BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 16/11 Verkündet am: 3. September 2013 Wermes Justiz amtsinspektor als Urkundsbeamt er der Geschäftsstelle in der Patentnichtigkeitssache - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündl iche Verhand - lung vom 3. September 2013 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier - Beck, die Richter Dr. Grabinski, Dr. Bacher, Hoffmann und die Richterin Schuster für Recht erkannt: Auf die Berufung der Beklagten wird das am 21. September 2010 ve r- kün dete Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentg e- richts abgeändert und wie folgt neu gefasst: Das europäische Patent 1 151 004 wird mit Wirkung für die Bundesr e- publik Deutschland im Umfang der Patentansprüche 1 bis 11 insoweit für nichtig e rklärt, als es über folgenden Patentanspruch 1 hinausgeht, auf den sich die Patentansprüche 2 bis 10 rückbeziehen: " Verfahren zur Herstellung von IL1Ra in einer Spritze zur Verwendung als Arzneimittel, wobei die Spritze mit Blut eines Organismus gefüllt, i n- kubiert und dadurch IL1Ra im Blut gebildet wird mit der Maßgabe, dass nicht in einem gesonderten Verfahrensschritt innere Strukturen der Spri t- ze mit einem Induktor beschichtet werden. " Im Übrigen wird die Klage abgewiesen. Von den Kosten der I. Instanz werden der Klägerin 3/4 und der Beklagten 1/4 auferlegt. Die Kosten der Berufungsinstanz trägt die Klägerin. Von Rechts wegen - 3 - Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin des europäischen Patents 1 151 004 (Streitp a- tents), das am 31. Januar 2000 unter Inanspru chnahme einer deutschen Prior i- tät vom 1. Februar 1999 angemeldet wur de . Patentanspruch 1 , auf den die P a- tentansprüche 2 bis 15 unmittelbar oder mittelbar rückbezogen sind, hat in der erteilten Fassung folgenden Wortlaut: Verfahren zur Herstellung von IL1R a in einer Spritze, wobei die Spritze mit einer Körperflüssigkeit eines Organismus gefüllt, ink u- biert und das IL1Ra in der Körperflüssigkeit gebildet wird. Die Klägerin hat das Streitpatent im Umfang der Patentansprüche 1 bis 11 angegriffen. Die Beklagt e hat Patentanspruch 1 im Haupt - und in fünf Hilf s- anträgen in gegenüber de r erteilten Fassung abgeänderten Fassung en verte i- digt. Die Klägerin hat den Gegenstand des Streitpatent s auch in den von der Beklagten verteidigten Fassungen als nicht patentfähig un d Patentanspruch 1 in der Fassung des Hauptantrags darüber hinaus als nicht zulässig angesehen. Das Patentgericht hat das Streitpatent im angegriffenen Umfang für nic h- tig erklärt. Da gegen richte t sich die Berufung der Beklagten , mit der sie das Streitpa tent mit neuen Haupt - und Hilfsanträgen verteidigt. Die Klägerin beantragt, die Berufung zurückzuweisen. Im Auftrag des Senats hat Univ. - Prof. Dr. med. M . , Facharzt für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie, Klinik un d Poliklinik für Innere Medizin A, Hämatologie, Onkologie und Pneumologie, 1 2 3 4 5 - 4 - Universitätsklinikum M . , ein schriftliches Gutachten erstattet, das er in der mündlichen Verhandlung erläutert und ergänzt hat. Entscheidungsgründe: Die Be ruf ung ist zulässi g und hat auch in der Sache Erfolg. Sie führt zur Abweisung der Klage, soweit die Beklagte das Streitpatent in der Fassung ihres in der mündlichen Verhandlung vor dem Senat gestellten Hauptantrags verte i- digt . I . Das Streitpatent betrifft im angegriffenen Umfang ein Verfahren zur Herstellung des Interleukin - 1 - Rezeptor - Antagonisten (IL - 1Ra) in einer mit einer Körperflüssigkeit gefüllten Spritze . In der Streitpatentschrift wird ausgeführt, dass ein Bedarf an einfachen und kostengünstigen Alternativen zur B ereitstellung von bekannten therape u- tisch wirksame n Proteinen besteh e , zumal nicht alle therapeutisch wirksamen Proteine als Arzneimittel zugelassen seien. Um Patienten auch solche Proteine applizieren zu können , seien aufgrund ihrer guten Körperverträglic hkeit autol o- ge ( körpereigene ) Proteine von besonderer Bedeutung. Zu diesen Proteinen gehöre insbesondere auch der Antagonist des inflammato r isch en (entzü n- dungsfördernden) Zytokins Interleu kin 1 (IL - 1 ). Derartige autologe Proteine hätten zudem den Vorteil, dass die natürlichen post t ranslationellen Modifizi e- rungen, wie Glycosylierungen, bereits vorhanden seien, was bei den übliche r- weise in prokaryotischen Wirten erzeugten rekombinanten Proteinen nicht der Fall sei. 6 7 8 - 5 - In der Fachliteratur sei d ie Stimulation von Monocyten (mononukleären Blutzellen) durch adhärentes Immunglobulin G (IgG) zur Bildung von IL - 1Ra beschrieben. Andersen et al. ( Auto i mmunity 1995 [139] , 71 ff. [ N 9 ] ) erläuterten, dass der in vi vo zu beobachtende therapeutische Effekt von I gG nicht auf eine ver stärkte IL - 1Ra - Bildung zurückgeführt werden könne und dass die In - vitro - Bil dung des IL - 1Ra durch Monocyten in Abhängigkeit von an Polypropylen a d- sorbierten Serums - und Plasma - Bestandteilen stattfinde. Der therapeu tische Einsatz von adsorbierten Serums - und Plasma - Bestandteilen zur Stimulation der Bildung therapeutisch interessanter Proteine in Thera pien sei nicht nur sehr kostspielig , son dern auch mit der Gefahr einer Kontamination verbund en . Die Patentschrift bezeichnet es als das der Erfindung zugrunde liegende Problem, ein Verfahren zur Herstellung von IL - 1Ra bereitzustellen, das als s i- chere, kostengünstige und schnell durchzuführende Alternative zum Einsatz und zur Herstellung konven tioneller Arzneimittelpräparate dient. D ie s soll nach Patentanspruch 1 in der von der Beklagten mit dem in der mündlichen Verhandlung gestellten neuen Hauptantrag verteidigten Fassung d urch folgendes Verfahren erreicht werden: 1. Verfahren zur Herstellu ng von IL1Ra in einer Spritze zur Ve r- wen dung als Arznei mittel , wobei 2. eine Spritze mit Blut eines Organismus gefüllt, inkubiert und dadurch IL1Ra im Blut gebildet wird , 3. mit der Maßgabe, dass nicht in einem gesonderten Verfa h- rensschritt innere Strukt uren der Spritze mit einem Induktor beschichtet werden. Dabei ist unter einem Verfahren zur Herstellung von IL - 1Ra in einer Spritze zur Verwendung als Arzneimittel ein Verfahren zu verstehen, das g e- 9 10 11 12 - 6 - eignet ist, IL1Ra bereitzustellen, mit dem eine klinis ch - therapeutische Wirkung herbei ge führ t werd en kann . Nach der Beschreibung des Klagepatents, in der insoweit auf eine Vorveröffentlichung von W.P. Arend et al. (Annu. Rev. Imm u. 16 , 27 - 55) verwiesen wird, ist eine solche Eignung bei einem Verhältnis von IL 1Ra zu IL - 1 von etwa 100 :1 anzunehmen (Klagepatentschrift Rn. 78). II. Das Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet: Das autologe IL - 1Ra - Präparat zur therapeutischen Verwendung erweise sich als nicht patentfähig, wei l seine Bereitstellung jedenfalls nicht auf einer e r- finderischen Tätigkeit beruhe. Wie aus der N 9 ersichtlich, sei bek annt gewesen, dass IgG - haltige Flü s- sigkeiten des Menschen in der Lage seien, mononukleäre Zellen des menschl i- chen Blutes (MNC) ohne Z usatz weiterer Stimulantien zur Produktion von IL 1Ra anzuregen. Die dort in Figur 1 dargestellten Ergebnisse bel egten, dass eine unter dem Hand e l snamen Nordimmun® bekannte, für Infusionszwecke geeignete IgG - Lösung heterogenen Ursprungs (IVIg - Lösung) in mo n o nukleären Zellen eine vergleichbare maximale IL - 1Ra - Produktion i n duziere wie eine h u- mane serumhaltige Flüssigkeit. Aus N 9 sei überdies bekannt gewesen, dass sich die stimulatorische Wirkung solcher IgG - haltiger Flüssigkeiten nur dann entfalten könne, we nn die Plastikoberflächen in den für die MNC - Kulturen ve r- wendeten Kulturgefäßen nicht zuvor mit fetalem Kälberserum (FCS) beschichtet worden seien. Denn wie die Figuren 2 und 3 belegten, induzierten die getest e- ten IgG - haltigen Flüssigkeiten in mononukleäre n Zellen ohne vorherige B e- schichtung des jeweiligen Kulturgefäßes eine IL - 1Ra - Freisetzung von etwa 80%, während sie in FCS - beschichteten Kulturgefäßen nur noch eine IL - 1Ra - Freisetzu ng von weniger als 20 % stimulierten. In der N 9 werde daraus der Schluss ge zogen, dass das IL - 1Ra - stimulatorische Potential humaner IgG - 13 14 15 - 7 - haltiger Flüssigkeiten von der Adhärenz des Immunglobulins G an Plastikobe r- flächen abhängig sei. Es werde ferner festgestellt, dass das in humanen Seren oder Plasmen enthaltene IgG vermutlich nur einer von mehreren Fa ktoren sei, der in vitro eine IL - 1Ra - Produktion stimulieren könne. Danach werde der Fachmann ein auf dem Gebiet der inneren Medizin tätiger Facharzt, der über wissenschaftliche fundierte Forschungsarbeiten auf seinem Fachgebiet informiert sei, zugleich aber die Entwicklung im Bereich der alternativen Medizin verfolge wissenschaftliche Studien zu Rate ziehen, die sich gezie lt mit den Möglichkeiten einer I n - vitro - Herstellung de s IL - 1R a befa s- sen, da I n - vitro - Techniken in der Fachw elt als vielversprechend g ä lten. Den in der N 9 vermittelten Informationen werde er besondere Beachtung schenken, weil das darin für die IL - 1Ra - Produktion nachgewiesene Erfordernis einer Adh ä- renz der stimulierenden Faktoren an Plastikoberflächen eine Erklä rung für viele widersprüchliche Ergebnisse früherer Forschungsarbeiten auf diesem Gebiet liefere. Dass die I n - vitro - Freisetzung von IL - 1Ra in N 9 als ein " Epiphänomen " bezeichnet werde, könne die Aussagekraft der Entgegenhaltung nicht schm ä- lern. Denn zum e inen ließen die dort getroffenen Aussagen nicht erkennen, dass es sich bei der Freisetzung de s IL - 1Ra nach Stimulation mononukleärer Zellen mit adhärentem IgG lediglich um ein in vitro auftretendes Artefakt hand e- le, welche s der Fachmann für I n - vivo - Modelle als nicht relevant ansehen werde. Zum anderen seien I n - vitro - Versuche die Grundlage für die Entwicklung jeder thera peutisch wirksamen Substanz , so dass der Fachmann diese nicht von vornherein ablehnen werde. Die in N 9 beschriebene I n - vitro - Herstellung von IL - 1Ra werde der Fach - mann allerdings insoweit als nachteilig ansehen, als hierfür nach wie vor zeit - und kostenintensive MNC - Kulturen sowie teure IgG - haltige Flüssigkeiten erfo r- derlich seien. Er werde daher nach weiteren Möglichkeiten zur einfachen, schnellen und kostengünstigen Bereitstellung von IL - 1Ra suchen. 16 17 - 8 - Dabei vermittele ihm die Veröffentlichung von Nerad et al. (Journal of Leukocyte Biology 1992 [52], 687 ff. [N 8]) die Lehre, für die IL - 1Ra - Produktion an Stelle der in der N 9 verwendeten kultivierten mononukleären Zellen des Bl u- tes autologes Vollblut zu verwenden. Die N 8 betreffe ein Verfahren, bei dem das Vollblut eines Patienten zuerst mit verschiedenen Stimulant i en zur Produ k- tion von Zytokinen angeregt und anschließend die von den Leuk ozyten gebild e- te Menge an pro - und antiinflammatorischen Zytokinen bestimmt werde, um anhand dieser Ergebnisse Aussagen über den Verlauf oder den Schweregrad von Krankheiten treffen zu können, an deren Entstehung proinflammatorische Zytokine wie IL - 1 oder TNF beteiligt seien. Die üblicherweise für eine solche Bestimmung menschlicher Zytokine verwendete I n - vitro - Methode werde in N 8 wegen der hierfür erforderlichen Kultivierung mononukleärer Zellen des per i- pheren Blutes als arbeits - , zeit - und kosten intensiv erachtet, weshalb vorg e- schlagen werde, diese Bestimmung nur noch mit 3 ml Vollblut und ohne den Einsatz von Zellkultur einfach und zuverlässig durchzuführen. Mit diesem Ve r- fahren lasse sich auch die Produktion von IL - 1Ra im Vollblut stimulieren un d zwar in Mengen, die sonst nur mit den bekannten Zellkultur v erfahren erhalten würden. Die Vollblut m ethode werde daher in der N 8 für besser als die etablie r- te Zellkultur m ethode erachtet, weil Vollblut stets die physiologisch korrekte Konzentration an Seru mfaktoren und IgG enthalte, die als wesentliche Stim u- la n tien für eine IL - 1Ra - Produktion in mononukleären Zellen des Blutes g ä lten. Zudem werde in der N 8 vertreten, dass eine Stimulation der IL - 1Ra - Produktion in Vollblut die I n - vivo - Produktion dieses Zytok ins besser widerspiegele als eine in Zellkulturen durchgeführte IL - 1Ra - Produktion. Der Fachmann werde d ies er Anregung folgend an Stelle von Zellkulturen Vollblut verwenden. IL - 1Ra in autologem Vollblut anzureichern und dieses therapeutisch zu verwenden werde der Fachmann auch insofern als vorteilhaft ansehen, als sich derart angereichertes Vollblut für eine Eigenbluttherapie eigne, die ihm als eine 18 19 - 9 - einfache, sichere, kostengünstige und im Vergleich zu konventionellen Ansä t- zen manchmal auch effektivere Th erapieform bekannt sei, wie sich etwa aus der Veröffentlichung von Bocci (Mediators of In f lammation 1994 [3] , 315 ff. [N 18] ) ergebe . Der therapeutische Einsatz von IL - 1Ra habe ebenfalls keiner Überlegu n- gen erfinderischer Art bedurft. In dem mit IL - 1Ra befassten Übersichtsartikel von Arend (Journal of Clinical Investigation 1991 [88], 1445 ff. [N 10]) werde bereits auf die therapeutische Relevanz dieser Substanz hingewiesen. Schließlich sei aus der N 9 auch bekannt gewesen, dass das im mensc h- lichen S erum bzw. Plasma und damit auch im Vollblut enthaltene IgG für eine Stimulation der mono nu kleären Zellen des Blutes zur IL - 1Ra - Produktion geei g- net sei, sofern sich das IgG an Plastikoberflächen anheften könne. In Kenntnis desse n liege nicht nur der Verzich t auf eine Beschichtung der Gefäße, die mit dem Vollblut in Kontakt kämen , für den Fachmann auf der Hand, sondern auch der Verzicht auf weitere Stimulantien. III. Das Urteil des Patentgerichts hält den Angriffen der Berufung nicht stand. 1. Zutreffe nd hat das Patentgericht allerdings, wie die Erörterung mit dem gerichtlichen Sachverständigen ergeben hat, als Fachmann primär eine n w issenschaft lich tätigen Fach arzt für Innere Medizin zugrunde gelegt. Dieser Fachmann verfügt über vertiefte immunologisch e K enntnisse und über Erfa h- rungen mit der E n t wicklung von Therapien bei inflammatorischen Prozessen , wie sie etwa bei rheumatischen oder malignen hämatologischen Erkrankungen auftreten . Dabei sucht der Fachmann, der gegebenenfalls einen auf den g e- nannten G ebieten tätigen Molekularbiologen oder Pharmazeuten konsultiert, grundsätzlich nach eine m wissenschaftlichen Ansatz für die Lösung des techn i- 20 21 22 23 - 10 - schen Problems , ohne sich alternativmedizinischen Überlegun gen von vornh e- rein zu verschließen. 2. Entgegen den Ausführungen des Patentgerichts hatte ein solcher Fachmann, dem aus veröffentlichten Studien bekannt war, dass IL - 1Ra als spezifischer Rezeptor - Antagonist gegenüber dem Zytokin Interleukin - 1 wirkt und damit dessen inflammatorische Wirkung zu hemmen vermag (vgl. N 10, 1445 , r. Sp. ) und der sich deshalb für die Herstellung dieses Antagonisten zu therapeutischen Zwecken interessierte , keinen Anlass, bei seinen Überlegu n- gen zur Lösung dieses Problems von der N 9 auszugehen . Denn diese r Entg e- genhaltung entnahm d er Fach mann , dass - wie entsprechende Untersuchungen ergeben hätten - die entzündungshemmende Wirkung von Immunglobulin G zur intravenösen Anwen dung (IVIg) entgegen der bis dahin vorherrschenden A n- nahme gerade nicht auf ei ne signifikan te St imulierung der B ildung von IL - 1R a in vivo zurückzufüh ren sei ( vgl. N 9, 127, Zusammenfas sung , letzter Abs. ). Dabei war zwar Ausgangspunkt für diese Untersuchungen die Erkenntnis, dass die Freisetzung von IL - 1Ra aus mononukleäre n Zellen des men schlichen Blutes bei IVIg von 0,01 bis 0,5 mg/ml 10 bis 15 mal höher ist als bei unbehandelten Ko n- trollproben . Zudem ist es zutreffend , dass in diesem Zusammen hang in der N 9 beschrieben wird, dass die Freisetzung von IL - 1R a bei Verwendung von Röh r- chen, die mit fe t alem Kälberserum (FC S) vorbeschichtet waren, auf weniger als die doppelte Hintergrundfreisetzung reduziert oder sogar fast verhindert worden sei (vgl. N 9, 127, 2. Ab s.; 132, li. Sp., 3. Abs. 2. Satz; vgl. auch 129, spalte n- übergreifender Abs. und Figur 2 sowie 130, spaltenübe rgreifender Abs. und Figur 3 ). D amit ist aber weder offenbart noch liegt es für den Fachmann na he, IL - 1Ra durch die Inkubation mononukle ärer Zellen im Röhrchen für therapeut i- sche Zwecke herzustellen. Die N 9 geht gerade nicht diesen Weg, indem sie sich all ein mit der Frage befasst, ob die therapeutische Wirkung von IVIg auf eine si gnifikante Stimulierung von IL - 1R a - Bildung in vivo zurückzuführen ist , 24 - 11 - und die beobachtete IL - 1Ra - Bildung in vitro als ein " Epiphänomen " bezeichnet, das strikt von der Adhärenz hu maner Serums - und Plasmabestandteile an den Untersuchungsgefäßen abhänge (N 9, Zusammenfassung, letzter Abs.) , und gibt auch sonst keine Anregung dafür, IL - 1Ra zu therapeutischen Zwecken aus MNC - Kulturen durch Inkubation im Röhrchen herzustellen. Wenn das Patentg e- richt demgegenüber meint, die in N 9 getroffenen Aussagen ließen nicht erke n- nen, dass es sich um ein in vitro auftretendes Artefakt handele, das der Fac h- mann als für In - vivo - Modelle nicht relevant ansehen werde, und der Fachmann werde die Übertragb arkeit der Ergebnisse von In - vitro - Versuchen, die die Grundlage jeder therapeutisch wirksamen Substanz darstellten, auf In - vivo - Modelle nicht automatisch verneinen, geht dies daran vorbei, dass sich eine in vitro auftretende Adhärenz an Kunststoff oberfläch en naturgemäß nicht auf ein In - vivo - Modell übertragen lässt . Erst in Kenntnis der Lehre des Streitpatents ist die N 9 geeignet, als möglicher Ausgangspunkt der Überlegungen eines Fac h- manns zu dienen, der an der Bereitstellung einer Alternative zu rekombina nt hergestelltem IL - 1Ra und mithin an einem Stoff interessiert ist, der in vivo eine therapeutisch relevante antiinflammatorische Wirkung zu entfalten vermag. Kann dem Patentgericht demnach nicht in seinem Ausgangspun k t zug e- stimmt werden, dass in der N 9 die In - vitro - Herstellung von IL - 1Ra aus MNC - Kulturen zu therapeutischen Zwecken beschrieben oder zumindest nahegelegt wird, fehlt es auch für die auf dieser Annahme aufbau enden weiteren Ausfü h- rungen des Patentgerichts zu den Entgegenhaltungen N 8, N 18 u nd N 10 an einer tragfähigen Grundlage. 3. Das Urteil des Patentgerichts stellt sich auch nicht aus anderen Gründen im Ergebnis als richtig dar. a) Entgegen der von der Klägerin in der mündlichen Verhandlung ve r- tretenen Ansicht wird der Gegenstand des Patentanspruchs 1 in der von der 25 26 27 - 12 - Berufung im Hauptantrag verteidigten Fas sung nicht durch die deutsche Offe n- legungsschrift 199 03 876 vorweggenommen (Art. 54 Abs. 3 EPÜ) . Denn der Anmeldetag der Offenlegungsschrift hat zugleich als Anmeldetag des Strei tp a- tents zu gelten (Art. 89 EPÜ), weil das Streitpatent die Priorität der der Offenl e- gungsschrift zugrundeliegenden Anmeldung zu Recht in Anspruch nimmt . Den von der Klägerin insoweit vorgetragenen Bedenken, der Gege n- stand des Patentanspruchs 1 in der von der Berufung im Hauptantrag verteidi g- ten Fassung sei durch die deutsche Offenlegungsschrift nicht offenbart, wenn die Zweckangabe " zur Verwendung als Arzneimittel " wie oben ausgeführt dahin zu verstehen sei , dass damit eine Eignung zur Verwendung a ls Arzneimi t- tel gefordert sei, die ein Verhältnis von IL - 1Ra zu IL - 1 von mindestens e twa 100 :1 voraussetze , kann nicht gefolgt werden. Zutreffend ist zwar, dass sich die Stelle in der Beschreibung des Streitpatents, in der erläutert wird, dass das Verhält nis von IL - 1Ra zu IL - 1 erwartungsgemäß für eine klinisch - therapeutisch e Wirkung des produzierten IL - 1 Ra mehr als 100 :1 sein soll, in der Offenlegungsschrift nicht findet . In dieser wird jedoch ein Verfahren zur Herste l- lung eines therapeutisch wirksamen Pr oteins durch Inkubation von Blut in der Spritze offenbart, das IL - 1Ra sein kann (vgl. Offenlegungsschrift, Patentanspr ü- che 1, 10 und 11). Aus Sicht des Fachmanns bedeutet eine solche therapeut i- sche Wirksamkeit nichts anderes als ein Verhältnis von IL - 1Ra z u IL - 1 , das mindestens bei etwa 100 :1 l ie g t (vgl. zu den Anforderungen an die Offenbarung in der Prioritätsanmeldung als zur Erfindung gehörend allgemein: BGH, Urteil vom 11. September 2001 X ZR 168/98, BGHZ 148, 383, 388 Luftverteiler; Urteil vom 14. Augus t 2012 X ZR 3/10 Rn. 30 ff., GRUR 2012, 1133 UV - unempfindliche Druckplatte). b) Der Gegenstand des Streitpatents war dem Fachmann durch den von der Klägerin angeführten Stand der Technik auch nicht nahegelegt. 28 29 - 13 - Aus Sicht des Fachmanns, der sich m it der Herstellung von IL - 1Ra zu therapeutischen Zwecken bes chäftigte, bot es sich an, den aus dem Jahr 1991 stammenden Überblicksaufsatz von Arend mit dem Titel " Interleukin 1 - Rezep - tor - Antagonist Ein neues Mitglied der Interleukin 1 - Familie " (N 10) her anzuzi e- hen und sich zunächst mit dem Abschnitt zu befassen, der unter der Ü berschrift " In - vivo - Wirkung von IL - 1Ra " steht . Dieser Veröffentlichung konnte er entne h- men, dass IL - 1 potentiell an der Zerstörung von Gewebe beteiligt sei und dass die Verfügbarkei t von rekombinantem IL - 1Ra die Untersuchung dieser wicht i- gen Fragen zunächst in Tiermodellen von Krankheiten und schließlich bei H u- mankrankheiten erlaube (N 10, 1448, l. Sp., letzter Abs. und r. Sp. , erster Abs.). Damit war einerseits die Verwendung von I L - 1Ra als Arzneimittel angespr o- chen, andererseits wurde zur Gewinnung des insoweit benötigten IL - 1Ra auf die rekombinante Herstellung hingewiesen, was nach den Erläuterungen des gerich tlichen Sachverständigen dem allgemeinen Interesse bei der Entwicklung vo n Arzneimitteln entspricht, in ausreichenden Mengen einen möglichst reinen Wirkstoff zu erhalten. Allerdings konnte der Fachmann dem Überblicksaufsatz an anderer Ste l- le unter der Überschrift " Bildung von IL - 1Ra " ( " IL - 1Ra production " ) entnehmen, dass 1 % AB Serum in Gegenwart von löslichem IgG die IL - 1Ra - Produkt i on von Monozyten stimuliere, während die Stimulation der IL - 1 - Produktion unterbleibe (vgl. N 10, 1447, r. Sp., Abs. 1: " The presence of 1 % AB serum, soluble I gG, or GM - CSF all enhanced IL - 1R a pr oduction but not that of IL - 1 . " ). Zog der Fachmann vor diesem Hintergrund als Alternative zu der ihm ausdrücklich in der N 10 beschriebenen rekombinanten Herstellung von IL - 1Ra für die ther a- peutische Verwendung auch eine Herstellung durch Isolierung und Aufreinigung des IL - 1Ra aus einer mononukleären Zellkultur in Erwägung, so wurde für ihn die N 9 interessant, weil darin gleichermaßen von einer durch IVIg erhöhten Freisetzung von IL - 1Ra aus MNC berichtet wird . Dabei wurde ihm übe r den 30 31 - 14 - Offenbarungsgeha lt der N 10 hin aus durch die N 9 die Erkenntnis vermittelt , dass der Ertrag an IL - 1Ra bei Verwen dung von Kunststoffröhrchen , die mit FCS vorbeschichtet waren , im Vergleich mit solchen, die nicht vorbeschichtet waren, signifikant geringer war . Gleichwo hl fand der Fachmann in der N 9 keine Bestätigung für den A n- satz, alternativ zur rekombinanten Herstellung von IL - 1Ra für die therapeutische Verwendung auch die Herstellung des Antagonisten durch Isolierung und Au f- reinigung aus der Zellkultur in Betracht z u ziehen. Denn, wie der gerichtliche Sachverständige erläutert hat, liegt die um das 10 bis 15fache erhöhte Freise t- zung von IL - 1Ra in Gegenwart von IgG, von der in der N 9 berichtet wird, weit unterhalb der Werte , die unter praktischen Gesichtspunkten eine solche Art der Herstellung eines Wirkstoffs für therapeutische Zwecke als geeignet erscheinen ließ en . Erst recht ergab sich daraus bereits im Hinblick auf die in der N 9 b e- schriebenen Mengenverhältnisse kein Anhalt dafür, neben der rekombinanten und der H erstellung von IL - 1 Ra aus einer MNC - Kultur als dritten Herstellung s- weg für ein therapeutisch einsetzbares IL - 1Ra über die Inkubation von Blut in einem unbeschichteten Kunststoffbehältnis zur Bildung von IL - 1Ra nachzude n- ken. Dage gen spricht im Übri gen , dass die In - vivo - Infusion von hochdosiertem IgG nach den Erkenntnissen gerade keine signifikante Wirkung auf den Seru m- spiegel von IL - 1Ra hatte. An diesem Ergebnis ändert sich auch dann nichts, wenn mit dem Paten t- gericht angenommen wird, dass sich der Fachm ann auf seiner Suche nach e i- nem günstigen Verfahren zur Her stellung von IL - 1Ra zusätzlich mit dem Bericht von Nerad et al. mit dem Titel " Interleukin - 1 (IL - 1 ), IL - 1 - Rezeptor - Antagonist und TNF - Bildung im Vollblut " (N 8) befasst hat. Nach den Angaben der Entg e- genhaltung hat der Zweck der durchgeführten Untersuchun gen in der Entwic k- lung und Standardisierung eines praktischen Verfahrens zur Mes sung der Z yt o- kinbildung durch Leukozyten von menschlichen Probanden in Situationen gel e- 32 33 - 15 - gen , in denen die standardmäßigen In - vitro - Verfahren undurchf ührbar sind (N 8, 687, l. Sp., Einführung) . In der Diskussion wird ausgeführt, nach der Entd e- ckung und Beschreibung vo n IL - 1Ra sei klar, dass eine vollständige Bewertung des Interleukin - 1 - Status (auch) die Messung dieses Antagonisten erfordere. Da für sei die Bildung von IL - 1 und TNF in Vollblutproben mit Endotoxin und/oder Phytohäma g glutinin in EDTA enthalten d en Standard - Vakuum - sammelröhrchen stimuliert worden (N 8, 687, l. Sp. " Zusammenfassung " ; 687, r. Sp. " Zytokinstimulierung mit Vollblut " ). Das Vollblutverfahren habe si gnifikante und den für Zellkulturen berichteten ähnliche Mengen an IL - 1Ra erbracht. Unter Hinweis auf vermutete unterschiedliche Regulierungen des Agonisten und des Antagonisten und eine von anderen Autoren beobachtete erhebliche Steigerung der IL - 1Ra - Bild ung ohne Auswirkung auf die IL - 1 - Bildung bei der Zugabe von 1% Serum zu isolierten mononukleären Zellkulturen (v erwiesen wird hier auf denselben Aufsatz von Poutsiaka et al., Blood 78, 1275, auf den auch in N 10 Bezug genommen wird) schlussfolgern die Verfasser, dass das Vollblutverfa h- r en, das die physiologisch korrekte Konzentration von Serumfaktoren und IgG enthalte, ein geeigneteres Vorgehen zum Untersuchen von IL - 1Ra sei; die Vol l- blutstimulierung von IL - 1Ra spiegele die In - vivo - Bildung dieses Zytokins g e- nauer wider als die Verwendung kultivierter mononukleärer Zellen (N 8, 690, r. Sp. 2. vollständiger Abs.). Diese Ausführungen enthalten keine Anregung für den Fachmann, die In - v itro - Inkubierung autologen Blutes zur Bildung von IL - 1Ra für therapeutische Zwecke in Erwägung zu zie hen. Es ist berei ts zweifelhaft, ob die in der N 8 o f- fenbarten Erkenntnisse zur Messung des IL - 1Ra - Anteils in Vollblutproben dem Fachmann überhaupt Anlass zu Überlegungen im Hinblick auf die Herstellung dieses Antagonist en zu therapeutischen Zwecken ga ben, nachdem ihm ins o- weit in der N 10 allein die rekombinante Herstellung offenbart worden war und er zudem wusste , dass IL - 1Ra auch allgemein durch die Isolierung und Aufre i- 34 - 16 - nigung aus Monozyten hergestellt werden kann. Selbst wenn er jedoch en t- spre chende Über legungen angestellt haben sollte, vermittelt e ihm die N 8 j e- denfalls keinen Grund, diesen Überlegungen weiter nachzugehen. Denn die in der N 8, insbesondere auch in der Figur 3 wiedergegebenen Mengen der IL 1Ra - Bildung sind sowohl absolut als auch in Relat ion zur Bildung von IL - 1 ( " dem Gegenspieler von IL - 1 Ra " ) bei weitem nicht derart signifikant, dass da r- aus eine therapeutische Wirksamkeit hätte abgeleitet werden können , wie der gerichtliche Sachverständige in der Verhandlung unwidersprochen und (im Hi n- blick auch auf die im Stre itpatent insoweit angegebenen Werte, vgl. dort Rn. 78) überzeugend ausgeführt hat. H inzu kommt, dass aus der N 8 nicht hervorgeht, welchen Einfluss die Zugabe von Stimulantien auf die dort dokumentierte Bi l- dung von IL - 1Ra gehabt hat. Aus fachlicher Sicht i st dies aber bei einer ther a- peutischen Anwendung , bei der das autologe Blut nach der Inkubation wieder in den Körper zurückgegeben wird und sich daher jedenfalls der Einsatz der in der N 8 verwendeten toxische n Stimulantien verbietet, von erheblicher Bedeu tung. c ) Das Urteil des Patentgerichts stellt sich schließlich auch dann nicht als im Ergebnis zutreffend dar, wenn , wie von der Klägerin im Verhandlung s- termin erwogen, als Fachmann von einem nicht im wis senschaftlichen Bereich , sondern im Bereich der ärztlichen Versorgung tätigen praktischen Arzt oder I n- ternisten oder auch von einem fortgeschrittenen Studenten der Medizin ausg e- gangen wird, der offen für alternativmedizi ni sche Anwendungen ist. Ein derart definierter Fachmann mag anders als der im wiss enschaftlichen Bereich tätige Fachmann nach der oben unter III. 1. gegebenen Definition den auch vom P a- tentgericht herangezogen Aufsatz von Bocci mit dem Titel " Ein vernünftiger A n- satz für die Behandlung der HIV - Infektion in der Anfangsphase mit Ozonther a- pie (Eigenblutbehandlung) Wie ' entzündliche ' Zytokine bei der Therapie eine Rolle spielen kön nen " (N 18) zu Rate gezogen haben . Verwertbare Erkenntni s- se für die Frage, ob eine Vollblutinkubation in einer Spritze als ein alternatives 35 - 17 - Verfahren zur Herste llung von IL - 1Ra zu therapeutischen Zwecken nahelag , folgen daraus dennoch nicht. Denn diese Entgegenhaltung befasst sich ledi g- lich allgemein mit der physiologischen Freisetzung von Zytokinen nach einer Eigenblutbehandlung, ohne IL - 1Ra und die Inkubation v on Vollblut in der Spri t- ze zur Bildung von IL - 1Ra zu therapeutisch en Zwecken anzusprechen (vgl. N 18, 317 f.) . IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG in Verbindung mit § 97 Abs. 1 ZPO. Meie r - Beck Grabinski Bache r Hoffmann Schuster Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 21.09.2010 - 3 Ni 12/09 (EU) - 36
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