BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 141/10 Verkündet am: 29. Oktober 2013 Wermes Justiz amtsinspektor als Urkundsbeamt er der Geschäftsstelle in der Patentnichtigkeitssache - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die münd liche Verhan d- lung vom 29. Oktober 2013 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier - Beck, d ie Richter Dr. Grabinski und Hoffmann sowie die Richteri nne n Schuster und Dr. Kober - Dehm für Recht erkannt: Auf die Berufung der Beklagten wird das am 27. Okto ber 2013 an Verkündungs S tatt zugestellte Urteil des 3. Senats (Nichtigkeit s- senats) des Bundespatentgerichts abgeändert. Die Klage wird abgewiesen. Die Kosten des Rechtsstreits hat die Klägerin zu tragen. Von Rechts wegen - 3 - Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin des mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteilten und bei Einlegung der Berufung durch Zeitablauf erl o- schenen europäischen Patents 472 651 (Streitpatents). Es wurde am 9. Mai 1990 unter Inanspruchnahme von Prioritäten vom 16. Mai 1989 und 7. Novem - ber 1989 angemeldet und ist im Einspruchsbeschwerdeverfahren aufgrund e i- ner Entscheidung der Technische n Beschwerdekammer (T 1333/04 - 3. März 20 08) beschränkt aufrechterhalten worden. Es umfasst hiernach vier Patenta n- sprüche, von denen Patent anspruch 1 lautet: "A purified nucleic acid comprising a nucleotide sequence enco d- ing an enzyme having PNGase activity produced by the bacterium Flavobacterium meningosepticum, wherein said nucleotide s e- quence has at least 90% homology with the PNGase F ge ne pr e- sent in pGB29, ATCC 67987." Die aus dem Streitpatent in Anspruch genommene Klägerin hat geltend gemacht, der Gegenstand des Patents sei nicht patentfähig, weil er nicht auf erfinderischer Tätigkeit beruhe. Sie hat in erster Instanz zuletzt beantrag t, das Streitpatent im Umfang der Patentansprüche 1 bis 3 für nichtig zu erklären und im Übrigen festzustellen, dass die Hauptsache e r ledigt ist. Das Patentgericht hat dem Klageantrag entsprochen. Hiergegen richtet sich die Berufung der B e- klagten , mit de r sie ihr Ziel der Klageabweisung weiterverfolgt , soweit das P a- tentgericht das Streitpatent für nic h tig erklärt hat; im Übrigen haben die Parteien den Rechtsstreit überei n stimmend für in der Hauptsache erledigt erklärt. Als gerichtlicher Sachverständiger h at Prof. Dr. H . , Ebe r hard Karls Universität Tübingen, ein schriftliches Gutachten erstattet, das er in der 1 2 3 - 4 - mündlichen Verhandlung erläutert und ergänzt hat. Die Beklagte hat ein Priva t- gutachten von Prof. Dr. F . , Julius - Maximilians - Univ ersität Wür z burg, vorgelegt. Entscheidungsgründe: I . Das Streitpatent betrifft eine Nukleinsäuresequenz zur Herstellung des Enzyms Peptid - N 4 - (N - acetyl - - N - glucosamyl) - asparaginamidase (PNG a- se F). Die i m Flavobacterium meningosepticum (Bezeichnung zum Priorität s- zeitpunkt, heutiger Name: Elizabethkingia meningoseptica) vor kommen den E n- zym e PNGase F und Endo - - N - acetylglucosaminidase (Endo F ) als G lyc o- sidasen spalten stickstoffverknüpfte Kohlehydratketten von Gly k oproteinen ab . Obwohl beide Enzyme nur die an der Aminosäure Asparagin (N) verknüpften Oligosacharide (N - glykosidische Verbindungen) abspalten, bringen sie unte r- schiedliche Spaltprodukte her vor. Die PNGase F spaltet zwischen dem Aspar a- ginrest und dem endständigen Zuckerrest, so dass die Kohlehydrat ke t ten in voller Länge abgespaltet werden. Endo F hingegen spaltet die Bindung zw i- schen den beiden endständigen Zucker einheiten , wodurch um eine Zuckerei n- heit verkürzte Kohlehydratketten freigesetzt werden. Um die spezifischen Spalt - eigenschaften der PNGas e F für Analysen nutzen zu können, was insbesond e- re für Strukturanalysen von Glykoprote i nen nützlich ist, müssen die aus dem Flavobacterium meningosepticum gewonnenen Glykosidasemischungen aufg e- trennt werden. 4 5 - 5 - Danach betrifft das Streitpatent das technisc he Problem , ein e von E n- do F freie PNGase F zur Verfügung zu stellen und hierfür die erforderlichen Zwischenschritte zu entwickeln . Zur Lösung dieser Aufgabe schlägt Patentanspruch 1 eine gereinigte Nukleinsäure vor, die eine für das von Flavobacterium me ningosepticum prod u- zierte Enzym mit PNGase - F - Aktivität codierende Nukleotidsequenz - mit einer mi n destens 90 - prozentigen Homologie mit dem PNGase - F - Gen in dem bei der American Type Culture Collection (ATCC) unter Nr. 67987 hinterlegten Plasmid pGB29 - enth ält. Die Lösung besteht mithin in der Herstellung einer Nukleinsä u- re, welche es wiederum ermöglicht, durch Expression des Gens in einem g e- eigneten Wirtsorganismus das gewünschte Enzym auf rekombinantem Wege ohne eine Endo - F - Aktivität bereitzustellen. II. Das Patentgericht hat den Gegenstand des Streitpatents für nicht patentfähig erachtet und dies wie folgt begründet: Der Stand der Technik habe dem Fachmann - einem in der industriellen oder der Hochschulforschung tätigen Chemiker oder Biochemiker mit me hrjä h- riger Erfahrung auf dem Gebiet der Enzymgewinnung, der in ein Team aus Spezialisten für die Isolierung und Reinigung von Proteinen eingebunden sei - Veranlassung gegeben, ein PNGase - F - Enzympräparat bereitzustellen, das vollständig frei von Endo F ist. In dem Aufsatz von Tarentino et al. in Biochemistry 24 (1985), 4665 (WW7) sei berichtet worden, dass PNGase F aus dem Flavobacterium meni n- gosepticum mit einer Reinheit von mehr als 90% isoliert werden könne. Dieses Enzympräparat enthalte jedoch zu 0,1% Endo F. Diese zusätzliche Enzymakt i- vität erachte der Fachmann als nachteilig, da ihm bekannt sei, dass bei einer Deglykosylierung nicht vorhersehbare Spal t produkte entstehen könnten, weil 6 7 8 9 10 - 6 - Endo F die Spaltprodukte der PNGase F erneut spalten könne. Dies er schwere die Interpretation von Daten aus wissenschaftlichen Versuchen mit derartigen Spaltprodukten. Der Fachmann sei daher bestrebt gewesen, mit einer vollstä n- dig Endo - F - freien PNGase F zu arbeiten. Auch wenn in einem weiteren Aufsatz von Tarent i no und Pl ummer, Peptide - N 4 - ( N - acetyl - - glucosaminyl) asparagine Amidase and Endo - - N - acetylglucosaminidase from Flavobacterium meni n- gosepticum , in Methods in Enzymology 138 (1987), 770 (WW10) angeg e ben sei, mit Hilfe eines chromatographischen Reinigungsverfahren s mit zwei unte r- schiedlichen Tr ennmaterialien weiter aufgereinigte PNGase F mit einem g e- schätzten Reinheitsgrad von mehr als 95% herstellen zu können , was nunmehr als E ndo - F - frei zu erachte n sei , werde der Fachmann auch dieses Enzympr ä- parat nicht als optimal ansehen. Aus wissenschaftlic her Sicht sei für ihn nur e i- ne PNGase F mit g a rantierter Endo - F - Freiheit von Nutzen, wie sie weder das in WW7 noch das in WW10 beschriebene Isolierungsverfahren verspr e che. Z u- dem sei das in WW10 beschriebene Verfahren aufgrund der zahlreichen Chr o- matograph ieschritte zeit - und kostenintensiv, weshalb sich der Fachmann ve r- anlasst gesehen habe, nach weiteren Möglichkeiten zu suchen, um eine vol l- ständig E ndo - F - freie PNGase F zu erhalten. Die Forschungstätigkeit zur Anal y- se nativer Glykoproteine habe auch bereit s zum Prior i tätszeitpunkt einen Bedarf für ein solches Produkt mit entsprechendem Reinheitsgrad b e gründet, weshalb es hinreichende wirtschaftliche Anreize für die Produkten t wicklung gegeben habe. Mit dieser Veranlassung sei es für den Fachmann naheliege nd g e wesen, E ndo - F - freie PNGase F auf rekombinantem Weg bereitzustellen. 11 - 7 - Um eine vollständige Endo - F - Freiheit zu erreichen, werde der Fachmann eine weitere Aufreinigung entsprechend dem in WW10 beschriebenen Rein i- gungsverfahren wegen des Kosten - und Zei taufwands nicht für sinnvoll erac h- ten; zudem würde hierdurch die Enzymausbeute weiter verringert. Auf der S u- che nach anderen Herstellungswegen für eine Reindarstellung von PNGase F biete sich die rekombinante Herstellung an. Dem Fachmann sei diese Technik aus Standardwerken wie " Methods in Enzymology " und biologischen Lehrb ü- chern sowie der erfolgreiche n Anwendung dieser Technik zur Herstellung von Enzymen b e kannt gewesen. Der Aufsatz von Davis und Thorner, Isolation of the Yeast Calmodulin Gene Using Synthe tic Oligonucleotide Probes, in Methods in Enzymology 139 (1987), 248 (WW8), habe die partielle Sequenzi e- rung eines Proteins beschrieben, um die Aminosäuresequenzinformation zu erhalten, die für Design und Synthese darauf abgestimmter Oligonukleotidso n- den e rforderlich seien. Die Klonierung eines auf diese Weise identifizierten Gens und dessen Expre s sion in einem Wirtsorganismus wie Escherichia coli hätten damit zu den üblichen Verfahrensweisen bei der Anwendung rekomb i- nanter Techniken gezählt. Da dem Fachman n der in der WW7 genannte Bakt e- rienstamm vom Typ Flavobacterium meningosepticum (ATCC 33958) als Au s- gangsmaterial für die Erzeugung einer für dieses Bakterium spezifischen Ge n- bank (vgl. WW7, S. 4666 li. Sp. Abs. 3) sowie mit der von diesem Stamm pr o- duziert en PNG a se F auch das für eine teilweise Aminosäuresequenzanalyse erforderliche Protein zur Verfügung gestanden habe, habe er auch über die Edukte für eine entsprechende Klonierungsstr a tegie verfügt. Bei der Anwendung einer solchen Klonierungsstrategie a uf die PNG a- se F mö cht en technische Schwierigkeiten aufgetreten sein. Die Beklagte habe es - das Patentgericht - jedoch nicht davon überzeugen können, dass es für deren Überwindung erfinderischen Zutuns bedurft habe. Wie der nachveröffen t- lichte Aufsatz von Barsomian et al., Cloning and Expression of Peptide - N 4 - ( N - 12 13 - 8 - acetyl - - D - glucosaminyl) asparagine Amidase F in Escherichia coli , Journal of Biolog i cal Chemistry, 1990, S. 6967 bis 6972 (WW11) gutachtlich belege, habe die für eine N - terminale Aminosäuresequenza nalyse erforderliche Reinheit e i- ner PNGase - F - Probe mittels Gelelektrophorese und Elektroblotting sowie der Verwendung von unterschiedlichen Trennmaterialien für die Chromatographi e- schritte erzielt werden können. Eine solche Vorgehensweise sei im Hinblick a uf den damaligen Stand der Technik nicht über das allgemeine Können und Wi s- sen des Fachmanns hinausgegangen. Der Fachmann habe ausschließen können, bei einer Expression der PNGase F in Escherichia coli eine Kontamination mit Endo F zu erhalten, weil das damals bereits bekannte Genom dieses Bakteriums kein Gen für E n do F enthalte. Von der Verwendung dieses Wirtsorganismus habe den Fachmann auch weder die Überlegung, dass eine Gewinnung der PNGase F aus Escherichia coli erst die Etablierung einer aufwendig en Reinigung des Enzyms erforderlich machen werde, abgehalten noch die Befürchtung, wegen der g e- genüber Flavobacterium meningosepticum unterschiedlichen post - translatio - nalen Modifikationen sei in Escherichia coli möglicherweise kein akt i ves Enzym erhältli ch. Selbst wenn Escherichia coli sich für eine Expression von PNGase F als ungeeignet herausgestellt hätte, hätten dem Fachmann zahlre i che andere Wirtssysteme zur Verfügung gestanden, die er im Rahmen routinemäßiger Ve r- suche auf ihre Eignung hätte unte r suc hen können. III. Dies e Beurteilung hält der Über prüfung im Berufungsverfahren in einem entscheidenden Punkt nicht stand. Entgegen der Bewertung des Paten t- gerichts ist der Gegenstand des Streitpatents patentfähig, weil er auf einer e r- find e rischen Tätigke it beruht. 1. Unbestritten war der Gegenstand des Streitpatents neu. 14 15 16 - 9 - 2. Für d essen Patentfähigkeit fehlt es nicht an einer erfinderischen Tätigkeit, denn er hat sich nicht in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergeben (Art. 56 EPÜ). a) D em vom Patentgericht zutreffend definierten Fachmann wurde in den Aufsätzen WW7 und WW10 ein Verfahren offenbart, mit dem aufgrund der natürlichen Expression von PNGase F in Flavobacterium meningosepticum di e- ses Protein aufgereinigt und somit weitestgehen d isoliert werden konnte. Ihm war damit zugleich bekannt, dass für dieses Protein im Flavobacter i- um meningosepticum ein e Nukleotidsequenz als genetischer Code existiert, auf de s sen Basis der Code transkribiert und in den Ribosomen dieses Bakteriums das Protein PNGase F hergestellt wird. Ihm war jedoch weder die Sequenz di e- ser Nukleotide noch die Sequenz der Aminosäuren bekannt, aus denen das Protein aufgebaut ist. WW7 und WW10 vermittelten nur die Lehre, das Protein aufgrund seiner physikalischen und che mischen Eigenschaften au f reinigen zu können. b) Dieser Stand der Technik und der Bedarf nach Endo - F - freier PNGase F gab en dem Fachmann eine gewisse Veranlassung, Überlegungen mit dem Ziel einer rekombinanten Herstellung des Proteins in einem anderen Org anismus (heterologe Herstellung) anzustellen , wofür die Isolierung und die Ermittlung der Nukleotidsequenz als Zwischenschritt er forderlich gewesen w ä- re . aa) Nach den Ausführungen des Sachverständigen war das in WW7 und WW10 beschriebene Verfahren für g eringe Mengen geeignet, PNGase F jedenfalls annähernd frei von Endo F herzustellen. Die Aufreinigungsschritte haben jedoch zur Folge, dass von der ursprünglich mit dem Flavobacterium meningosepticum hergestellte n Menge nur eine deutlich geringere Ausbeute 17 18 19 20 21 - 10 - übrig bleibt. B ei einer rekombinant heterologen Herstellung konnte der Fac h- mann eine n deutlich geringeren Aufreinigungs - und Herstellungsaufwand erwa r- ten, nicht zuletzt auch deshalb, weil damit insbesondere Wirtsorganismen in Fr a ge kamen, die von vornehere in keine Endo - F - Aktivität aufweisen. Demen t sprechend konnte der Fachmann auch den Aufsätzen von Ro b- bins, Wirth und H e ring im Journal of Biological Chemestry, 1981, 10640 (HA1) und von Trumbly et. al. im Journal of Biological Chemestry, 1985, 5683 (HA2) zur Herstellung eines der PNGase F sehr ähnlichen Proteins, der Endoglyc o- sidase H, entnehmen, dass die im Stand der Technik beschriebenen Methoden zur Proteinaufreinigung dieses Proteins zwar exzellent , aber zugleich zeitau f- wändig und mühsam seien. Die Her stellung dieses Prot e ins in Escherichia coli hingegen konnte die Herstellung vereinfachen (HA1, S. 10640 r. Sp. Abs. 1), weil bei einer Sekretion des Proteins in den periplasmatischen Raum dieses Bakteriums eine schnelle Vierstufenprozedur ausreichte, um d as Protein hom o- gen aufz u reinigen (HA2, S. 5683 li. Sp.) . Für eine industrielle Herstellung von Endo - F - freier PNGase F in größeren Mengen bot sich die rekombinante Herstellung deshalb als alternative Überl e- gung an, um das Protein nach erfolgreicher Kloni erung in der gewünschten Reinheit mit einem deutlich geringeren Aufwand herstellen zu können. bb) Weiterhin ergab sich eine gewisse Veranlassung zur rekombinant heterologen Herstellung von PNGase F aus dem Umstand, dass deren Herste l- lung im Flavobacteri um meningosepticum ein pathogenes Bakt e rium nutzte, das insbesondere bei Kleinkindern und Säuglingen eine Hirnhautentzündung hervorrufen kann. Zur Verhütung von Krankheiten etwa bei Angehörigen von Mitarbeitern der Labore und Produktionsstätten, in denen F lavobacterium m e- ningosepticum verwendet wird, bedurfte es deshalb nach dem Stand der Tec h- 22 23 24 - 11 - nik und dem allgemeinen Arbeitsschutz Maßnahmen, die einer Übertr a gung des Bakteriums auf Mitarbeiter und deren Angehörige entgegenwirken. Solche Maßnahmen konnten ver mieden werden, indem die PNGase F einem anderen Wirtsorganismus rekombinant hergestellt würde, der weniger pathogen und deshalb unter weniger strengen Auflagen für eine Herstellung verwendet we r- den konnte, wie etwa Escher i chia coli . cc) A llein a ufgrund der Wünsche etwaiger Abnehmer von industriell hergestellter PNGase F bestand nur eine geringe Veranlassung, PNGase F rekomb i nant heterolog herzustellen. Mit dem in WW7 und WW10 beschriebenen Verfahren konnte ein E n- zympräparat hergestellt werden, das zu 95% PNGase F enthielt. Auch wenn potentielle Abnehmer eines nach diesem Verfahren hergestellten Präparats nicht vollständig der weiteren Angabe in WW10 geglaubt haben mögen, das Präparat sei aufgrund der mehreren Aufreinigungsschritte wirklich frei von E n- d o F (" the enzyme is estimated to be over 95% pure and to be free of Endo F", WW10 S. 775 letzter Absatz), bestand nach den überzeugenden Ausführungen des Sachverständigen nur ein geringer Bedarf nach einem Enzympräparat, das absolut keine Endo - F - Aktivität aufwies . In den überwiegenden Fällen wird PNGase F nur für eine relativ kurze Inkubationszeit benötigt , so dass Spuren von E n do F, das Zuckerketten zwischen ihren Zuckereinheiten trennt, sowie von Proteasen, die Proteine zwischen den Aminosäuren spalten wü rden , in di e- sen Fällen nur äußerst geringfügig die Analyse der Spaltprodukte beeinträcht i- gen. Dementsprechend waren die gemäß dem in WW7 und WW10 beschrieb e- nen Verfahren produzierten PNGase F - Präparate im Handel erhältlich und wu r- den im Stand der Technik a llgemein als ein brauchbares Produkt angesehen (WW10, S. 778 Abs. 1). A uch heute noch wird vom Flavobacterium meni n- gosepticum gewo n nene, aufgereinigte PNGase F kommerziell vertrieben. Der 25 26 - 12 - gerichtliche Sachverständige hat deshalb l ediglich bei Untersuchunge n mit e i- ner langen Inkub a tionszeit aufgrund der in diesen Präparaten noch enthaltenen Endo F eine so starke B e einträchtigung des Analyseergebnis ses gesehen , dass der Anwender keine oder nur schwer eine verlässliche Aussage treffen könne . c) Ausgehend vo n der Überlegung, PNGase F rekombinant heter o- log herstellen zu können, war dem Fachmann zum Prioritätszeitpunkt der Weg für eine solche Weiterentwicklung allgemein bekannt unter anderem aus Sta n- dardwerken wie dem Lehrbuch von Maniatis et. al., Molecul ar cl oning: a laboratory manual (198 2 ) , der Reihe " Methods in Enzymology " anhand der Is o- lierung des Calmodulin - Gens in Hefe (vgl. Davis und Thorner, Methods in Enzymology , S. 248 bis 262, Anl. WW8), aus dem "Kurzen Lehrbuch der Bi o- chemie für Med i ziner und Natur wissenschaftler" für die industrielle Produktion von Human - Insulin (S. 118, Anl. WW14) und für die Klonierung von Endoglyk o- sidase H in Escherichia coli aus den Au f sätzen HA1 und HA2. Für diesen Weg war PNGase F aus Flavobacterium meningosepticum hinreic hend zu isolieren, damit die Aminosäuresequenz dieses Proteins b e- stimmt werden konnte. Zur Besti m mung dieser Seq uenz war dem Fachmann der Edman - Abbau bekannt. In soweit konnte die Schwierigkeit auftreten, dass sich das Protein im nativen Zustand mit diesem Verfahren nicht ohne weiteres sequenzieren lie ß , etwa weil die N - terminale Aminosäure wegen der räuml i chen Faltung des Proteins für diese n Abbau nicht zugänglich oder anderweitig ve r- schlossen war. Zur Überwindung dieser Hürde konnte der Fachmann das Pr o- tei n au f fal ten oder mit Hilfe von Trypsin in mehrere Fragmente aufspalte n , um zumindest e i nen Teil der Aminosäuresequenz zu bestimmen (SV - Gutachten S. 8) , was nach den Ausführungen des Sachverständigen für das weitere Pr o- zedere ausreicht e . Da ein passendes Ge n für das Flavobacterium meningose p- ticum nicht in einer DNA - Sequenzdatenbank bereits abgelegt war ( vgl. gu t- 27 28 - 13 - achterlich: Tarentino u.a., Journal of Biol o gical Chemestry, 1990, S. 6961, 6963 r. Sp. Abs. 2, Anl. WW16) , hatte der Fachmann für Teilsequenzen der Amin o- säures e quenz DNA - Sonden zu synthetisieren , um das kodierende DNA - Fragment aus einer von dem Genom des Fl a vobacterium meningosepticum gewonnenen Genbank zu isolieren. Heute verwendete Techniken wie eine P o- lymerase - Kettenreaktion (PCR) gehörten zum Prio ritätszeitpunkt insoweit noch nicht zu den Standardverfahren. Für die Genbank war die DNA zu zerstückel n und mittels Vektorplasmide beispielsweise in Escherichia coli - Klone zu tran s- formieren (Streitpatent, Sp. 5 Abs. 29) . Mithilfe der Sonden konnte sodann e i n Klon detektier t werden , der das die PNGase F codierende Gen in dem Plasmid trägt. Schließlich galt es zu überprüfen, ob von dem Klon tatsächlich das g e- wünschte Protein prod u ziert wird. Durch Bestimmung der DNA - Sequenz des Plasmids konnte zudem analytis ch überprüft werden, ob diese die Aminosä u- resequenz der PNGase F kodiert. Diese Techniken für die rekombinante He r- stellung eines Proteins nebst den dazu gehörenden detaillierten Arbeitsvo r- schriften waren dem Fachmann sämtlich b e kannt (SV - Gutachten S. 6). d) Mit dem Auffinden der DNA - Sequenz h ä tte der Fachmann die mit dem Gegenstand des Streitpatents definierte Nukleotidsequenz ermittelt g e- habt . Eine Veranlassung für die Ermittlung dieses Zwischenergebnisses hatte der Fachmann jedoch nur, wenn hinreichend e Erfolgsaus sichten für die Ermit t- lung dieser Sequenz und darüber hinaus auch dafür bestanden, damit PNG a- se F in einem anderen Wirtsorganismus frei von Endo F herstellen zu können , denn das Interesse des Fachmanns bezog sich nicht auf die wissenschaftliche Erkenntnis der Nukleotidsequenz , sondern auf die rekombinante Herstellung di e ses Proteins . Wann eine Erfolgsaussicht als hinreichend angesehen werden kann, um das Beschreiten eines möglicherweise zu dem gewünschten Ergebnis führe n- 2 9 30 - 14 - den Weges als nahelieg end ansehen zu können, hängt nicht allein von der Wahrscheinlichkeit des Erfolges ab. Maßgeblich ist vielmehr eine Gesamtb e- trachtung, bei der die Dringlichkeit einer Lösung des technischen Problems und ihr zu erwartender technischer oder wirtschaftlicher E rtrag ebenso zu berüc k- sichtigen sind wie Aufwand und Kosten der erforderlichen Arbeiten, das Fehlen von Alternativen, Art, Umfang und Auswirkungen von Schwierigkeiten, die auf dem zu beschreitenden Weg auftreten können, sowie schließlich das Risiko, dass s olche Schwierigkeiten die Erreichung des Ziels erheblich erschweren oder gar das Ziel unerreichbar machen. Unter Berücksichtigung aller Umstände konnte der Fachmann im Strei t- fall nicht von einer hinreichenden Erfolgsaussicht ausgehen. Nach den Ausfüh rungen des Sachverständigen gab es zwar b e reits zum Prioritätszeitpunkt einige Anhaltspunkte , auf dem dargestellten Weg tatsächlich zu einem Klon für eine rekombinant heterologe Herstellung von PNGase F g e- langen zu können , insbesondere weil solche Klonieru ngen bis dahin bereits mehrfach erfolgreich durchgeführt wurden. Gleichwohl waren dem Fachmann verschiedene Risiken bekannt, die zu einem Scheitern sein er Bemühungen fü h- ren k o nn t en. aa) So hätte sich herausstellen können, dass das herzustellende Pr o- tein PNGase F für den neuen Wirtsorganismus toxisch wirkt und damit jegliche Protein - Aktivität zum Erliegen gebracht hätte. bb) Bei PNGase F fehl t grundsätzlich wie bei allen sekretierten Prote i- nen nach der Sekretion aus dem Flavobacterium meningosepticum e ine Si g- nalsequenz, die in der Regel 20 Aminosäuren und bei PNGase F 40 Amino - säuren lang ist. Diese Aminosäuren werden beim Transport durch die Zel l- membran abgespalten. Wenn diese im Genom des Flavobacterium meni n- 31 32 33 34 - 15 - gosepticum mitkodierte Signalsequenz nicht zu dem Transportapparat der Zellmembran des neuen Wirtsorganismus passt e , k o nn te es zu einer Versto p- fung dieses Apparats kommen, was den Metabolismus der Zelle und damit die Produktion des Pr o teins empfindlich stören würde (SV - Gutachten S. 7) . cc) Schli eßli ch war nach den Ausführungen des Sachverständigen auch zu befürchten, dass das PNGase - F - Protein sich in einem neuen Wirtso r- ganismus nicht richtig falten und damit nicht die für eine Aktivität erforderliche dreidimensionale Struktur einnehmen würde. Die Expression des Proteins füh r- t e dann zu Einschlusskörperchen (" inclusion bodies ") in der Zelle und nicht zu einer Sekr e tion und Gewinnung des Proteins. e) Es kann offen bleiben, ob diese Risiken, die eine Gewinnung der PNGase F aus einem anderen Wirtsor ganismus gänzlich ausschließen oder zu einem erheblichen Anteil hätten einschränken können, bereits für sich geno m- men so erheblich waren, dass der Fachmann den möglichen Weg zu einer r e- kombinant heterologen Herstellung von vorneherein als nicht oder nur we nig e r folgversprechend angesehen hätte. Vielmehr hatte der Fachmann diese Risiken nicht allein für sich geno m- men zu bewerten, sondern musste sie im Hinblick auf den Zeitaufwand und die Mühen gewichten , die er für die Entwicklung eines Klons zur rekombin ant het e- rologen Herstellung von PNGase F hätte investieren müssen. Der Privatgutac h- ter der Beklagten hat hierzu ausgeführt, dass entsprechende Klonierungsvo r- haben häufig einen signifikanten Anteil einer Dissertation dar gestellt haben (Anl. NB11 S. 5 Abs. 3 ). Der gerichtliche Sachverständige hat dies best ä tigt . Im Falle des Misserfolgs wäre damit nicht eine nur kurze Versuchsreihe, sondern ein erheblicher Zeitaufwand nebst Ei n bindung des Fachpersonals für zahlreiche Versuchsreihen vergeblich gewesen, die obe ndrein in ihrer konkr e ten Abfolge 35 36 37 - 16 - auch nicht von Beginn an vorhersehbar waren. Dabei wiegt umso schwerer, dass die skizzierten Risiken für e i nen Misserfolg sich in der Regel erst gegen Ende des Vorhabens verwirklicht hätten. Die Durchführung einer so langw ier i- gen, mit sich erst am Ende offenbarenden Risiken behafteten Ve r suchsreihe lie ß das Vorhaben zu einer rekombinant heterologen Herstellung von PNG a- se F deshalb kaum als eine naheliegende Weiterentwicklung e r scheinen. Bei der Abwägung zwischen den Risi ken, dem zu prognostizierenden Aufwand und den Erfolgschancen einer technischen Weiterentwicklung ist z u- dem zu berücksichtigen, in welchem Maße insbesondere nach de m Bedürfni s- se n des Absatzmarkts überhaupt eine Veranlassung bestand, einer Weiteren t- wicklung nachzugehen. Für den Fachmann bestand im Prioritätszeitpunkt kein besonderer Druck seitens der Abnehmer von PNGase F , ein vollständig von Endo F befreites E n zympräparat herstellen zu müssen . Wie ausgeführt, konnte m it dem in WW10 beschriebenen Verfahren e in für die meisten Anwendungsfä l- le taugliches Präparat hergestellt werden. Dem Bestreben , PNGase F komme r- ziell herstellen zu können, war damit im Wesentlichen G enüge getan. Jedenfalls ang e sichts diese r die Bedürfnisse der Abnehmer weitestgehend befriedigenden He r stellungssituation war von der Abwägung des Fachmanns, ob er sich einer tech nischen Weiterentwicklung widmen sollte , deshalb nicht zu erwarten, sich dem erheblichen Zeitauf wand für eine Versuch sreihe und den damit verbund e- nen R i siken zu stellen. Das für eine rekombinant heterologe Herstellung von PNGase F erforde r- liche Zwischenergebnis in Form der Ermittlung der dieses Protein kodierenden Nukleotidsequenz hat daher nicht nahegelegen, womit de r G e genstand des Streitpatents auf einer erfinderischen Tätigkeit b e ruht. 38 39 - 17 - IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG, § 91 ZPO. Meier - Beck Grabinski Hoffmann Schuster Kober - Dehm Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 27.10.201 0 - 3 Ni 43/08 (EU) - 40
Full & Egal Universal Law Academy