zufolge hat sich erst bei den Bemühungen der Erfinder um eine Weiterentwicklung des Stands der Technik herausgestellt, dass Repaglinid die genannten vorteilhaften pharmakokinet i- schen Eigenschaften aufweist. Die Bestimmung des technischen Problems dient d azu, den Ausgangspunkt der fachmännischen Bemühungen um eine B e- reicherung des Stands der Technik ohne Kenntnis der Erfindung zu lokalisieren , um bei d er anschließenden und davon zu trennenden Prüfung auf Patentfähi g- keit zu bewerten, ob die dafür vorgeschlagene Lösung durch den Stand der Technik nahegelegt war oder nicht. Elemente, die zur patentgemäßen Lösung 8 9 - 6 - gehören oder die sich bei ihrer Erarbeitung herausgestellt haben, sind deshalb bei der Bestimmung des technischen Problems nicht zu berücksichtigen (BGH, Urteil vom 22. Mai 1990 - X ZR 124/88, GRUR 1991, 811, 814 - Falzmasch ine; Urteil vom 30. Juli 2009 - Xa ZR 22/06, GRUR 2010, 44 Rn. 14 - Dreinaht - schlauchfolienbeutel). Dem Streitpatent liegt hiernach das Problem zugrunde, ein (Langzeit - )Diabetes - The ra peu ti kum mit verbesserter Wirkung bereitzuste l- len. 3. Dazu schlägt Patentanspruch 1 vor : 1. Verwendung von (S) (+) - 2 - Äthoxy - 4 - [N - [1 - (2 - piper idino - phenyl) - 3 - methyl - 1 - butyl] aminocarbonylmethyl] - benzoesäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon 2. als Wirkstoff zur Herstellung eines Langzeitantidiabetikums , 3. wobei im Vergleich zu der doppelten Einzeldosis bei einer Racematapplikation - unnöti g hohe und langandauernde Subst anzbelastungen vermieden werden, - wodurch wesentlich niedrigere Wirkstoff - Plasmaspiegel auftreten, die über den normalen Vorteil der Dosishalbi e- rung bei der Enantiomerenapplikation hinausgehen. Mit Hilfsantrag I wird die Ve rbindung nach Merkmal 1 in einer optischen Reinheit von m indestens ee = 98 % beansprucht und gemäß Hilfsantrag II mit dem weiteren Zusatz in Merkmal 2 als Langzeitantidiabetikum in der Huma n- medizin in Form von Tabletten mit einer Einzeldosis von 0,5, 1 , 0 o der 2,0 mg beansprucht ; Merkmal 3 entfällt nach diesem Hilfsantrag. 10 11 - 7 - II. Das Patentgericht hat offengelassen, ob de r Gegenstand von P a- tentanspruch 1 gegenüber den in der Streitpatentschrift erörterten Entgegenha l- tungen BM5 und N i K8 neu ist , und angenomm en, er sei dem Fachmann in allen verteidigten Fassungen durch den Stand der Technik nahegelegt gewesen . Dies hat es im Wesentlichen wie folgt begründet . Dem Fachmann , einem erfahrenen und in ein Team eingebundenen o r- ganischen oder pharmazeutischen Chem iker, hätten sich am Anmeldetag zwar durchaus mehrere Dokumente angeboten, welche Benzoesäurederivate mit blutzuckersen ken der Wirkung offenbarten. I n BM5 sei aber - neben 2 - Äthoxy - 4 - [N - [1 - (2 - pi pe ri di no - phenyl) - 1 - butyl] amino car bo nyl methyl] - ben zoe säu re (A n- spruch 5, Verbindung B der Zusammenstellung , Beschreibung Sp. 12) - das Racemat der vom Streitpatent unter Schutz gestellten Verbindung durch einen gesonderten Anspruch hervorgehoben (Anspr uch 6) . Zudem werde in BM5 die Wirksamkeit des S - (+) - Enan tiomers der Verbindung B aufgezeigt ( Verbindung E, Beschreibung Sp. 12). A us Ni K 8 habe sich ergänzend ergeben , dass die hoch schmelzende Form B von AG - EE 388 im Tierversuch unter den Testb e- dingungen von BM5 (dort Spalte 12 Zeilen 45 bis 63) bereits bei ein er Sub - stanzapplikation von nur 0,1 mg/kg eine über mindestens vier Stunden anha l- tend hohe Senkung des Blutzuckerspiegels bewi rke (NiK8 S. 6 Zeilen 22 bis S. 7 Zeile 15). Keine andere Verbindung habe im Tierversuch unter Berücksic h- tigung von Toxizität und anderen Nebenwirkungen eine vergleichbar günstige, konstant hohe und langandauernde blutzuckersenkende Wirkung aufgewiesen. In der hierdurch geleiteten Auswahl von AG - EE 388 und seiner Enanti o- mer e für weitergehende Untersuchungen werde der Fachmann dur ch die in der Abhandlung "Evidence for more than One Binding Site for Sulfonylureas in Ins u- lin - secreting Cells" von Verspohl et al . , J. Pharmacol. 1990, 230 ff. (BM9) d o- kumentierten Untersuchungen bestärkt, die sich mit den Bindungsstellen in i n- 12 13 14 - 8 - sulinsekret ierenden Zellen für blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe im Ve r- gleich zu anderen blutzuckersenkenden Benzoesäurederivaten befass t e n , d a- runter auch mit AG - EE 388 (als Verbindung I, vgl. BM9 S. 230 und "Abstract"). D ort werde nicht nur die Einbeziehung der Benzoesäurederivate in die in BM9 dokumentierte Untersuchung mit der Verfügbarkeit von Enantiomeren dieser Benzoesäurederivate begründet (BM9 S. 230 linke Spalte viertletzte Zeile bis rechte Spalte Zeile 5) ; d ie Untersuchungen in BM9 zeigten auch , dass das (+) - Enantiomer der zu AG - EE 388 strukturnahen Verbindung II die Senkung des Blutzuckers bewirke. Außerdem ergebe sich daraus , dass AG - EE 388 nicht nur den Sulfonylharnstoffen, sondern insbesondere auch dem racemischen Gemisch der Verbindung II deutlich ü berlegen sei (BM9 S. 232 rechte Spalte letzter Absatz i.V.m. S. 233 Tabelle I sowie S. 231 linke Spalte Absatz 1). Au f- grund dieser Anhaltspunkte sei Repaglinid aus fachmännischer Sicht als das aller Voraussicht nach wirksame Enantiomer des in Anspruch 6 vo n BM5 bea n- spruchten Racemats weiterer präklinischer und klinischer Untersuchung zu u n- terziehen gewesen. Aus dem im Prüfverfahren der BM5 vor dem Europäischen Patentamt vorgelegten Versuchsbericht (BM5a) ergebe sich nichts, was aus fachlicher Sicht davo n hätte abhalten können, gerade die Verbindung des Anspruchs 6 in BM5 als Wirkstoff zur Entwicklung eines Langzeitantidiabetikums auszuwählen. Durch Wahl von BM5 als Anknüpfungspunkt für die fachmännischen Entwicklungsüberlegungen und Ausgangspunkt für die Beurteilung der erfind e- rischen Tätigkeit werde dieser Schrift auch kein nicht zu rechtfertigender Vo r- rang gegenüber andere n in Betracht kommenden Dokumenten eingeräumt. Vielmehr ergebe sich die Auswahl von Repaglinid und dessen Einbeziehung in klinisc he Versuche für den Fachmann allein aus der besonderen Konstellation des Stands der Technik. Kein anderes Benzoesäurederivat liege bei vergle i- 15 16 - 9 - chender Zusammenschau der vorliegenden Entgegenhaltungen hinsichtlich seiner blutzuckersenkenden Wirkung de rart im Blickfeld des Fachmanns wie AG - EE 388 und damit auch dessen (+) - Enantiomer. Der zusätzlich gefundene, über den normalen Vorteil der Dosishalbi e- rung bei Anwendung nur des einen wirksamen Enantiomers im Verhältnis zur Anwendung des Gemischs hinausgehend e Vorteil des wesentlich niedrigeren Wirkstoff - Plasmaspiegel s lasse die Frage der erfinderischen Tätigkeit nicht in einem anderen Licht erscheinen, weil sich dieser Zusatzeffekt im Zuge der vom Stand der Technik nahegelegten Untersuchungen von selbst einst elle. Die auf Patentanspruch 1 rückbezogenen Unteransprüche seien ebe n- falls nicht bestandsfähig. Die für die Therapie erforderliche Einzeldosis zw i- schen 0,25 bis 5 mg bzw. konkrete Einzeldosen von 0,5, 1,0 oder 2,0 mg fes t- z u legen erfordere keine erfinde risc he Tätigkeit, zumal BM5 (Spalte 13 Zeilen 40 bis 42) und NiK8 (S. 8 Zeilen 7 bis 9) einen Dosisbereich bzw. die Größenor d- nung vorgegeben hätten. Auch die Anwendung des (+) - Enantiomers in einer Reinheit von minde s- tens ee = 95 % oder mindestens ee = 98 % sei nicht erfinderisch, zumal mittels der Angaben in BM5 eine Synthese bzw. Reinigung in der betreffenden Rein i- gungsstufe aus dem racemischen Gemisch ohne Weiteres durchzuführen sei, wie die Ausführungsbeispiele des Streitpatents zeigten, in denen gen au diese üblichen Arbeitsweisen angewandt würden (vgl. BM5 Anspruch 11, Spalte 39 Zeilen 25 bis 30 i.V.m. Spalte 31 Beispiel 15). III. Diese Beurteilung greift die Berufung ohne Erfolg an . 1. Das Patentgericht hat rechtsfehlerfrei angenommen, dass die Ve r- bindung nach Anspruch 6 von BM5, also AG - EE 388 , de m Fachmann, der nach 17 18 19 20 21 - 10 - den Feststellungen im angefochtenen Urteil und de m Gutachten der gerichtl i- chen Sachverständigen gegebenenfalls auf die Kenntnisse von in der Arzne i- mi t telforschung erfahrenen Pha rmazeuten, Biologen und Medizinern zurüc k- gre i fen konnte , bei der Suche nach einem verbesserten Langzeitantidiabetikum als ein besonders geeigneter Ansatzpunkt erscheinen musste . Zwar m ag , wie die Beklagte im Hinblick auf mehrere in das Verfahren eingef ührte Dokumente (europäische Patentanmeldungen 58 779, 208 200, 239 815 und 305 845, deutsche Offenlegungsschrift 37 18 638, Versuchsbericht BM5a) geltend macht , das Patentgericht aber auch bedacht hat, nicht nur AG - EE 388 als Anknüpfungspunkt für weitere Untersuchungen in Betracht geko m- men sein . D ie Entscheidung für diese Verbindung als Ausgangspunkt ist aber nicht Ausdruck erfinderischer Tätigkeit, sondern stellt eine Auswahl aus einer insgesamt überschaubaren Anzahl von Alternativen dar , die sich aus den vom Patentgericht aufgezeigten Gründen in besonderem Maße für w eiter führende Untersuchungen anbot en und aus de nen AG - EE 388 wiederum herausragte . a) Nach dem Versuchsbericht zu BM5 (BM5a) weist keine andere u n- tersuchte Substanz im Vergleich der Wirkun gen einer Dosis von 0,5 mg/kg über die untersuchte Dauer von vier Stunden eine stärkere Wirkung auf als AG - EE 388 (dort: Verbindung F 2 ). Wenn , wie aus der nachstehenden Tabelle ersich t- lich, NiK8 zudem aufzeigt, dass sich mit einem Fünftel der Dosis eine nu r u n- wesentlich geringere Wirkung erziel en lässt , deutet das , wie das Patentgericht zu Recht angenommen hat, auf eine Potenz hin, die dem Fachmann Anlass gab , die Verbindung näher in den Blick zu nehmen: 22 23 - 11 - Blutzuckersenkende Wirkung 1 2 3 4 Stunden Dosis nach BM5a (0,5 mg/kg) - 45 % - 44 % - 47 % - 43 % Dosis nach NiK8 (0,1 mg/kg) - 38 % - 44 % - 41 % - 40 % Da ss vergleichbare Messungen für andere Verbindungen bei ein er D o- sierung auf 0,1 mg/kg nicht bekannt sind, stellt die Wahl dieser Verbindung als Ausgangs punkt für weitere Untersuchungen nicht infrage . Der Fachmann kon n- te sich infolge der guten Werte in BM5 und N i K8 ohne Weiteres sicher sein , mit AG - EE 388 einen e rfolg versprechenden Kandidaten gefunden zu haben . D ie s gilt umso mehr, als die se Verbindung in der Untersuchung B9 ( dort als Verbi n- dung I ) qualitativ ebenfalls gut abgeschnitten hatte . b ) Es kann entgegen der Ansicht der Beklagten auch nicht davon au s- gegangen werden , dass d er am Anmeldetag des Streitpatents tätige Fachmann die Eigenschaft der an haltend hohe n blutzuckersenkende n Wirkung einer Ve r- bindung über vier Stunden nicht als vorzugswürdig bewertet hätte. Es trifft zwar zu, dass dies mit dem Anforderungsprofil ein es mahlzeitengerecht wirkende n Arzneimittel s nicht ganz übereinstimmt . Für eine mahlzeitengerechte Wirkung sollte die Wirkung des präprandial eingenommene n Antidiabetikum s zwar mö g- lichst schnell ein setz en , zur Vermeidung hypoglykämischer Zustände aber im Gleichklang mit dem sich postprandial normalisier enden Blutzuckerspiegel nachlass en . Unter diesem Blickwinkel mögen Verbindungen wie C 1 , D 1 , E und J 1 in der Tabelle der BM5a oder die Verbindungen K bis N aus der europä i- schen Patentanmeldung 208 200 (BR 41, S. 35) durchaus plausible Kandidaten gewesen sein . Jedoch hat die mündlich e Verha ndlung nicht ergeben und ist auch sonst nicht er sichtlich , dass das Suchraster des Fachmann s schon am Anmelde tag des Streitpatents an diesem Verständnis von einer mahlzeiteng e- 24 25 26 - 12 - rechten Medikation ausgerichtet war . Dies beruht ersichtlich - die mündliche Verh andlung hat keine gegenteiligen Erkenntnisse erbracht - darauf , dass d ie Suche des Fachmann s seinerzeit noch von der Pharmakokinetik der bis zur Zulassung von Repaglinid 1997 üblicherweise verordneten Sulfonylharnstoffe bestimmt war, die als langwirkende A rzneimittel in der Regel nur ein - oder zweimal täglich eingenommen wurden (Mark, B1 S. 3 Rn. 9, vgl. auch Bor n- stein, B13 S. 5 sub 2.2). Von dieser Orientierung ist a uch das Streitpatent g e- prägt, wie sich aus dem Umstand ergibt , dass die länger als 6 Stunde n anha l- tende Wirkung des (S) - Enantiomer s (AG - EE 623 ZW) an der Ratte als Vorteil hervorgehoben wird (Beschreibung Abs. 3) . Dass diese Grundausrichtung am Anmeldetag des Streitpatents übe r- wunden gewesen wäre , geht aus der vorgelegte n US - Patent schrift 4 873 080 (RWH3) nicht hervor . Dort ist zwar durchaus als Problem artikuliert , dass bei oralen Antidiabetika die Substanzwirkung zu spät einsetz e , die maximale Wi r- kung oft erst erreicht werde , wenn die Blutzuckerwerte nach der Nahrungsau f- nahme sogar ohne Med ikation bereits abf ie len , und die Wirkung anh alte , selbst wenn der Blutzucker bereits wieder den A usgangswert erreicht ha be . Das D o- kument sucht Lösungen aber auf der Ebene eines verbesserten Freisetzung s- profil s durch im Wesentlichen galenisch geprägte Maßn ahmen , ohne d ie eing e- setzten Verbindungen etwa wegen des Verlaufs ihrer Wirk ung als solche infr a- ge zu stell en und ihre Ersetzung durch Stoffe mit einer günstigeren Wirkung s- kurve zu erwägen . c ) BM5 und NiK8 stehen aus fachmännischer Sicht als Ausgangspu nkt für weitere Untersuchungen nicht deswegen infrage, weil die dortigen Ergebni s- se allein auf Versuche n an Ratten basierten . 27 28 - 13 - Schon aus medizinethischen Gründen steht am Anfang der Erprobung von Arzneimittelkandidaten deren versuchsweiser Einsatz an Ti er en . Prof. T . ( B14 S. 7 = B14a S . 8 f. ) bezeichnet die Ratte als das da für am bes - ten geeignete Labortier. Der Einwand, diese Tests stellten lediglich Ausschlus s- filter für unwirksame Verbindungen dar ( vgl. auch Verspohl, B12 S. 13, Mark, B1 S. 4 Abs. 13) , greift zu kurz . N ach dem gesamten Inhalt der Verhandlungen und der Beweisaufnahme (§ 286 ZPO) ist vielmehr davon auszugehen, dass der Fachmann bei Verbindungen, die sich im Rattenversuch als wirksam erwe i- sen, Anlass zu weiteren Prüfungen sieht , auch wenn die se Tests keine Vorhe r- sagen über die Pharmakokinetik am (an Diabetes erkrankten) Menschen erla u- ben. Wie Prof. B . (NiK14 S. 4) überzeugend ausgeführt hat, haben die in einem fachlich akzeptierten Untersuchungsmodell wie hier dem Tiermodell mit Ratten gewonnenen Daten aus fachmännischer Sicht eine gewisse Au s- sagekraft für die Möglichkeit der Entwicklung eines für die Anwendung am Menschen geeigneten Arzneimittels. Dies hat die Anhörung der gerichtlichen Sachverständigen bestätigt, und auch die Beklagte zeigt ein dem Nachweis e i- ner blutzuckersenkenden Wirksamkeit bei der Ratte überlegenes oder auch nur gleichkommendes Kriterium für die Selektion erfolgversprechender Wirkstof f- kandidaten nicht auf. Vielmehr geht von der Aussagekraft der Ergebni sse en t- sprechender Tierversuche auch das Streitpatent aus, wenn in seiner Beschre i- bung ausgeführt ist, dass aufgrund der an der Ratte gewonnenen Erkenntnisse die ausschließliche Verwendung von Repaglinid für den Menschen geboten erscheine (Abs. 4). Diese E inschätzung bezieht sich zwar auf die vom Streitp a- tent vorgeschlagene Lösung, bestätigt aber den generellen S tellenwert und die potenzielle Aussagekraft von Rattenversuchen auch vor dem Anmeldetag. 2 . Das Patentgericht hat zu Recht auch angenommen, das s der Fac h- mann am Anmeldetag hinreichend konkreten Anlass hatte, sich ausgehend von BM5 und NiK8 den Enantiomeren von AG - EE 388 zuzuwenden. 29 30 - 14 - Entgegen der Ansicht der Beklagte n kann nicht jede andere fachmänn i- sche Entscheidung als diejenige, AG - EE 388 zum zulassungsfähigen Arzneimi t- tel weiterzuentwickeln , als " unrealistisches Szenario " abgetan werden . Die Z u- lassung von AG - EE 388 zum marktreifen Arzneimittel voranzutreiben mag n a- mentlich für Fachleute aus einem Unternehmen zu befürworten gewesen sein , welch es , wie die Anmelderin des Streitpatents, diese Verbindung bereits unte r- sucht hatte und über Patentschutz hierfür verfügte (BM6, NiK8) . Hierauf ist der Kreis der in Betracht kommenden Fachleute aber nicht begrenzt. Ferner mögen die von der Beklagten in and erem Zusammenhang erörterte Suche nach anal o- gen Verbindungen, galenischen Entwicklungsmöglichkeiten oder Kombinati o- nen mit bekannten Antidiabetika oder die vom Miterfinder Dr. M . erwähnte Suche nach aktiven Verbindungen mit abweichenden Seitenketten (B1 S. 5 Nr. 16) überlegenswert gewesen sein . Es muss jedoch nicht zwangsläufig i m- mer nur eine Handlungsalternative im Sinne von Art. 56 EPÜ und § 4 PatG n a- heliegend sein . Vielmehr können sich für de m Fachmann je nach den Umstä n- den des betroffenen Gebiets der Technik verschiedene Möglichkeiten zum we i- teren Vorgehen anbieten , und dementsprechend ist in der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs anerkannt, dass das Beschreiten unterschiedlicher Wege naheliegend sein kann (BGH, Urteil vom 22. Mai 2007 - X ZR 56/03 , GRUR 2008, 56 Rn. 24 - Injizierbarer Mikroschaum; Urteil vom 6. März 2012 X ZR 50/09 , juris Rn. 19 , jeweils mwN). Zu den naheliegenden Maßnahmen gehörte im Streitfall jedenfalls die Befassung mit den Enantiomeren von AG - EE 388. a ) A m Anmeldetag des Streitpatents war dem Gutachten der gerichtl i- chen Sachverständigen und den Äußerungen der von den Parteien beauftra g- ten Gutachter zufolge unter anderem bekannt, dass Enantiomere sich in ihrer Wechselwirkung und Pharmakokinetik unterscheiden, da sie mit de n körpere i- genen Rezeptoren unterschiedlich in Wechselwirkung treten, dass ein Enanti o- 31 32 - 15 - mer eines als Racemat bekannten Wirkstoffs eine bessere Wirkung haben und dass das andere Enantiomer entgegengesetzte oder sogar toxische Wirkungen aufweisen kann . Das dec kt sich mit den Erkenntnissen, die der Senat in einem Rechtsstreit gewonnen hat, in welchem der maßgebliche Prioritätstag des dort unter Schutz gestellten Enantiomers rund drei Jahre (14. Juni 1988) vor dem Anmeldetag des Streitpatents lag (BGH, Urteil vom 10. September 2009 Xa ZR 130/07, GRUR 2010, 123 Rn. 38 Escitalopram) . b) Zudem war eine Untersuchung von Sulfonamiden bekannt, die mit Benzoesäurederivaten strukturell verwandt sind und blutzuckersenkende Wi r- kung haben, derzufolge das (S) - Enantiome r bei den dort untersuchten Verbi n- dungen deutlich aktiver als das (R) - Enantiomer war und in der insoweit von e i- nem 30 - fachen Dosisunterschied zum Erreichen der gleichen Wirkung bei Mä u- sen/Ratten berichtet wird (Rufer et al., Blood Glucose Lowering Sulfonam ides with Asymmetric Carbon Atoms, J. Med. Chem. 1974, 708 ff.). In einem Folg e- beitrag werden diese Ergebnisse ergänzt und auch das Beispiel einer höheren blutzuckersenkenden Wirkung einer S - gegenüber einer R - konfigurierten Be n- zoesäure vorgestellt (Rufer et al., Blood Glucose Lowering Sulfonamides with Asymmetric Carbon Atoms , Related N - Substituted Carbomoylbenzoic Acids, J. Med. Chem. 1979, 750 ff.). Für die Weiterentwicklung boten sich am Anmeldetag Enantiomere von Benzoesäurederivate n besonders an, weil Letztere sich zur Alternative zu den bis dahin üblichen, in zweiter Generation verfügbaren Sulfonylharnstoffe n en t- wickelt hatten (vgl. Verspohl, B12 S. 3). Das Derivat AZ - DF 265 hatte bei Ra t- ten Hypoglykämie mit im Großen und Ganzen derselben Wirksamk eit veru r- sacht wie der stärkste hypoglykämische Sulfonylharnstoff Glibenclamid, der "Anfang der 90er Jahre Standard war und an dem sich jedes orale Antidiabet i- kum messen lassen musste" (Verspohl , a aO , S. 3). An diese erstmals unter anderem vom Miterfinder des Streitpatents G . auf einem Kongress vorgetra - 33 34 - 16 - genen Erkennt nisse (Zusammenfassung NiK15 = RWH2) knüpft die Unters u- chung von Garrino und Henquin an ( Highly potent and stereoselective effects of the benzoic acid derivate AZ - - cell s, Br. J. Pharmacol. 1988, 61 ff. ). Dabei wird, wie ebenfalls bereits erwähnt und von der gerichtl i- chen Sachverständigen bestätigt, als Ergebnis der dort durchgeführten Vers u- che dem ( - ) - AZ - DF - 265 - Enantiomer eine deutlich höhere Wirksamkeit zugewi e- sen als d em anderen Enantiomer . Wie sich aus RWH3 ergibt, gab es für AZ - DF 265 zudem auch schon - wenn auch in geringem Ausmaß - Humanvers u- che. In BM9, wo neben AG - EE 388 ( als Verbindung I) das damit eng ve r- wan d te AG - EE 86 und dessen beide Enantiomere untersucht wurden (Verbi n- dung II), hatte sich ergeben, dass das (+) - Enantiomer eine signifikant günstig e- re Wirkung mit Blick auf die Blutzuckersenkung hatte, als das Racemat, wä h- rend sich das ( ) - Enantiomer als vergleichsweise unwirksam erwiesen hatte. c) Die Zw eifel der gerichtliche n Sachverständige n daran , dass der Fachmann am Anmeldetag bereit gewesen sein könnte, für die Problemlösung auf das Potenzial eines e nantiomeren reinen Wirkstoffs zu setzen, beruh en , wie sie in der mündlichen Verhandlung näher erläuter t hat, im Wesentlichen auf ihrer Bewertung der von den Parteien dokumentierten wissenschaftlichen Di s- kussion . Diese offenbar t indes eine kontroverse und eingehende Debatte des Für und Wider der Nutzung von Racematen oder deren Enantiomere schon g e- raume Zei t vor dem Anmeldetag des Streitpatents. Die Veröffentlichungen eines prononcierten Fürsprechers des ausschließlichen Einsatzes der Letzteren , Ari ë ns, datieren von 1984 und 1986 (Stereochemistry, a Basis for Sophisticated Nonsense in Pharmacokinetics and Cl inical Pharmacology, Eur. J. Clin. Pha r- macol. 1984, 663 ff. = NiK5; Chirality in bioactive agents and its pitfalls , TIPS 1986, 200 ff. = NiK4). T . sah dies zwar als eine zu starke Vereinfachung an, die Gefahr laufe, der Komplexität des jeweiligen Gegen stands nicht gerecht zu 35 36 - 17 - werden (Chirality aspects of drug metabolism, TIPS 1986, 60 ff.) und plädierte für die Prüfung von Enantiomeren auf ihre spezifische Tauglichkeit im Einzelfall (in diesem Sinne auch T . , B14 S. 13 f. = B14a S. 16). Diese Position setzt aber im Einzelfall die nähere Befassung mit den Eigenschaften der Enantiom e- re und des Rac emats voraus, be vor eine Entscheidung über das Für und Wider des Einsatzes eines Enantiomers oder des Racemat s getroffen wird . Soweit die gerichtliche Sachverst ändige auf einen starken Anstieg wissenschaftlicher Pu b- likationen (erst) im Jahre 1991 verwiesen hat, bezieht sich dies auf die stere o- selektive Synthese von Enantiomeren , betrifft also nur eine neue Form der Enantiomerengewinnung . Darauf, dass das fachl iche Bewusstsein für die mit dem Einsatz von Enantiomeren verbundenen Entwicklungsmöglichkeiten schon deutlich vor dem Anmeldetag des Streitpatents ausgeprägt war, deutet a uch der Umstand hin , dass die i m Jahre 1987 veröffentlichte n Leitlinien der amerikan ischen Food and Drug Administration (NiK9) die Empfehlung enthalten , asymmetrische Wirksto f- fe in ihre Stereoisomere aufzutrennen und zu untersuchen. Damit in Einklang steht im Übrigen die im Urteil des Federal Court of Canada zur Sprache g e- kommene, von der Dr. Karl Thomae GmbH 1989 genehmigte Enantiom e- renstrategie ("enantiomer policy", HBP3 Rn. 260), der die Einschätzung z u- grunde liegt , Racemate würden von Genehmigungsbehörden in Zukunft als 50:50 - Gemische biologisch unterschiedlicher Su b stanzen angesehen, die in Bezug auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit zu charakterisieren seien, und eine forcierte Bewegung in Richtung der Entwicklung enantiomerenreiner Wirkstoffe ergebe sich aus der notwendigen Minimierung von Entwicklungszeit und Kosten wie auch, um dem a ktuellen Stand der Technik zu entsprechen. Diese Ei n- schätzung stellt zwar nur ein Unternehmensinternum dar, bestätigt aber, dass auf dem technischen Gebiet des Streitpatents schon vor dem Anmeldetag auch 37 - 18 - mit Blick auf die arzneimittelrechtliche Zulassung e ines Wirkstoffs Anlass für die Befassung mit Enantiomere n gesehen wurde . d) Dass die günstige n blutzuckersenkende n Werte im Wesentlichen (nur) für die Ratte verifiziert war en , stellte die hinreichende Erfolgserwartung des Fachmanns hinsichtlich der Ver wendungsmöglichkeiten de r Enantiomer e von AG - EE 388 in der Diabetestherapie nicht infrage (zum Kriterium der hinre i- chenden Erfolgserwartung vgl. BGH, Urteil vom 15. Mai 2012 X ZR 98/09, GRUR 2012, 803 Rn. 46 Calcipotriol - Monohydrat) , sondern veranlasst e ihn , auf dem vorgesehenen und üblichen Weg bis hin zum marktfähigen und zug e- lassenen Arzneimittel (vgl. dazu etwa T . , B14 S. 3 ff. = B14a S. 4 ff.) fortzu - fahren. Aus den bereits dargelegten Gründen (oben Rn. 28 f. ) gaben an der Ratte gefundene günst ige Ergebnisse jedenfalls so lange Anlass, eine Verwe n- dung für den Menschen anzustreben (vgl. Besc hreibung des Streitpatents Abs. 4) , wie sich in der Folge dieser Versuche keine Hindernisse oder sonstige Umstände einstellten , die aus fachlicher Sicht ein F ortschreiten auf dem eing e- schlagenen Weg nicht länger als angeraten erscheinen l ieß en. Solche Hinde r- nisse und Umstände vermag die Beklagte nicht aufzuzeigen , und sie sind auch sonst nicht ersichtlich. aa) Rückschlage bei anderen Benzoesäureverbindungen ( die Entwic k- lung von AZ - DF 265 zum marktreifen Arzneimittel scheiterte letztlich an der mangelnden Bioverfügbarkeit beim Menschen , und die in BM9 untersuchte Verbindung II erwies sich später als teratogen und aus diesem Grunde als für den Einsatz als Huma narzneimittel ungeeignet ) hie lten den Fachmann schon mit B lick auf die ihm bewusste Möglichkeit, dass kleine strukturelle Unterschi e- de große Effekte haben können (Sachverständigengutachten S. 12) , nicht von der Befassung mit den Enantiomeren von AG - EE 388 ab. 38 39 40 - 19 - bb ) Aus fachlicher Sicht bestand auch kein Grund, sich deshalb von den Enantiomer en der Verbindung AG - EE 388 ab zuwenden , weil sich bei den in B5 dokumentierte n Versuch en für das (R) - Enantiomer (Verbindung E) der AG EE 388 strukturell sehr ähnlich en - Verbindung B und für die Verbindung B selbst bei Verabreichung von jeweils 0,5 mg/kg im Wesentlichen gleiche Werte ergeben hatten (BM5 S. 7 f.). Die kontroversen wissenschaftlichen Stellun g- nahmen von Prof. V . und Prof. H . zu diesem Befund zeigen, dass d ieses Messergebnis an zwei Verbindungen unterschiedlich interpretiert werden kann. Dass die von Prof. V . vertretene Sicht den Fachmann davon abge - halten hätte, sich den Enantiomeren von AG - EE 388 zuzuwenden, ist nicht a n- zunehmen, zuma l sich in B9 das (+) - Enantiomer einer strukturell mit AG - EE 388 ebenfalls nahe verwandten, sich nur durch Fehlen einer Äthoxy - und einer M e- thylgruppe davon unterscheidenden wenngleich später als teratogen erkan n- ten Verbindung als sehr aktiv und wirksam im Vergleich zum Racemat und zum ( - ) - Enantiomer erwiesen hatte und der Fachmann sich, wie bereits ausg e- führt, darüber im Klaren war, dass schon kleine strukturelle Abweichungen deu t lich andere Wirkungen auslösen können . cc ) Dass der Bundesgerichtshof d ie Bereitstellung eines Enantiomers in einem besonderen Fall nicht als nahegelegt beurteilt hat (BGH, GRUR 2010, 123 Rn. 42 ff. Escitalopram) , gibt zu einer abweichenden Beurteilung des Streitfalls keinen Anlass. Dies beruhte darauf , dass es für den Fach mann am dortigen Anmeldetag keine n naheliegenden Weg gegeben hatte, die Enanti o- mere des Citaloprams in die Hand zu bekommen. Solche oder vergleichbare Schwierigkeiten stehen für Repaglinid nicht in Rede. Zwar stand, wie die g e- richtliche Sachverständige zut reffend ausgeführt hat, mit der enantioselektiven Synthese eine Herstellungsmodalität seinerzeit noch in einer Frühphase der Entwicklung. Prof. R . hat aber darauf aufmerksam gemacht, dass eine sol - che enantioselektive Synthese zur Herstellung der Enan tiomere von AG - EE 388 41 - 20 - nicht erforderlich war, weil - wovon die gerichtliche Sachverständige im Übrigen ebenfalls ausgeht (Gutachten S. 13 unten) dafür auch andere Techniken eta b- liert waren , etwa die Umkristallisation mit einem enantiomerenreinen Hilfssto ff wie Phenylethylamin (vgl. iE NiK13 S. 6 f.) . Auch andere Dokumente legen die Annahme nahe, dass die Herstellung der Enantiomere von AG - EE 388 den Fachmann am Anmeldetag nicht vor ernsthafte Schwierigkeiten stellte. Die von Garrino und Henquin untersucht en Enantiomere von AZ - DF 265 waren von dem Miterfinder von BM5 Dr. Hurnaus für die Dr. Karl Thomae GmbH synthet i- siert worden (BM8, S. 62 l. Sp. unten). Dieses Unternehmen hatte auch V . et al . die Enantiomere der dortigen Verbindung II ( 2 - Äthoxy - 4 - [N - [1 - (2 - pi - peridino - phenyl) - 1 - butyl]amino carbo nyl methyl] - benzoe säure [AG - EE 86] ) zur Verfügung gestellt (BM9, S. 231 oben). D er Miterfinder des Streitpatents Dr. M . berichtet, dass, nachdem Ende 1989 oder Anfang 1990 mit der Suche eines Lizenznehmers für das Racemat von Repaglinid begonnen worden war, beide Enantiomere dieser Verbindung synthetisiert worden waren (B1, S. 6 u n- ter Nr. 20). Von nennenswerten Schwierigkeiten bei der Herstellung ist insoweit nicht die Rede. dd ) Schließlich ist nicht anzunehm en, dass sich der Fachmann von der näheren Befassung mit den Enantiomeren einer hinsichtlich ihrer blutzucke r- senkenden Wirkung im Tierversuch so vielversprechenden Verbindung wie AG - EE 388 durch die Perspektive hätte abhalten lassen, am Ende einen enanti o- m eren spezifischen Bioassay (ELISA - Test) zur Untersuchung der Stabilität des Enantiomers im menschlichen Patienten erarbeiten zu müssen, zumal nicht d a- von ausgegangen werden kann , dass die Entwicklung eines solchen immunol o- gischen Verfahrens erfinderische r T ätigkeit bedurft hätte . Der Miterfinder Dr. M . führt nur aus, dass die Entwicklung annähernd ein Jahr gedauert habe (B1, S. 7 Rn. 22; ähnlich Prof. T . , B14 S. 20 = B14a S. 23); im Gutachten 42 - 21 - L . werden lediglich die Schwierigkeiten betont ("ein Sc heitern war möglich", B22, S. 6). e) Der Gegenstand von Patentanspruch 1 ist nicht deswegen patentf ä- hig, weil die exponierte Wirksamkeit gerade des (S) - Enantiomers erkannt wu r- de . Mit Blick darauf, dass im Allgemeinen eines der beiden Enantiomere aktive r ist als das andere ( Sachverständigengutachten S. 12 ; vgl. auch EPA T 296/87, ABl. EPA 1990, 195, 209 [insoweit nicht in GRUR Int. 1990, 851] - Enantiom e- re/HOECHST) und in Anbetracht insbesondere der in BM7 und BM8 sowie NiK15 ( = RWH2 ) veröffentlich t en Erkenntnisse gab es deutliche Anzeichen d a- für, dass die blut zucker senk ende Wirkung des (S) - Enantiomers (deutlich) stä r- ker sein könnte al s diejenige des (R) - Enantiomers , weshalb die gerichtliche Sachverständige überzeugend ausgeführt hat , die höhere Wirkung von Repa g- linid sei im Vergleich zu seinem (R) - Enantiomer basierend auf den bisher publ i- zierten Daten keine Überraschung gewesen (Sachverständigengutachten S. 12) . f) Zur Patentfähigkeit gereicht Repaglinid auch nicht der schnelle Ei n- tritt seiner Wirkun g und die schnell e Ausscheidung aus dem Plasma . Dabei handelt es sich um zusätzliche, wenn auch unerwartete und überraschende Effekt e , die nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs die Annahme einer erfinderische n Leistung für sich genommen nicht rech tfertig en können (vgl. BGH, Urteil vom 12. Februar 2002 - X ZR 68/99, GRUR 2003, 317, 320 Kosmetisches Sonnenschutzmittel I; BGH , GRUR 2010, 123 Rn. 41 Escitalopram ). IV. Die Patentfähigkeit von Patentanspruch 1 in der Fassung der Hilfsa n- träge ist a us den Gründen des patentgerichtlichen Urteils, die die Berufung nicht mit erheblichen Einwänden angreift, zu verneinen. 43 44 45 - 22 - V. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 Satz 2 PatG in Ve r- bindung mit § 97 Abs. 1 ZPO. Meier - Beck Gröning Bacher Schuste r Kober - Dehm Vorinstanz : Bundespatentgericht, Entscheidung vom 30.06.2009 - 3 Ni 28/07 (EU) - 46
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