X ZR 141/13 - X. Zivilsenat

ECLI:DE:BGH:2016:190116UXZR141.13.0 BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 141/13 Verkündet am: 19. Januar 2016 Hartmann Justiz angestellte als Urkundsbeamt in der Geschäftsstelle in de r Patentnichtigkeitssache Nachschlagewerk: ja BGHZ: nein BGHR: ja Rezeptortyrosinkinase EPÜ Ar t. 52 Abs. 2 Buchst. a, Abs. 3; PatG § 1 Abs. 3 Nr. 1, Abs. 4, § 1a Abs. 1, 2 Eine Lehre zum technischen Handeln, die die Nutzung einer Entdeckung zur Herbeiführung eines bestimmten Erfolgs lehrt, ist dem Patentschutz unabhängig davon zugänglich, ob die Le hre über die zweckgerichtete Nutzung des aufg e- deckten naturgesetzlichen Zusammenhangs hinaus einen "erfinderischen Übe r- schuss" enthält. Dies gilt auch für die Bereitstellung einer für ein Humanprotein codierenden Nukleinsäuresequenz. Einer Kennzeichnung de r Sequenz als is o- liert oder durch ein technisches Verfahren gewonnen im Patentanspruch bedarf es dabei nicht. BGH, Urteil vom 19. Januar 2016 - X ZR 141/13 - Bundespatentgericht - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhandlun g vom 19. Januar 2016 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier - Beck, die Richter Gröning und Dr. Bacher sowie die Richterinnen Schuster und Dr. Kober - Dehm für Recht erkannt: Auf die Rechtsmittel der Parteien wird das am 9. Juli 2013 verkü n- dete Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespaten t- gerichts abgeändert. Das europäische Patent 959 132 wird mit Wirkung für die Bunde s- republik Deutschland insoweit für nichtig erklärt, als es über fo l- gende Fassung der Patentansprüche hinausgeht: " 1. Nucle in säuremolekül einer Tandemverdopplungsmutante, das FMS - artige Tyrosinkinase 3 (FLT3) codiert, wobei das Nuclei n- säuremolekül eine Nucleo tidsequenz hat entsprechend: (a) einer Tandemverdopplungsmutation in der Aminosäures e- quenz der Juxtamembran von FLT3, od er (b) einer Tandemverdopplungsmutation in der Nucleo tid - sequenz von Exon 11 oder Exons 11 bis 12 von FLT3 o h- ne Verschiebung des Leserasters. 2. Nuclein säuremolekül mit einer Nuclein säuresequenz entspr e- chend: (a) einer Tandemverdopplungsmutation in der Ami nosäures e- quenz der Juxtamembran von FLT3, oder (b) einer Tandemverdopplungsmutation in der Nucleo tids e- quenz von Exon 11 oder Exons 11 bis 12 von FLT3 ohne Verschiebung des Leserasters. 3. [entfällt] 4. Polypeptid, das von dem Nuclein säuremolekül nach Anspr uch 1 oder dem Nuclein säuremolekül nach Anspruch 2 codiert wird. 5. Zelle, die das Nuclein säuremolekül nach Anspruch 1 oder das Nuclein säuremolekül nach Anspruch 2 oder das Polypeptid nach Anspruch 4 exprimiert. - 3 - 6. Antikörper, der spezifisch ist für das Po lypeptid nach A n- spruch 4. 7. Verfahren zum Nachweis des Nuclein säuremoleküls nach A n- spruch 1 oder des Nuclein säuremoleküls nach Anspruch 2, u m- fassend die Schritte: (a) Nuclein säureprobe von einem Mensch en, wobei ein Nuclein säurefragment , das Exon 11 oder Exons 11 bis 12 des FMS - artigen Tyrosinkinase - 3 - (FLT3) - Gens umfasst und eine Tandemverdopplungsmutation in der Juxtamem - bran hat, amplifiziert wird, welches im FLT3 - Gen gefunden werden kann; (b) Nachweis der Anwesenheit der Tandemverdopplungsm u- tation in dem Nuclein säurefragment aus Schritt (a). 8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei Schritt (b) ausgeführt wird durch Vergleichen des amplifizierten Nuclein säurefragments, erhalten in Schritt (a), mit einer Sequ enz, die von einer norm a- len FLT3 abgeleitet ist, wobei auf diese Weise die Anwesenheit einer Tandemverdopplungsmutation in der Juxtamembran nachgewiesen wird. 9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei in Schritt (b) eine Längenmutation als Indikator für d ie Tandemverdopplungsm u- tation verwendet wird. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei die Gen - Amplifikationsreaktion in Schritt (a) mit einem Primerpaar au s- geführt wird, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: SEQ lD NOs: 26 und 27, SEQ l D N Os: 30 und 31 und SEQ lD NOs : 32 und 33. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei die Ta n- demverdopplungsmutation nicht in einem Gen einer normalen Testperson gefunden wird. 12. [entfällt] 13. Kit für ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11, w o- bei der Kit Primer für die Amplifikation einer Region umfasst , die Exon 11 oder Exons 11 bis 12 des FLT3 - Gens umfasst, wobei diese Primer ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: SEQ ID NOs: 26 und 27, SEQ ID NOs: 30 und 31 und SEQ ID NOs: 3 2 und 33. 14. Verwendung einer blutbildenden Stammzelle, die ein Nuclei n- säuremolekül exprimiert, das ein Tandemverdopplungsmutat i- ons - FLT3 - Polypeptid codiert, und einer Zelle, die das normale FLT3 exprimiert, zur Durchmusterung auf einen Arzneistoff zur Unt ersuchung und Behandlung einer Blutzellerkrankung oder einer Erkrankung blutbildender Stammzellen, wobei dieses N u- clein säuremolekül eine Tandemverdopplungsmutation in einer - 4 - Juxtamembran - Nucleo tidsequenz ohne Verschiebung des L e- serasters hat. 15. Verwendung einer blutbildenden Stammzelle, die das Nuclei n- säuremolekül nach Anspruch 1 oder das Nuclein säuremolekül nach Anspruch 2 oder das Polypeptid nach Anspruch 4 expr i- miert, und einer Zelle, die das normale FLT3 exprimiert, zur Durchmusterung auf einen Arzneis toff zur Untersuchung und Behandlung einer Blutzellerkrankung oder einer Erkrankung blutbildender Stammzellen. 16. Verwendung des Nuclein säuremoleküls nach Anspruch 1 oder des Nuclein säuremoleküls nach Anspruch 2 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Regulation der Proliferation, der Immu n- antwort oder der Signalinformationsübertragung einer Blutzelle oder einer blutbildenden Stammzelle. 17. Arzneimittel umfassend das Nuclein säuremolekül nach A n- spruch 1 und/oder das Nuclein säuremolekül nach Anspruch 2 und/oder das Polypeptid nach Anspruch 4 und/oder den Ant i- körper nach Anspruch 6 und, gegebenenfalls, einen pharm a- zeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel. 18. Kit zum Nachweis des Polypeptids nach Anspruch 4, wobei der Kit den Antikörper na ch Anspruch 6 umfasst. " Im Übrigen wird die Klage abgewiesen. Die weitergehende Berufung der Klägerin wird zurückgewiesen. Von den Kosten des Rechtsstreits fallen drei Viertel der Klägerin und ein Viertel der Beklagten zur Last . Von Rechts wegen Tatbestand : Die Beklagte ist Inhaberin des mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patents 959 132 (Streitpatents), das am 13. Oktober 1997 unter Inanspruchnahme einer japanischen Priorität vom 1 - 5 - 18. Oktober 1996 international angemelde t worden ist und eine Nuclein säure betrifft, die für eine Rezeptorproteinkinase codiert. Das Streitpatent hat ferner ein Polypeptid, eine Zelle, einen Antikörper, Kits und Arzneimittel, die Verwe n- dung von blutbildenden Stammzellen und von Nuclein säuremolek ülen sowie Verfahren zum Nachweis der beanspruchten Nuclein säure zum Gegenstand. Es umfasst 20 Patentansprüche, von denen die nebengeordneten Patenta n- sprüche 1 bis 7, 12, 14 und 16 bis 20 in der Verfahrenssprache wie folgt lauten: " 1. A nucleic acid molecu le of a tandem duplication mutant encoding FMS - like tyrosine kinase 3 (FLT3), wherein said nucleic acid molecule has a nucle o- tide sequence corresponding to: (a) a tandem duplication mutation in the amino acid sequence of ju x- tamembrane of FLT3, or (b) a tan dem duplication mutation in the nucleotide sequence of a region comprising exon 11 or exons 11 to 12 of FLT3. 2. A nucleic acid molecule having a nucleotide sequence corresponding to: (a) a tandem duplication mutation in the amino acid sequence of ju x- tamem brane of FLT3, or (b) a tandem duplication mutation in the nucleotide sequence of a region comprising exon 11 or exons 11 to 12 of FLT3. 3. A nucleic acid molecule capable of specifically hybridizing under stringent conditions to a nucleic acid molecule co rresponding to: (a) a tandem duplication mutation in the amino acid sequence of ju x- tamembrane of FLT3, or (b) a tandem duplication mutation in the nucleotide sequence of a region comprising exon 11 or exons 11 to 12 of FLT3 in the nucleic acid of claim 1. 4. A polypeptide encoded by the nucleic acid molecule of claim 1, or the n u- cleic acid molecule of claim 2. 5. A cell expressing the nucleic acid molecule of claim 1, or the nucleic acid molecule of claim 2, or the polypeptide of claim 4. 6. An antibody whi ch is specific for the polypeptide of claim 4. 7. A method for detecting the nucleic acid molecule of claim 1, or the nucleic acid molecule of claim 2, comprising the steps of: (a) subjecting a nucleic acid sample from a human to a gene amplification react ion, wherein a nucleic acid fragment comprising exon 11 or e x- ons 11 to 12 of the FMS - like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene and ha v- ing a tandem duplication mutation in the juxtamembrane is amplified, which can be found in FLT3 gene; - 6 - (b) detecting the presence of the tandem duplication mutation in the n u- cleic acid fragment of step (a). 12. A kit for the method of any one of claims 7 to 11, wherein said kit compri s- es primers for amplifying a region comprising exon 11 or exons 11 to 12 of the FLT3 gene. 14. Use of a hematopoietic stem cell expressing a nucleic acid molecule e n- coding a tandem duplication mutant polypeptide and a cell expressing the normal FLT3 for screening a drug for examination and treatment of a blood cell disease or a hematopoietic stem cell dis ease. 16. Use of a hematopoietic stem cell expressing the nucleic acid molecule of claim 1, or the nucleic acid molecule of claim 2, or the polypeptide of claim 4 and a cell expressing the normal FLT3 for screening a drug for examin a- tion and treatment of a blood cell disease or a hematopoietic stem cell di s- ease. 17. Use of the nucleic acid molecule of claim 1, or the nucleic acid molecule of claim 2 for the preparation of a drug for regulating proliferation, immune r e- sponse or signal information transmissio n of a blood cell or a hematopoie t- ic stem cell. 18. Use of the nucleic acid molecule of claim 1, or the nucleic acid molecule of claim 2, or polypeptide of claim 4, for the preparation of material used for pathologic judgment of myelodysplastic syndrome (M DS) or leukemia. 19. A pharmaceutical composition comprising the nucleic acid molecule of claim 1, and/or the of claim 12 and, optionally, a pharmaceutically accept - able nucleic acid molecule of claim 2, and/or the nucleic acid molecule of claim 3, and/or the polypeptide of claim 4, and/or the antibody carrier and/or diluent. 20. A kit for detection of the polypeptide of claim 4, wherein the kit comprises the antibody of claim 6. " Die Klägerin hat geltend gemacht, der Gegenstand der Patentanspr ü- che 1 bis 11 sei von der Patentierbarkeit ausgeschlossen. Die Patentanspr ü- che 1 bis 6 hätten nicht patentierbare Entdeckungen zum Gegenstand, die von der Patentierbarkeit ausgeschlossene Teile des menschlichen Körpers betr ä- fen. Mit den Patentansprüchen 7 bis 11 werd e ein nicht patentierbares Diagno s- tizierverfahren am menschlichen Körper beansprucht. Ferner seien die Gege n- stände des Streitpatents nicht patentfähig und gingen über den Inhalt der u r- sprünglich eingereichten Anmeldung hin aus. Schließlich sei der Gegenstan d 2 - 7 - von Patentanspruch 7 in Bezug auf den Nachweis der Tandemverdopplung s- mutati on nicht ausführbar offenbart. Die Beklagte hat das Streitpatent im Hauptantrag und in drei Hilfsantr ä- gen in gegenüber der erteilten Fassung abgeänderten Fassungen verteidigt. Das Patentgericht hat das Streitpatent dadurch teilweise für nichtig e r- klärt, dass es seinen Patentansprüche n in deutscher Sprache eine Fassung gegeben hat, die der mit dem erstinstanzlichen Hilfsantrag III verteidigten Fa s- sung der Pate ntansprüche 7 bis 1 5 entspricht. Dagegen richtet sich die Berufung der Beklagten, mit der sie das Strei t- patent mit dem Hauptantrag zuletzt in der aus dem Tenor ersichtlichen Fassung verteidigt, die sich von der vor dem Patentgericht verteidigten Fassung durch den Wegfall d er Ansprüche 3 und 12 , Änderungen in den Ansprüchen 1, 2 , 13 und 1 4 sowie eine aufgrund des Wegfalls von Anspruch 3 erforderliche Anpa s- sung in Anspruch 17 unterscheidet. Hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit fünf weiteren geänderten Fassungen . D ie Klägerin tritt dem Rechtsmittel entgegen und verfolgt mit ihrer Ber u- fung den erstinstanzlichen Antrag auf vollständige Nichtigerklärung des Strei t- patents weiter. Entscheidungsgründe: Die zulässige Berufung der Beklagten ist begründet, die Berufung der Klägerin hingegen unbegründet. 3 4 5 6 7 - 8 - I. Das Streitpatent betrifft ein für eine Rezeptorproteinkinase, nämlich die FMS - artige Tyrosinkinase 3 (FLT3), codierendes Nuclein säuremolekül und ein Verfahren zu dessen Nachweis. 1. Wie die Beschreibung des Streitpat ents erläutert, werden die Prolif e- ration und die Differenzierung von Zellen sowie die Reaktionen von Zellen auf unterschiedliche Reize durch Wachstumsfaktoren gesteuert, die über für sie spezifische Rezeptoren wirken. Rezeptoren, die eine Tyrosinkinase - Dom äne enthalten, werden als Rezeptortyrosinkinasen (RTK) bezeichnet (Beschr. Abs. 2). Sie umfassen jeweils eine extrazelluläre Region, eine Transmembran - Region sowie eine intrazelluläre Region, die eine Tyrosinkinasedomäne und eine Juxtamembran zwischen der Transmembran - Region und der Tyrosinkin a- sedomäne enthält, und werden aufgrund ihrer strukturellen Eigenschaften und ihrer Aminosäuresequenz - Homologie in vier Typen unterteilt (Beschr. Abs. 3). Die FMS - artige Tyrosinkinase 3 (FLT3), die von leukämischen Zell en exprimiert wird, ist als Rezeptor des Typs III bekannt (Beschr. Abs. 8). Bei den Rezeptort y- rosinkinasen dieses Typs erfolgt der Zusammenschluss von Zellen zu einem Verband, beispielsweise die Verdopplung, durch die Bindung eines Liganden, zum Beispiel e ines Wachstumsfaktors, an die extrazelluläre Region, was die Aktivierung der Kinase zur Folge hat (Beschr. Abs. 9). Die Streitpatentschrift schildert die Ausgangslage im Prioritätszeitpunkt der Erfindung wie folgt: Es sei vermutet worden, Zellen vermehr ten sich im Falle einer Leukämieerkrankung aufgrund einer autokrinen, d.h. von der Zelle selbst ausgehenden, Stimulation, da der FLT3 - Ligand in nahezu allen leukämischen Zellen exprimiert werde. Außerdem sei berichtet worden , dass FLT3 - mRNA in lymphatische n leukämischen Zellen und leukämischen Myelocyten exprimiert werde. Es sei jedoch nicht bekannt gewesen , wie die Expression der Boten - RNA mit der Pathologie von lymphatischer und myeloischer Leukämie zusa m- 8 9 10 - 9 - menhänge (Beschr. Abs. 10). Bis zum Prioritätszeitp unkt hätten zwar eine menschliche FLT3 - cDNA kloniert sowie die cDNA - Nucleo tidsequenz und die Aminosäuresequenz des FLT3 - Proteins bestimmt werden können. Jedoch se i- en weder Struktur noch Funktion der FMS - artigen Tyrosinkinase 3 während der Differenzierung v on blutbildenden Stammzellen und der bösartigen Veränd e- rung von leukämischen Zellen gut analysiert gewesen (Beschr. Abs. 11). 2. Das Patentgericht hat hieraus zutreffend abgeleitet, das Streitpatent betreffe das technische Problem, eine für das FLT3 - Gen codierende Nuclei n- säure bereitzustellen, die aufgrund genetischer Veränderungen als Marker bei der Diagnose leukämischer Erkrankungen verwendet werden kann. 3. Zur Lösung dieses Problems schlägt das Streitpatent in seiner zuletzt verteidigten Fassung i n den Patentansprüchen 1 und 2 jeweils ein Nuclein sä u- remolekül vor, in Anspruch 4 ein Polypeptid, in Anspruch 5 eine Zelle, in A n- spruch 6 einen Antikörper, in Anspruch 7 ein Verfahren zum Nachweis der mit den Ansprüchen 1 und 2 beanspruchten Nuclein säuremo leküle, in Anspruch 1 3 ein Kit für das mit den Ansprüchen 7 bis 11 beanspruchte Verfahren, in den A n- sprüchen 14 und 15 die Verwendun g blutbildender Stammzellen, in Anspruch 16 die Verwendung der mit den Ansprüchen 1 und 2 beanspruchten Nuclei n- säuremoleküle , in Anspruch 17 ein Arzneimittel und in Anspruch 18 ein Kit zum Nachweis des Polypeptids. a) Die Merkmale de s Nucleinsäuremoleküls nach Patentanspruch 1 in der im Berufungsverfahren zuletzt verteidigten Fassung lassen sich wie folgt gliedern: 1. Nuclei nsäuremolekül einer Tandemverdopplungsmutante, das 1.1 FMS - artige Tyrosinkinase 3 (FLT3) codiert und 1.2 eine Nucleotidsequenz aufweist mit 11 12 13 - 10 - 1.2.a entweder einer Tandemverdopplungsmutation in der Aminosäuresequenz der Juxtamembran von FLT3 oder 1.2.b einer Tandemverdopplungsmutation in der N u- cleotidsequenz von Exon 11 oder Exons 11 bis 12 von FLT3 ohne Verschiebung des Lesera s- ters. b) Die Merkmale de s Nucleinsäuremoleküls nach der zuletzt verteidi g- ten Fassung von Patentanspruch 2 lassen sich wie folgt gli edern: 2. Nucleinsäuremolekül mit einer Nucleinsäuresequenz, die au f- weist: 2. a eine Tandemverdopplungsmutation in der Aminosä u- resequenz der Juxtamembran von FLT3 oder 2. b eine Tandemverdopplungsmutation in der Nucleotids e- quenz von Exon 11 oder Exons 11 bis 12 von FLT3 ohne Verschiebung des Leserasters. c) Der gegenüber der erteilten Fassung unverändert verteidigte P a- tentanspruch 4 betrifft ein Polypeptid, das von dem Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 codiert wird. d) Patentanspruch 5 hat in seiner unverändert verteidigten Fassung e i- ne Zelle zum Gegenstand, die das Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 1 oder 2 oder das Polypeptid nach Anspruch 4 exprimiert. e) Patentanspruch 6 betrifft in seiner unverändert verteidigten Fassung einen f ür das Polypeptid nach Anspruch 4 spezifischen Antikörper. f) Die Merkmale des Verfahrens nach Patentanspruch 7, den die B e- klagte auch im Berufungsverfahren weiterhin in der erteilten Fassung verteidigt, lassen sich wie folgt gliedern: 14 15 16 17 18 - 11 - 7. 1 Das Verfahren dient zum Nachweis 7.1.1 des Nucleinsäuremoleküls nach Anspruch 1 o der 7.1.2 des Nucleinsäuremoleküls nach Anspruch 2 . 7.2 Das Verfahren umfass t die Schritte: 7. 2. a Durchführung einer Genamplifikationsreaktion mit e i- ner Nucleinsäureprobe von einem Mensche n, wobei ein Nucleinsäurefragment amplifiziert wird, das 7.2.a.1 im FLT3 - Gen gefunden werden kann, 7.2.a.2 Exon 11 oder Exons 11 bis 12 des FMS - arti gen - Tyrosinkinase - 3 - (FLT3) - Gens umfasst und 7.2.a.3 eine Tandemverdopplungsmutation der Juxtamembran hat. 7. 2.b Nachweis der Anwesenheit der Tandemverdopplungs - mutation in dem Nucleinsäurefragment aus Schritt (a). 4. Den Kern der Erfindung bildet die Bereitstellung des mit Patenta n- spruch 1 unter Schutz gestellten Nuclein säuremoleküls, das als Molekül einer Ta ndemverdopplungsmutante bezeichnet und zum einen durch die von diesem Molekül codierte FMS - artige Tyrosinkinase 3 und zum anderen durch eine b e- stimmte Nucleo tidsequenz näher charakterisiert wird. Bei dieser handelt es sich entweder (a) um eine Tandemverdop plungsmutation in der Aminosäuresequenz der Juxtamembran von FLT3 oder (b) um eine das Leseraster nicht verschi e- bende Tandemverdopplungsmutation in der Nucleo tidsequenz von Exon 11 ode r der Exons 11 bis 12 von FLT3. Der Nachweis einer Tandemverdop p- lungsmut ation dient als Leukämieindikator. Für die Bestimmung des Erfi n- dungsgegenstands ist de r Begriff " Tandemverdopplung " bzw. " Tandemverdop p- lungsmutation " , der in der zuletzt verteidigten Fassung des Streitpatents außer in Patentanspruch 1 unmittelbar auch in d en Patentansprüchen 2 und 14 sowie aufgrund der Bezugnahme auf diese Ansprüche auch in den übrigen Patenta n- sprüchen enthalten ist, daher von zentraler Bedeutung. 19 - 12 - a) Nach der Definition in der Beschreibung des Streitpatents betrifft die Tandemverdopplun g eine FLT3 - Nu c leotidsequenz, in der ein vollständiger A b- schnitt oder ein Teilabschnitt einer Nu c leinsäure, die für die Juxtamembran des FLT3 - Gens codiert, einmal oder mehrere Male in der gleichen Ausrichtung wi e- derholt w ird. Dabei müssen die wiederholten Nucleotidsequenzen nicht zwi n- gend direkt hintereinander folgen , sondern es können auch andere Sequenzen ( optional nucleotide sequences ) dazwischen enthalten sein . Weiter heißt es hierzu in der Streitpatentschrift, dass z wischen den zusammengehörenden Tande mverdopplungen ( corresponding tandem duplications ) auch durch Delet i- on, Substitution oder Addition von einer oder mehreren Basen eingetretene M u- tationen liegen können (vgl. Be schr. Abs. 20). Die Verdopplung wird demnach als Tandemverdopplung bezeichnet, we il die Insertion der wiederholten S e- quenz ihrem erstmaligen Auftreten entweder direkt oder in räumlicher Nähe folgt, sie mithin als " Tandem " auftritt. Die Juxtamembran befindet sich zwischen der transm embranen Region und der Kinasedomäne der Rezeptorp ro teinkinase und bildet zusammen mit der Kinased omäne eine intrazelluläre Membranregion (Beschr. Abs. 1 8 [= 19 T2] ). Der für die Juxtamembran codierende Bereich wird durch 18 Base n- paare auf der 3` - Seite des Exons 10 und 117 Basenpaare auf der 5` - Seite des Ex ons 11 definiert, während eine 16 Basenpaare auf der 3` - Seite von Exon 11 sowie Exon 12 umfassende Region eine n Teilabschnitt der Tyrosinkinase - d omäne codieren ( Beschr. Abs. 28 [= 30 T2] ). b) Das Patentgericht hat den Begriff der Tandemverdopplungsmutat ion i m Zusammenhang mit der Frage nach einer möglichen unzulässigen Erweit e- rung erörtert und a ngenommen, dass sich aus den Erläuterungen in der Strei t- patentschrift, insbesondere den Absätzen 18 und 30 ergebe, dass " der U r- sprung und/oder der Ort der Inserti on " der Tandemverdoppelung in einem B e- 20 21 22 - 13 - reich liegen m üsse , der durch 18 Basenpaare auf der 3` - Seite von Exon 10 und 117 Basenpaare auf der 5 ` - Seite von Exon 11 festgelegt w e rd e , da andernfalls die durch die Lehre des Streitpatents vorgesehene Beteiligung de r für die Juxtamembran von FLT3 codierenden Nucleo tidsequenz an der Tandemve r- doppelung nicht gewährleistet sei . In Anbetracht dessen w ü rden auch in den Beispielen 1 und 2 Tandemverdoppelungsmutationen beschrieben, die diese Voraussetzung erfüll t en. So w e rd e für die fünf im Beispiel 1 der Streitpaten t- schrift untersuchten F älle festgestellt, dass die in diesen Proben nachgewies e- nen Längenmutationen auf Tandemverdoppelungen in den Nucleo tidsequenzen der Juxtamembran des FLT3 - Gens zurückgehen. Nachdem diese Fes tstellung auch für den als M155 bezeichneten Fall g e lt e , bei dem die Tandemverdopp e- lung 46 Basenpaare auf der 3` - Seite von Exon 11 und die ersten 16 Basen pa a- re von Exon 12 umfasst, mü ss e folglich ein Teil der 46 Basenpaare auf der 3` - Seite von Exon 11 mit dem für die Juxtamembran von FLT3 codierenden B e- reich im Exon 11 übereinstimmen (vgl. Beschr. Abs. 67 [= 69 T2] ). Für die Fälle des Beispiels 2 w e rd e ebenfalls bestätigt, dass deren Mutationen in der Juxt a- membran des FLT3 - Gens liegen und keine Muta tionen i n der für die Domäne der Tyrosinkinase codierenden Nucleo tid sequenz gefunden wurden (vgl. B e- schr. Abs. 70 - 72 [= 72 - 74 T2] ) . In Bezug auf die Alternative b von Patentanspr uch 1 ( Merkmal 1.2 .b ) hat das Patentgericht , das die in dem zuletzt gestellten Haup tantrag enthaltene Wendung " in der Nucleotidsequenz von Exon 11 oder Exons 11 und 12 von FLT3 " bei den Hilfsanträge n II und III zu erörtern hatte, angenommen, dass damit auch solche Nucleinsäuremoleküle erfass t würden , bei denen weder der Ursprung noch der Ort der Insertion der Tandemverdopplung in dem für die Juxtamembran von FLT3 codierenden Teil des Exons 11 liege. Da es in Exon 11 Abschnitte gebe, die wie Exon 12 nicht für die Juxtamembran codierten, könne die Tandemverdopplungsmutatio n bei den von der Alternative b erfas s- 23 - 14 - ten Nucleinsäuremolekülen vollständig in einem für die angrenzende Tyrosi n- kinase codierenden Bereich auftreten. c) Das Patentgericht hat damit an sich zutreffend herausgearbeitet, dass nach der patenteigene n Definition der Tandemverd opplungsmutation der Ursprung der Tandemverdopplung ganz oder teilweise in dem für die Juxt a- membran codierenden Bereich liegen muss , während der Ort der Insertion in diesem Bereich liegen kann, aber nicht muss . Zwar erfasst die vom Patentg e- richt gebrauchte Formulierung , " der Ursprung und/oder der Ort der Insertion " müsse in dem für die Juxtamembran codierenden Bereich liegen , nach ihrem Wortlaut auch die Variante, dass bei einer Insertion der Verdopplung in dem für die Juxtamembran codierenden Bereich der U rsprung der Verdopplung nicht notwendig in diesem Bereich liegen muss. Da s Patentgericht hat sich mit der Wend ung " und/oder " jedoch offensichtlich nur im Ausdruck vergriffen. Denn es hat bei seinen sonstigen Ausführungen zur erfindungsgemäßen Lehre klar zu m Ausdruck gebracht, dass hierfür der Ursprung der Tandemverdopplung aus der für die Juxtamembran codierenden Region entscheidend und unverzichtbar ist. Die Auffassung der Klägerin, dass nicht nur der Ursprung der Tandemverdop p- lung aus der für die Juxtamem bran codierenden Nucleotidsequenz stammen, sondern auch der Ort der Insertion in dem die Juxtamembran codierenden B e- reich liegen müsse, weil es nur so zu der von der Lehre des Streitpatents gefo r- derten Veränderung der Juxtamembran komme, findet hingegen we der im Wor t laut von Patentanspruch 1 noch in der Streitpatentschrift eine Stütze. Wie dargelegt, legt die Definition in der Streitpatentschrift lediglich zwingend fest, dass die Sequ e nz, die wiederholt wird , ganz oder zumindest teilweise aus dem Bereich st ammen muss, in dem die Juxtamembran codiert wird. Dass die dupl i- zierte Sequenz auch in dem die Juxtamembran codierenden Bereich zwischen den 18 Basenpaaren auf der 3 ` - Seite von Exon 10 und den 117 Basenpaaren auf de r 5` - Seite von Exon 11 eingefügt sein mus s, kann der Definition dagegen 24 - 15 - nicht entnommen werden. Vielmehr wird aus den im Streitpatent genannten Beispielsfällen von FLT3 - Nucleinsäuren - worauf sowohl das Patentgericht als auch die Beklagte zu Recht hinweisen - deutlich, dass es Fälle gibt, in dene n die Ursprungssequenz vollständig aus dem für die Juxtamembran codierenden Bereich von Exon 11 stammt und die Insertion der duplizierten Sequenz auch vollständig in diesem Bereich stattfindet (M34 und M810). Andererseits gibt es aber auch den Fall, dass d ie Ursprungssequenz nur in einem Teil des für die Juxtamembran codierenden Bereichs im Exon 11 und in einem sich daran a n- schließenden Teil von Exon 12 liegt. In diesem Fall wird, wie die FLT3 - Nucleinsäure M155 zeigt, die duplizierte Sequenz, die der Urspru ngssequenz nachfolgen muss , zwangsläufig in Exon 12 eingefügt. Bestätigt wird dies auch durch die Beschreibung, wonach die Region mit Tandemverdopplung in einer Juxtamembran im Falle von FLT3 eine Region umschließt, die einen gesamten oder einen Teilabschn itt der Regi on von 18 Basenpaaren auf der 3` - Seite von Exon 10 bis 117 Basenpaaren auf der 5 ` - Seite von Exon 11 einschließt, ohne aber auf diesen die Juxtamembran codierenden Bereich begrenzt zu sein, s o- lange die Re gion eine Exon - 11 - Stelle enthält (Beschr. Abs. 40 [= 42 T2] ). d) Entgegen der Auffassung des Patentgerichts bestimmt die patente i- gene Definition der Tandemverdopplungsmutation auch den Gegenstand der in den Alternativen a und b des Patentanspruchs 1 bezeichneten Tandemve r- dop p lungsmutation. Sei ne Annahme , Alternative b umfasse sowohl in der ertei l- ten Fassung mit der Bezugnahme auf eine Region umfassend Exon 11 oder Exons 11 bis 12 als auch in der hilfsweise und im Berufungsverfahren nunmehr im Hauptantrag verteidigten Fassung auch solche Nuclein säuremoleküle, bei denen weder der Ursprung noch der Ort der Insertion der Tandemverdopplung in dem für die Juxtamembran von FLT3 codiere nden Teil des Exons 11 liege , ist schon nach dem Wortlaut des Patentanspruchs nicht zwingend und jedenfalls 25 - 16 - unvereinbar mit der vom Patentgericht zutreffend herausgearbeiteten patent - eigenen Definition der Tandemverdopplungsmutation. 5. Patenta nspru ch 2 charakterisier t - anders als Patentanspruch 1 - das Nuclein säuremolekül nicht als dasjenige einer Tandemverdopplungsmu tante, das FMS - artige Tyrosinkinase 3 codiert. Wie nach Patentanspruch 1 muss das Molekül jedoch eine Nucleo tidsequenz mit einer Tandemverdopplungsmutation in (Alternative a) oder aus (Alternative b) der Sequenz der Juxtamembran von FLT3 aufweisen. Der Unt erschied zwischen den Gegenständen des Patenta n- spruchs 1 einerseits und de s Patentanspr u ch s 2 andererseits liegt daher nur darin, dass das Molekül nach Anspruch 2 zwar die spezifische Tandemverdop p- lungsmutation aufweisen muss, aber nicht notwendig sämtlich e FLT3 - codie - renden Sequenzen. 6. Das mit Patentanspruch 7 unter Schutz gestellte Verfahren zum Nachweis des Nuclein säuremoleküls einer solchen Tandemverdopplungsmut a- tion nach Anspruch 1 umfasst zwei Schritte. a) Schritt a besteht aus der Durchführun g einer Genamplifikationsrea k- tion mit einer humanen Nuclein säureprobe, wobei ein Nuclein säurefragment amplifiziert wird, das im FLT3 - Gen gefunden werden kann, welches Exon 11 oder die Exons 11 bis 12 des FLT3 - Gens umfasst und eine Tandemverdop p- lungsmutatio n der Juxtamembran aufweist. Für die Definition der Tandemve r- dopplungsmutation gelten die Ausführungen zu Patentanspruch 1 entspr e- chend . b) Schritt b besteht aus dem Nachweis der Anwesenheit der Tande m- verdopplungsmutation in dem Nuclein säurefragment aus Schritt a, wobei es dem Fachmann überlassen bleibt, wie er diesen Nachweis ausgestaltet. Wie das Patentgericht zutreffend ausgeführt hat, wird der Nachweis in den Untera n- 26 27 28 29 - 17 - sprüchen 8 und 9 schrittweise spezifiziert. Nach Patentanspruch 8 besteht er aus eine m Sequenzvergleich mit einer von einer " normalen " , d.h. nicht mutie r- ten FMS - artigen Tyrosinkinase 3 abgeleiteten Sequenz. Nach Patentanspruch 9 kann dieser Sequenzvergleich dadurch erfolgen, dass eine Längenmutation als Hinweis auf die Tandemverdopplungsmu tation ( index of the tandem duplication mutation ) verwendet wird. Eine Sequenzanalyse ist mit anderen Worten nicht erforderlich; vielmehr wird das Vorhandensein der Tandemverdopplungsmutat i- on durch die Verlängerung des Fragments indiziert, die sich aus der Insertion der verdoppelten Nucleo tidsequenz ergibt. c) Ohne Erfolg wendet sich die Berufung der Klägerin gegen die hi e- raus vom Patentgericht zutreffend gezogene Schlussfolgerung, dass der Nac h- weis der Längenmutation erfindungsgemäß als Nachweis der Anw esenheit der Tandemverdopplungsmutation im Sinne des Merkmals b des Patentan spruchs 7 ausreicht. aa) Das Patentgericht hat dies eingehend wie folgt begründet: Der Nachweis einer Tandemverdopplungsmutation nach Schritt b erfordere entg e- gen der Auffassung der Klägerin keinen über einen Längennachweis hinausg e- henden Nachweis, etwa in Form der Sequenzanalyse der DNA. Für die Ausl e- gung von Patentanspruch 7 seien zunächst die hierauf rückbezogenen P a- tentansprüche 9 und 10 ( in der mit dem zweitinstanzlichen Hau ptantrag verte i- digten Fassung Patentansprüche 8 und 9) von Bedeutung. Diese beschrieben verfahrenstechnische Maßnahmen, die den Nachweis in Schritt b des Verfa h- rens nach Patentanspruch 7 näher spezifizierten. So werde in Patentanspruch 9 ( in der nunmehr ve rteidigten Fassung Patentanspruch 8) der Nachweis als S e- quenzvergleich beschrieben, der wegen des Rückbezuges auf Patenta n- spruch 7 auf der Basis der darin genannten Sequenzlängen erfolge, wobei die Länge einer mutierten FLT3 - Sequenz mit einer nicht mutiert en verglichen we r- 30 31 - 18 - de. Patentanspruch 10 (nunmehr Patentanspruch 9 ) gestalte diesen Vergleich wiederum näher aus, indem nicht mehr mit der Wildtyp - FLT3 - Sequenz vergl i- chen werde, sondern mit einer als " Index " (Indikator) verwendeten Längenmut a- tion. I n der Bes chreibung des Streitpatents finde sich mehrfach der Hinweis, dass der Nachweis von Tandemverdopplungen durch einen Vergleich der Lä n- gen amplifizierter DNA - Fragmente nachgewiesen werde, und zwar vorzugswe i- se mit Hilfe der Agarose - Gelelektrophorese (Abs. 24 und 42 [= 26 und 44 T2]). Entgegen der Auffassung der Klägerin böten auch die in der Streitpatentschrift erwähnten Sequenzanalysen keinen Anlass dafür, den patentgemäßen Nac h- weis in Schritt b von Patentanspruch 7 als eine Kombination von Längenve r- gleich un d Sequenzanalyse zu verstehen. Der Streitpatentschrift lasse sich en t- nehmen, dass eine Sequenzierung lediglich für das erstmalige Auffinden der patentgemäßen Tandemverdopplungsmutationen in der Juxtamembran des FLT3 - Gens erforderlich gewesen sei, der Nachw eis der Tandemverdopplung in Kenntnis dieser Lehre jedoch allein durch einen Längenvergleich geführt we r- den könne, sofern - wie im Falle von Patentanspruch 7 - die für die Juxtamem b- ran des FLT3 - Gens codierende Nucleo tidsequenz verwendet werde. Schließlich könne sich die Klägerin auch nicht mit Erfolg darauf berufen, dass nach der A b- handlung von Schnittger et al. (K29) etwa ein Drittel der Fälle mit nachgewies e- ner Längenmutation keine Tandemverdopplungsmutationen, sondern andere Mut ationen beträfen und damit bewiesen sei, dass ein reiner Längenvergleich für einen Nachweis nicht ausreiche. Denn diese im Jahr 2012 veröffentlichte Erkenntnis sei im Prioritätszeitpunkt noch nicht bekannt gewesen. bb) Die s hält den Angriffen der Berufung der Klägerin stand. Das Paten t- gericht hat den eindeutigen Offenbarungsgehalt des Streitpatents unter Bezu g- nahme auf die einschlägigen Ausführungen in der Streitpatentschrift zutreffend bestimmt. Die Berufung vermag nicht aufzuzeigen, woraus sich demgegenüber ergeben sollte, dass Merkmal 7.2.b dahin zu verstehen ist , dass der Nachweis 32 - 19 - einer Tandemverdopplungsmutation einen über einen bloßen Längenvergleich hinausgehenden Nachweis, beispielsweise in Form der S equenzierung der DNA erfordert . II. Aus de n Darlegungen zum Gegenstand des Streitpatents ergibt sich ohne weiteres, dass das Patentgericht zu Unrecht eine unzulässige Erweiterung der Patentansprüche 1 und 2 sowie derjenigen Patentansprüche, die auf diese oder einen dieser Patentansprüche Bezug nehmen, angenommen hat. Denn de r Inhalt der Ursprungsunterlagen ist mit der Beschreibung des Streitpatents, wie bereits das Patentgericht zutreffend ausgeführt hat, nahezu identisch; die Patentansprüche 1 und 2 stellen somit keine anderen Nuclein säuremoleküle als ursprungsoffenbart unte r Schutz. III. Die Entscheidung des Patentgerichts erweist sich, soweit es zum Nachteil der Beklagten erkannt hat, auch nicht aus anderen Gründen als im E r- gebnis zutreffend. Vielmehr hat das Streitpatent aus den Gründen, aus denen das Patentgericht das Patent in der Fassung des angefochtenen Urteils für rechtsbeständig gehalten hat, auch in der Fassung des zweitinstanzlichen Hauptantrags Bestand. Daraus ergibt sich zugleich, dass der Berufung der Kl ä- gerin der Erfolg zu versagen ist. 1. Die Verteidigun g des Streitpatents mit dem neuen Hauptantrag ist nach § 116 Abs. 2 PatG zulässig. Sie ist sachdienlich und kann auf Tatsachen gestützt werden, die der Senat der Verhandlung und Entscheidung über die Berufung nach § 117 PatG zugrunde zu legen hat. a) D er neue Hauptantrag entspricht in den Patentansprüchen 1 bis 6 im Wesentlichen dem erstinstanzlichen Hauptantrag. Soweit in den Patentanspr ü- chen 1 und 2 die Wendung " Nucleo tidsequenz einer Region umfassend " durch " Nucleo tidsequenz von " ersetzt und hinzugef ügt worden ist, dass keine Les e- 33 34 35 36 - 20 - rasterverschiebung vorliegt, entsprechen diese Änderungen der in den ersti n- stanzlich zuletzt gestellten Hilfsanträgen II und III verwendeten Formulierung, die vom Patentgericht erörtert worden ist und auch Eingang in die vom Paten t- gericht für rechtsbeständig erachtete n Patentansprüche gefunden hat. b) Was die weiteren verteidigten Patentansprüche anbelangt, so en t- sprechen sie dem in erster Instanz gestellten Hauptantrag mit der Maßgabe, dass das Fehlen einer Leserasterversc hiebung auch in Patentanspruch 14 au f- genommen worden ist und die Gegenstände von Patentanspruch 12 und 13 in der erteilten Fassung in einem neuen Anspruch 13 zusammengefasst worden sind . Erstere Antragsfassung ist aus den zu a erörterten Gründen sachdienli ch. Gegen die Neufassung von Patentanspruch 13 bestehen keine Bedenken, da der Nebenanspruch 12, der unverändert in Patentanspruch 13 übernommen worden ist, ebenfalls vom Patentgericht bereits erörtert worden ist. c) Auch gegen die Klarheit der zur Ents cheidung gestellten Patenta n- sprüche bestehen keine Bedenken. Soweit die Klägerin die Charakterisierung der Primer in den Patenta n- sprüche n 10 und 1 3 für unklar hält, kommt es hierauf nicht an, da das Streitp a- tent mit diesen Ansprüchen erteilt worden ist . Eine Prüfung bereits erteilter A n- sprüche auf Klarheit ist weder im Europäischen Patentübereinkommen noch im Patentgesetz vorgesehen. Der Patentinhaber hat mit dem erteilten Patent eine Rechtsposition erhalten, die ihm nur in den gesetzlich vorgesehenen F ällen, mithin wenn ein Einspruchs - oder Nichtigkeitsgrund vorliegt, ganz oder teilweise aberkannt werden kann. Das Europäische Patentübereinkommen regelt ebenso wie das nationale Recht die Einspruchs - oder Nichtigkeitsgründe, zu denen die fehlende Klarheit nicht gehört, abschließend (Art. 100, 138 EPÜ; §§ 21, 22 PatG). Daraus folgt, dass eine Prüfung der Klarheit jedenfalls insoweit nicht 37 38 39 - 21 - statthaft ist, als die mutmaßliche Unklarheit bereits in den erteilten Ansprüchen enthalten war (vgl. EPA, Entsch. vom 2 4. März 2015 - G 3/14 ; BGH, Urteil vom 27. Oktober 2015 - X ZR 11/13 Rn. 31 juris - Fugenband ) . 2. Der Gegenstand des Streitpatents in der mit dem Hauptantrag ve r- teidigten Fassung ist auch patentfähig. a) Das Patentgericht hat im Hinblick auf Patenta nspruch 7 zum entg e- gengehaltenen Stand der Technik ausgeführt: In der von der Klägerin als neuheitsschädlich erachteten Abhandlung " Expression of the FMS/KIT - like gene FLT3 in human acute leukemias of the myeloid and lymphoid lineages " , Blood 1992, 2584 (K3), berichteten die Aut o- ren Birg et al. über die Ergebnisse einer Studie betreffend das Expressionsmu s- ter des FLT3 - Gens in akuten Leukämien vom myeloischen und lymphatischen Typ. Da das FLT3 - Gen zu derjenigen Genfamilie gehöre, die Typ - III - Rezeptor - tyro sinkinasen wie FMS oder KIT codiere, welche sowohl in normalen blutbi l- denden Vorläuferzellen als auch in myeloisch leukämischen Zellen exprimiert werde, untersuchten Birg et al. in ihrer Studie die FLT3 - Expression in humanen leukämischen Zellen. Sie wendet en dazu die Southern - bzw. Northern - Blot - Analyse an, eine molekularbiologische Methode, bei der die in der Gelelektr o- phorese aufgrund ihrer unterschiedlichen Länge aufgetrennten DNA - bzw. RNA - Moleküle auf eine Membran übertragen und dort durch spezifische So n- den nachgewiesen würden. Eine Genamplifikationsreaktion wie im Verfahren nach Patentansprüchen 7 und 8 vorgesehen, bei der unter Einsatz von Primern sowie eines spezifischen Enzyms kurze, genau definierte Abschnitte einer N u- clein säure vervielfältigt wür den, sei dagegen bei den Untersuchungen nicht durchgeführt worden und könne auch nicht mitgelesen werden. Ferner offenb a- re die K3 auch kein Nuclein säuremolekül, das wie nach Schritt a des Verfa h- 40 41 42 - 22 - rens nach Patentanspruch 7 Exon 11 oder die Exons 11 und 12 de s FLT3 - Gens umfasse und eine Tandemverdopplungsmutation aufweise. In der K3 würden zwar außer der nicht mutierten Wildtyp - mRNA von FLT3 auch verlängerte M u- tanten von FLT3 offenbart. Es werde jedoch weder die Art noch die Position der Mutation angegeben, di e zu der Verlängerung der mRNA geführt habe. Vie l- mehr kämen zahlreiche Varianten in Form von Sequenzeinschüben (Inserti o- nen) und/oder Sequenzwiederholungen (Duplikationen) innerhalb der für das FLT3 - Gen codierenden Region für die Entstehung der von Birg et al. beobac h- teten verlängerten mRNA - Transkripte von FLT3 in Frage. Die Autoren Rosnet et al. der Abhandlung " Human FLT3/FLK2 gene: cDNA cloning and expression in hematopoietic cells " , Blood 1993, 1110 (K4), hätten zum Nachweis der Expression von FLT3 in humanen Zellen und Gew e- ben zwar Genamplifikationsreaktionen durchgeführt und die damit erhaltenen Produkte gelelektrophoretisch dargestellt. Tandemverdopplungsmutationen wie in den Patentansprüchen 7 und 8 hätten die Autoren jedoch nicht nachgewi e- sen. Zie l ihrer Studie sei es nicht gewesen, nach Defekten im FLT3 - Gen zu s u- chen, sondern die Verteilung von FLT3 in den hämatopoetischen Zellen und Geweben des menschlichen Körpers aufzuzeigen. Hierauf seien auch die für das 5` - Ende der codierenden Region von FLT 3 spezifischen Primer sowie die über die gesamte cDNA verteilten Sonden abgestellt. Selbst der Einsatz der in den Genamplifikationsreaktionen verwendeten Primer liefere den Angaben in K4 zufolge keine FLT3 - Mutanten mit den in Rede stehenden Tandemverdopp e- l ungsmutationen, da damit lediglich das für die Wildtyp - mRNA von FLT3 typ i- sche mRNA - Transkript mit einer Länge von 3,7 kb oder kürzere Teilsequenzen davon amplifiziert würden. Die Autoren Birg et al. der als K5 vorgelegten Studie " The Expression of FMS, KIT and FLT3 in Hematopoetic Malignancies " , Leukemia and Lymphoma 43 44 - 23 - 1994, 223, hätten zwar nach genetischen Veränderungen in den für die Ty p - III - Rezeptort yrosinkinasen wie FLT3, FMS oder KIT codierenden Bereichen g e- sucht, aber lediglich festgestellt, dass da s humane FMS - Gen durch Punktmut a- tionen in Fällen von myeloischer Leukämie aktiviert werde. Somit werde auch in dieser Studie kein Nachweis von Nuclein säuremolekülen mit den in den P a- tentansprüchen 7 und 8 genannten Tandemverdopplungsmutationen in der Juxta membran von FLT3 beschrieben. Der Fachmann erhalte hiernach aus der K3 zwar den Hinweis, dass sich insbesondere in Proben von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) neben der Wildtyp - mRNA von FLT3 noch weitere mRNA - Transkripte von FLT3 fänden, die mit 13 kb bzw. 3,9 bis 4 kb größer seien als die 3,7 - kb - lange Wil d- typ - mRNA. Die K3 enthalte jedoch keine über bloße Vermutungen hinausg e- henden Aussagen darüber, wie die Verlängerung im Detail zustande komme und in welchem codierenden Abschnitt sie auft rete, da die Autoren noch nicht über die hierfür erforderliche genomische DNA und cDNA von FLT3 verfügt hä t- ten. Ziel der in der K3 erläuterten Studie sei gewesen, durch den Nachweis der Expression des FLT3 - Gens in leukämischen Zellen auf mRNA - Ebene einen r elativ spezifischen und unempfindlichen Marker für akute Leukämien zu entw i- ckeln. Zwar hätten die Autoren der K3 damit den Zusammenhang zwischen der Expression von FLT3 und dem Auftreten bestimmter leukämischer Phänotypen in den Fokus der Fachwelt gerückt. Der Fachmann erhalte durch die K3 aber weder einen Hinweis darauf, dass verlängerte mRNA - Trans k ripte von FLT3 mit bestimmten leukämischen Phänotypen in Verbindung stünden, noch dass Ta n- demverdopplungen in der Juxtamembran von FLT3 unter Beteiligung des Ex ons 11 und der Exons 11 bis 12 für das Auftreten leukämischer Phänotypen von Bedeutung seien. Die Entgegenhaltung K4 liefere dem Fachmann auch nicht die weitergehenden Informationen, die notwendig seien, um zur erfi n- dungsgemäßen Lösung zu gelangen. Zwar kä men die Autoren der K4 zum E r- 45 - 24 - gebnis, dass Veränderungen des FLT3 - Gens im Zusammenhang mit der En t- stehung von Leukämien untersucht werden sollten, gingen jedoch nicht näher auf genetische Veränderungen des FLT3 - Gens ein. Die Entgegenhaltung K5 liefere dem F achmann allenfalls eine Anregung dafür, nach genetischen Verä n- derungen im FLT3 - Gen zu suchen. Wie diese Mutationen aussähen, ob sie bei der Entstehung von Bluterkrankungen von Bedeutung seien und ob sie sich als spezifische Muster für leukämische Phänotype n in Nachweisverfahren eign e- ten, gehe aus der Entgegenhaltung nicht hervor. Selbst bei einer kombinierten Betrachtung der Entgegenhaltungen K3, K4 und K5 habe der Fachmann erfi n- derisch tätig werden müssen, da er die alleinige Vermutung, FLT3 - Mutationen fin den zu können, nicht ohne weiteres mit der Erfolgserwartung verbinde, einen im menschlichen Organismus einheitlich auftretenden Mutationstyp zu finden, der sich als verlässlicher prognostischer Marker bei bestimmten leukämischen Erkrankungen des Menschen e rweise. Die weiteren von der Klägerin vorgele g- ten Entgegenhaltungen führten nicht zu einer anderen Beurteilung. Der entg e- gengehaltene Stand der Technik vermittle damit keinen Anhaltspunkt dafür, dass der Nachweis von Tandemverdopplungsmutationen in der Jux tamembran von FLT3 unter Beteiligung des Exons 11 oder der Exons 11 und 12 für die B e- urteilung leukämischer Erkrankungen von Interesse sein könnte. b) Aus diesen Erwägungen, die der Überprüfung im Berufungsverfahren standhalten und von der Klägerin nich t substantiell angegriffen werden, ergibt sich, dass auch der Gegenstand der Patentansprüche 1 und 2 durch den Stand der Technik weder vorweggenommen noch nahegelegt worden ist. Die Klägerin macht insoweit geltend, der Gegenstand der Erfindung sei nich t neu, weil die K3 alle Maßnahmen zum Nachweis von Nucleinsäuremol e- k ü len mit einer patentgemäßen Tandemverdopplung in Form eines Längenve r- gleichs aufzeige . Wenn, wie die Beklagte geltend mache, der Nachweis einer 46 47 - 25 - Längenmutation für den Nachweis eines Nucle insäuremoleküls nach den P a- tentansprüche n 1 und 2 ausreiche, werde durch die K3 auch der Gegenstand dieser Ansprüche vorweggenommen. Damit lässt die Klägerin außer Acht, dass die Patentansprüche 1 und 2 voraussetzen, dass die Tandemverdopplung ihren Urspru ng in dem für die Juxtamembran codierenden Bereich hat, während der K3 keine Anhaltspunkte dafür entnommen werden können, worauf die nach dem dort geschilderten Verfahren ermittelten Längenmutationen zurückzufü h- ren sind. Sie vermag damit nicht darzutun, da ss das Nuclein säuremolekül eines der beiden Patentansprüche im Stand der Technik beschrieben worden ist oder für den Fachmann sonst verfügbar war. Für den Angriff auf die erfinderische Tätigkeit gilt E ntsprechendes. S o- weit er des Weiteren darauf gestütz t wird, dass die angegebene Aufgabe nicht gelöst werde, ist auch dies ebenso unschlüssig wie die Rüge, es beruhe auf einem Denkfehler, wenn das Patentgericht eine angemessene Erfolgserwartung für Untersuchungen verneine, die das erfindungsgemäße Nuclein säu remolekül hätten aufdecken können, zugleich aber weitere Experimente mit dem Ziel der Feststellung aktivierender Mutationen im FLT3 - Gen von leukämischen Zellen als veranlasst ansehe. Darin liegt entgegen der Meinung der Berufung der Kl ä- gerin kein Widerspru ch, da das Inter esse an der Feststellung (möglicher) akt i- vierender Mutationen noch nichts darüber besagt, ob der Fachmann gerade zu solchen Untersuchungen, mit denen er zu den dem Streitpatent zugrunde li e- genden Erkenntnissen hätte gelangen können, angereg t worden ist und ob er diese mit einer dem jeweils erforderlichen, von der Klägerin nicht dargelegten Aufwand entsprechenden Erfolgserwartung durchzuführen Anlass hatte . A n- haltspunkte dafür hat das Patentgericht nicht festgestellt, und sie werden auch in d en von der Berufung in Bezug genommenen erstinstanzlichen Schriftsätzen der Klägerin nicht vorgebracht. 48 - 26 - c) Unbegründet ist auch der Einwand, es handele sich bei dem Gege n- stand der Patentansprüche 1 und 2 um eine nicht patentfähige Entdeckung. aa) Ein e Entdeckung ist nach Art. 52 Abs. 2 Buchst. a, Abs. 3 EPÜ als solche ebenso wie eine wissenschaftliche Theorie oder eine mathematische Methode dem Patentschutz nicht zugänglich. Anders als es der Oberste G e- richtshof der Vereinigten Staaten für das amerika nische Patentrecht entschi e- den hat (566 U.S. (2012) - Mayo v. Prometheus), ist jedoch eine Lehre zum technischen Handeln, die die Nutzung einer Entdeckung zur Herbeiführung e i- nes bestimmten Erfolgs lehrt, nach europäischem - und deutschem - Recht dem Paten tschutz unabhängig davon zugänglich, ob die Lehre über die Nutzung des aufgedeckten naturgesetzlichen Zusammenhangs hinaus einen " erfinderischen Überschuss " enthält. Denn jedes technische Handeln beruht auf der zielgeric h- teten Nutzung von Naturgesetzen, so dass es sich verbietet, bei der - auch für den Patentschutz computerimplementierter Erfindungen maßgeblichen - Pr ü- fung der Frage, ob die gelehrte technische Lösung des Problems auf erfinder i- scher Tätigkeit beruht, die Frage außer Betracht zu lassen, ob de m Fachmann die Erkenntnis einer physikalischen, chemischen oder biologischen Gesetzm ä- ßigkeit, die die Grundlage der technischen Lehre der Erfindung bildet, naheg e- legt war. bb) Es steht daher der Patentfähigkeit des Gegenstands der Patenta n- sprüche 1 und 2 nicht entgegen, dass sich die technische Lehre in der Anwe i- sung erschöpft, das in diesen Ansprüchen bezeichnete Nuclein säuremolekül bereitzustellen. Etwas anderes ergibt sich auch nicht aus Regel 29 AOEPÜ, die - in Übereinstimmung mit § 1a Abs. 1 PatG - bestimmt, dass der menschliche Körper in den einzelnen Phasen seiner Entstehung und Entwicklung sowie die bloße Entdeckung eines seiner Bestandteile, einschließlich der Sequenz oder Teilsequenz eines Gens, keine patentierbaren Erfindungen darstellen. Denn 49 50 51 - 27 - dies bekräftigt nur den sich bereits aus dem Erfindungsbegriff ergebenden Grundsatz, dass nicht die Entdeckung einer Sequenz, wohl aber die Offenb a- rung, dass und wie diese durch Isolierung technisch nutzbar gemacht werden kann (Regel 29 Abs. 2 AOEPÜ, § 1a Abs. 2 PatG) , eine dem Patentschutz z u- gängliche Lehre darstellt. Der von der Klägerin für erforderlich gehaltenen " e r- kennbaren Kennzeichnung " der Sequenz als isoliert oder durch ein technisches Verfahren gewonnen, bedarf es dabei nicht, denn es ist einem j eden Sacha n- spruch immanent, dass er mit der Bezeichnung der Sache die geschützte tec h- nische Lehre kenn zeichnet, eben diese Sache (durch ein technisches Verfa h- ren) bereitzustellen. cc) Ebenso wenig ist der - ohnehin nicht näher ausgeführte - Einwand erhe blich, die Erfindung sei " unfertig " angemeldet worden und es sei zur Verif i- zierung der gegebenen technischen Lehre nachträglich erheblicher Aufwand zu leisten gewesen. Der Erfinder muss weder erkannt haben, warum die techn i- sche Lehre der Erfindung funktion iert, noch muss er hierfür eine wissenschaftl i- che Begründung liefern. Es genügt, dass er dem Fachmann dasjenige an die Hand gibt, was dieser benötigt, um die technische Lehre der Erfindung ausz u- führen. Dass diesem Erfordernis im Streitfall genügt ist, hat das Patentgericht zutreffend ausgeführt. d) Der Gegenstand der Patentansprüche 4, 5 und 6 ist aufgrund des Rückbezugs aus den gleichen Gründen patentfähig wie der Gegenstand der Ansprüche 1 und 2, und nichts anderes gilt für das Verfahren nach Patenta n- s pruch 7 und die auf diesen rückbezogenen Patentansprüche 8 bis 11 sowie d en Kit nach Patentanspr u ch 13 für ein Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11. Nichts anderes gilt schließlich für die Gegenstände der Patentansprüche 14 (in der Fassung des Haupt antrags), 16 und 17 (15 und 16 in der Nummeri e- rung des Hauptantrags) sowie 19 und 20 (17 und 18 in der Nummerierung des 52 53 - 28 - Hauptantrags), die jeweils durch die Patentfähigkeit des Nuclein säuremoleküls oder des von diesem codierten Polypeptids getragen werden, das anspruch s- gemäß verwendet oder exprimiert wird. 3. Die von der Klägerin geltend gemachten weiteren Nichtigkeitsgründe greifen gleichfalls nicht durch. a) Zu Recht hat das Patentgericht - für die von ihm für rechtsbeständig erachteten Patentansprü che - eine unzulässige Erweiterung verneint. aa) Es hat hierzu ausgeführt: Die Patentansprüche 7 und 8 seien nicht dadurch unzulässig erweitert, dass der in der Streitpatentschrift und in den ursprünglichen Anmeldeunterlagen enthaltene Passus " Nucleo tidsequenz einer Region umfassend Exon 11 oder Exons 11 bis 12 von FLT3 " durch die Formulierung " Nucleo tidsequenz von Exon 11 oder Exons 11 bis 12 von FLT3 " ersetzt worden sei. Hierdurch werde die für das erfindungsgemäße Nachweisverfahren relevante Nucleo tidsequenz auf die exakte Sequenz von Exon 11 oder der Exons 11 bis 12 beschränkt, da die Einbeziehung weiterer Nucleo tidsequenzen auf der 3` - und 5` - Seite von Exon 11 und 12 ausgeschlossen werde. Eine solche Beschränkung werde s o- wohl durch die Streitpaten tschrift als auch durch die ursprünglichen Anmeldeu n- terlagen offenbart, die jeweils davon ausgingen, dass die Tandemverdop p- lungsmutation innerhalb der Nucleo tidsequenz von Exon 11 oder Exons 11 bis 12 liege. Ebenso wenig seien die Patentansprüche 7 und 8 dadurch unzulässig erweitert, dass sie im Unterschied zu Patentanspruch 15 der ursprünglichen Anmeldeunterlagen nicht mehr das Merkmal der Herstellung einer humanen Nuclein säureprobe enthielten. Nach dem streitpatentgemäßen Verfahren erfo l- 54 55 56 57 58 - 29 - ge die Probenhe rstellung auf die übliche Weise, die dem Fachmann auch b e- kannt sei. In Anbetracht dessen, dass nach der in der Streitpatentschrift und in den ursprünglichen Anmeldeunterlagen offenbarten Lehre die Tandemverdop p- lungsmutation innerhalb der Nucleo tidsequenz v on Exon 11 oder Exons 11 und 12 liege und die Juxtamembran der FLT3 eine Region einschließe, die von 18 Basenpaaren auf der 3` - Seite von Exon 10 und 117 Basenpaaren auf der 5 ` - Seite von Exon 11 definiert werde, stelle auch die Nennung der Primer in den Pat entansprüchen 11 und 14 des Hilfsantrags III keine unzulässige Erweiterung dar. Entgegen der Auffassung der Klägerin gehe Patentanspruch 8 auch nicht deshalb über die ursprüngliche Anmeldung hinaus, weil er nicht auf codierende Nuclein säuremoleküle besc hränkt sei. Nach den ursprünglichen Anmeldunte r- lagen sei für die erfindungsgemäße Lehre nicht nur die für die Aminosäures e- quenz der Juxtamembran von FLT3 codierenden Nuclein säuremoleküle von Bedeutung, sondern auch die wesentlich kürzeren Nuclein säuremolek üle der SEQ ID NO s. 6 bis 15, die keine für die Juxtamembran codierenden Eige n- schaften aufwiesen. Außerdem sehe Patentanspruch 15 der ursprünglichen Anmeldung vor, dass beim Verfahrensschritt b nicht nur Nuclein säureseque n- zen mit einer für eine Rezeptorpro teinkinase codierenden Tandemverdop p- lungsmutation, sondern auch Teilsequenzen hiervon, die lediglich aus der c o- dierenden Nuclein säuresequenz stammen müssten, amplifiziert würden. Auch Patentanspruch 12 weise keine unzulässige Erweiterung auf. Dem Gesamt inhalt der ursprünglichen Anmeldung sei zu entnehmen, dass blutbi l- dende Stammzellen, die die patentgemäße Tandemverdopplungsmutation e x- primierten, mit Zellen verglichen würden, die das normale FLT3 - Gen exprimie r- ten, was nur möglich sei, wenn mutierte Zelle n mit den nicht mutierten Zellen einer gesunden - normalen - Testperson verglichen würden. Ebenso ergäben 59 60 - 30 - sich die in Patentanspruch 16 (15 in der Nummerierung des Hauptantrags) g e- nannten Verwendungszwecke - Durchmusterung auf einen Arzneistoff sowie zur U ntersuchung und Behandlung einer Blutzellerkrankung - aus den u r- sprün g li chen Anmeldunterlagen (Abs. 63 der Veröffentlichung der Anmeldung = Abs. 62 der Patentschrift [= Abs. 64 T2] ). bb) D ie se Beurteilung hält den Angriffe n der Berufung der Klägerin sta nd, die im Wesentlichen auf die nach den Ausführungen zur Ausle gung des Patentanspruchs 1 unzutreffende Annahme gestützt sind , die geltenden P a- tentansprüche setzten keine aus der Aminosäuresequenz der Juxtamembran stammende Tandemverdopplungsmutation vorau s. Soweit sie meint, die U r- sprungsunterlagen offenbarten keine bloße " Längenmutation " , beruht dies ebenfalls auf einem unzutreffenden Verständnis der geschützten Lehre und kann daher nicht die Annahme einer unzulässigen Erweiterung begründen . Unerheblic h ist auch der von der Klägerin wiederholt vorgebrachte Ei n- wand, die Längenmutation sei kein zuverlässiger Hinweis auf eine Tandemve r- dopplungsmutation in der Aminosäuresequenz der Juxtamembran von FLT3. Abgesehen davon, dass diese Behauptung nicht aus reich end substantiiert wird, ist sie kein Argument gegen die Ursprungsoffenbarung der unter Schutz gestel l- ten Lehre, sondern ein patentrechtlich irrelevanter Einwand gegen die Zuve r- lässigkeit des in Patentanspruch 9 angegebenen Verfahrens, bei dem die Lä n- genmut ation als (grundsätzlich ausreichender) Hinweis auf die Anwesenheit der Tandemverdopplungsmutation in dem Nuclein säurefragment aus Schritt a des Verfahrens nach Patentanspruch 7 behandelt wird. Aus den vom Patentgericht für Patentanspruch 8 angeführten Gründen ergibt sich eine unzulässige Erweiterung auch nicht daraus, dass Patenta n- spruch 2 kein FLT3 - codierendes Molekül verlangt. Auf der Grundlage der oben 61 62 63 - 31 - dargestellten A uslegung des Patentanspruchs 2 erweisen sich die Ausführu n- gen des Patentgerichts als zutreffend. Entspre chendes gilt für Patenta n- spruch 1 5 . b) Ebenso zutreffend hat das Patentgericht die Lehre der Erfindung als ausführbar offenbart angesehen. aa) Es hat hierzu ausgeführt: Entgegen der Auffassung der Klägerin seien die Gegenstände der P a- tentansprüche 7 und 8 so deutlich und vollständig offenbart, dass der Fac h- mann sie ausführen könne. Die Streitpatentschrift enthalte nicht nur Angaben dazu, wie die im Nachweisverfahren nach den Patentansprüchen 7 und 8 ei n- gesetzte Probe aus menschl icher Nuclein säure isoliert werden könne, sondern auch wie das Nuclein säurefragment mit einer Tandemverdopplungsmutation in der Juxtamembran des FLT3 - Gens zu amplifizieren sei. Ferner würden in der Streitpatentschrift mit der Agarose - Gelelektrophorese oder der Hybridisierung dem Fachmann bereits bekannte Nachweistechniken beschrieben, für die er an sich keine weiteren Angaben benötigte, die aber gleichwohl auch noch im Be i- spiel 1 näher erläutert würden. Das beanspruchte Verfahren sei auch nicht deshalb a ls unzureichend o f- fenbart anzusehen, weil - wie die Klägerin meine - das Verfahren keinen Schritt enthalte, mit dem mutierte Proben vor dem eigentlichen Nachweis ermittelt werden könnten. Nach dem Wortlaut von Patentanspruch 7 sei es nicht zwi n- gend, dass e ine Tandemverdopplungsmutation in der Juxtamembran des FLT3 - Gens gefunden werde. Das Verfahren nach den Patentansprüchen 7 und 8 schließe daher auch den negativen Nachweis mit ein. 64 65 66 67 - 32 - bb) Insoweit beschränkt sich die Berufung auf das bereits erörterte A r- gument, die Feststellung einer Längenmutation sei zur (zuverlässigen) Festste l- lung einer Tandemverdopplungsmutation in der Juxtamembran des FLT3 - Gens ungenügend, weshalb die Erfindung nicht in der vollen Breite der Schutzbea n- spruchung offenbart sei. Damit vermag die Klägerin die zutreffenden Ausfü h- rungen des Patentgerichts nicht zu entkräften. IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG und § 9 7 Abs. 1, § 92 Abs. 1 ZPO. Meier - Beck Gröning Bacher Schuster Kober - Dehm Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 09.07.2013 - 3 Ni 37/11 (EP) - 68 69

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