BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 236/01 Verk374ndet am: 19. Dezember 2006 Wermes Justizhauptsekret344r als Urkundsbeamter der Gesch344ftsstelle in der Patentnichtigkeitssache Nachschlagewerk: ja BGHZ: ja BGHR: ja Carvedilol II EP334 Art. 52 Abs. 4; PatG 247 5 Abs. 2 a) Die Verabreichung einer f374r die Behandlung einer bestimmten Krankheit vorgesehenen Medizin als solche ist ein therapeutisches Verfahren zur Be-handlung des menschlichen K366rpers. Sie ist nicht Element der Herrichtung eines Stoffes zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit (Abgren-zung zu BGHZ 88, 209, 217 - Hydropyridin). b) Ist eine dem Patentschutz nicht zug344ngliche Dosierungsempfehlung eines von mehreren Merkmalen eines Patentanspruches, so ist sie jedenfalls nicht zur Beurteilung von Neuheit und erfinderischer T344tigkeit heranzuziehen. Es bleibt offen, ob die Aufnahme der Dosierungsempfehlung dazu f374hrt, dass der Patentanspruch insgesamt vom Schutz ausgeschlossen ist. BGH, Urt. vom 19. Dezember 2006 - X ZR 236/01 - Bundespatentgericht - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die m374ndliche Verhand-lung vom 19. Dezember 2006 durch den Vorsitzenden Richter Dr. Melullis, den Richter Keukenschrijver, die Richterin M374hlens und die Richter Prof. Dr. Meier-Beck und Dr. Kirchhoff f374r Recht erkannt: Die Berufung gegen das am 18. September 2001 verk374ndete Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts wird auf Kosten der Beklagten zur374ckgewiesen, die auch die Kosten der Nebeninterventionen zu tragen hat. Von Rechts wegen Tatbestand: Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 7. Februar 1996 unter Inanspruchnahme der Priorit344ten der deutschen Patentanmeldung 195 03 995 vom 8. Februar 1995 sowie der US-amerikanischen Patentanmeldung 483 635 vom 7. Juni 1995 angemeldeten und mit Wirkung f374r das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland erteilten europ344ischen Patents 0 808 162 (Streit-patents). Es betrifft die "Verwendung von Carbazolverbindungen zur Herstel-lung eines Arzneimittels f374r die Behandlung von kongestivem Herzversagen". 1 - 3 - Das Streitpatent umfasst 12 Anspr374che. Die Patentanspr374che 1, 3, 4, 6 und 10 haben in der Verfahrenssprache Englisch folgenden Wortlaut: 1. The use of a compound which is both a -adrenoreceptor an-tagonist and a 1 -adrenoreceptor antagonists for the manufac-ture of a medicament for decreasing mortality resulting from congestive heart failure in mammals, alone or in conjunction with one or more other therapeutic agents, said agents se-lected from the group consisting of an angiotensin converting enzyme inhibitor, a diuretic and a cardiac glycosides. 3. The use of a compound according to claim 1 or 2, wherein said compound is carvedilol. 4. The use of a compound according to claim 3, whereby a pharmaceutical formulation containing either 3.125 or 6.25 mg carvedilol in a single unit are administered for a period of 7-28 days, once or twice daily as an initial dose. 6. The use of a compound according to claim 3, whereby a pharmaceutical formulation containing either 25.0 or 50.0 mg carvedilol in a single unit are administered once or twice as a maintenance dose. 10. The use of carvedilol for the manufacture of a medicament for decreasing mortality resulting from congestive heart failure in mammals according to the following regimen: - 4 - a) administering a pharmaceutical formulation which con-tains either 3.125 or 6.25 mg carvedilol per single unit for a period of 7-28 days, given once or twice daily, b) administering thereafter a pharmaceutical formulation which contains 12.5 mg carvedilol per single unit for a period of additional 7-28 days, given once or twice daily and c) administering finally a pharmaceutical formulation which contains either 25.0 or 50.0 mg carvedilol per single unit, given once or twice daily as a maintenance dose. Wegen des Wortlauts der unmittelbar und mittelbar auf Patentanspruch 1 r374ckbezogenen Patentanspr374che 2, 5, 7-9 und 12 sowie des unmittelbar auf Patentanspruch 10 r374ckbezogenen Patentanspruchs 11 wird auf die Streitpa-tentschrift verwiesen. 2 Die Kl344gerin hat die Nichtigerkl344rung des Streitpatents f374r das Hoheits-gebiet der Bundesrepublik Deutschland begehrt. Sie hat zur Begr374ndung gel-tend gemacht, die Lehre des Streitpatents sei nicht neu und beruhe jedenfalls nicht auf erfinderischer T344tigkeit. 3 Das Bundespatentgericht hat das Streitpatent antragsgem344337 f374r nichtig erkl344rt. Hiergegen richtet sich die Berufung der Beklagten, in der sie das Streit-patent mit folgenden Patentanspr374chen 1 und 2 verteidigt: 4 "1. Verwendung von Carvedilol zur Herstellung eines Medika-ments zur Senkung der Mortalit344t aufgrund kongestiven Herz- - 5 - versagens bei menschlichen Patienten in Verbindung mit ei-nem Hemmer f374r Angiotensin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem Digitalis-Glykosid, wobei das Medika-ment in einer Eingangsdosis von 3,125 mg oder 6,250 mg Car-vedilol pro Tag 374ber einen Zeitraum von 7 bis 28 Tagen verab-reicht wird, gefolgt von Dosierungssteigerungen jeweils im Ab-stand von 14 Tagen bis zu einer maximalen Dosis von 2 x 25 mg Carvedilol pro Tag. 2. Verwendung von Carvedilol zur Herstellung eines Medika-ments zur Senkung der Mortalit344t aufgrund kongestiven Herz-versagens bei S344ugern in Verbindung mit mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wobei diese Mittel ausgew344hlt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Hemmer f374r Angioten-sin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem Digo-xin, wobei das Medikament in einer Anfangsdosis von 3,125 mg oder 6,25 mg Carvedilol vorzugsweise 2 x t344glich 374ber einen Zeitraum von 14 Tagen verabreicht wird, gefolgt von einer Verdoppelung der Dosis jeweils im Abstand von 14 Tagen bis zu einer Erhaltungsdosis zwischen 25 und 50 mg, vorzugsweise 2 x t344glich." In einem ersten Hilfsantrag verteidigt die Beklagte das Streitpatent mit zwei Patentanspr374chen, die sich von denjenigen des Hauptantrags durch Weg-lassung der Dosierungsanweisungen unterscheiden: 5 "1. Verwendung von Carvedilol zur Herstellung eines Medika-ments zur Senkung der Mortalit344t aufgrund kongestiven Herz-versagens bei menschlichen Patienten in Verbindung mit ei- - 6 - nem Hemmer f374r Angiotensin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem Digitalis-Glykosid. 2. Verwendung von Carvedilol zur Herstellung eines Medika-ments zur Senkung der Mortalit344t aufgrund kongestiven Herz-versagens bei S344ugern in Verbindung mit mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wobei diese Mittel ausgew344hlt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Hemmer f374r Angioten-sin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem Digo-xin." In einem zweiten Hilfsantrag verteidigt die Beklagte das Streitpatent mit folgenden Patentanspr374chen: 6 "1. Verwendung von Carvedilol zur Herstellung eines Medika-ments zur Senkung der Mortalit344t aufgrund kongestiven Herz-versagens bei menschlichen Patienten in Verbindung mit ei-nem Hemmer f374r Angiotensin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem Digitalis-Glykosid, wobei das Medika-ment zur Verabreichung in einer Eingangsdosis von 3,125 mg oder 6,25 mg Carvedilol pro Tag 374ber einen Zeitraum von 7 bis 28 Tagen, gefolgt von Dosierungssteigerungen jeweils im Ab-stand von 14 Tagen bis zu einer maximalen Dosis von 2 x 25 mg pro Tag hergerichtet ist. 2. Verwendung von Carvedilol zur Herstellung eines Medika-ments zur Senkung der Mortalit344t aufgrund kongestiven Herz-versagens bei S344ugern in Verbindung mit mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wobei diese Mittel ausgew344hlt sind - 7 - aus der Gruppe, bestehend aus einem Hemmer f374r Angioten-sin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem Digo-xin, wobei das Medikament zur Verabreichung in einer An-fangsdosis von 3,125 mg oder 6,25 mg Carvedilol vorzugswei-se 2 x t344glich 374ber einen Zeitraum von 14 Tagen, gefolgt von einer Verdoppelung der Dosis jeweils im Abstand von 14 Tagen bis zu einer Erhaltungsdosis zwischen 25 und 50 mg, vorzugsweise 2 x t344glich, hergerichtet ist." In der Berufungsinstanz haben die Streithelferinnen ihren Beitritt zum Rechtsstreit auf Seiten der Kl344gerin erkl344rt. Der Senat hat die Nebeninterventi-onen durch Beschluss vom 17. Januar 2006 zugelassen (BGHZ 166, 18 - Carvedilol I). 7 Der Senat hat ein schriftliches Gutachten und ein Erg344nzungsgutachten des Professors Dr. T. M. eingeholt; seine Ausf374hrungen hat der Sachverst344ndige in der m374ndlichen Verhandlung erl344utert und erg344nzt. Die Beklagte hat ein Gut-achten des Professors Dr. M. H. sowie f374nf gutacht- liche Stellungnahmen des Professors Dr. Dr. E. E. zu den Akten gereicht. Die Kl344gerin hat zwei gutachtliche Stellungnahmen des Professors Dr. R. H. , die Streithelferin zu 1 ein Gutachten des Dr. J. B. und die Streithelferin zu 2 eine Stellungnahme des Dr. Dr. W. A. vorgelegt. 8 - 8 - Entscheidungsgr374nde: 9 Die zul344ssige Berufung bleibt ohne Erfolg. I. 1. Das Streitpatent betrifft in der in erster Linie verteidigten Fassung die Verwendung von Carvedilol zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung der Mortalit344t aufgrund kongestiven Herzversagens, wobei das Carvedilol in Verbindung mit einem Hemmer f374r Angiotensin umwandelndes Enzym, einem Diuretikum und einem Digitalis-Glykosid (Patentanspruch 1) oder mit mehreren von diesen drei anderen therapeutischen Mitteln (Patentanspruch 2) verabreicht wird, und zwar nach dem Hauptantrag der Beklagten nach einem bestimmten, einschleichenden Dosierungsschema. 10 Das Streitpatent schildert als Stand der Technik, chronische (Stauungs-) Herzinsuffizienz (congestive heart failure; CHF) mit einer Kombination aus ei-nem ACE-Hemmer (Verbindung, welche die Umwandlung von Angiotensin I in das gef344337verengend wirkende Angiotensin II verhindert), einem Diuretikum und einem Herzglykosid zu behandeln. Da Herzinsuffizienz zu hoher Sterblichkeit f374hre, seien Therapeutika sehr w374nschenswert, welche die Sterblichkeit der an dieser Krankheit leidenden Patienten senkten. Die Streitpatentschrift erw344hnt sodann erste Untersuchungen zur Behandlung von Herzinsuffizienz mit Carve-dilol, wobei sich einige positive Wirkungen bei H344modynamik und Symptomen gezeigt h344tten (DasGupta P. et al., 1992, Entgegenhaltung 6) und eine g374nstige Wirkung von Carvedilol auf die Funktion der linken Herzkammer festgestellt worden sei (Senior R. et al., 1992, Entgegenhaltung 3). 11 - 9 - Ausgehend von diesem Stand der Technik m366chte das Streitpatent Car-vedilol als Mittel zur Senkung der Mortalit344t aufgrund einer Stauungsherzinsuffi-zienz verf374gbar machen. Daf374r schl344gt Patentanspruch 1 in der haupts344chlich verteidigten Fassung vor: 12 1. Verwendung von Carvedilol zur Herstellung eines Medika-ments 2. zur Senkung der Mortalit344t aufgrund kongestiven Herz-versagens bei menschlichen Patienten 3. in Verbindung mit 3.1 einem Hemmer f374r Angiotensin umwandelndes Enzym, 3.2 einem Diuretikum und 3.3 einem Digitalis-Glykosid, 4. wobei das Medikament verabreicht wird 4.1 in einer Eingangsdosis von 4.1.1 3,125 mg oder 6,250 mg Carvedilol pro Tag 4.1.2 374ber einen Zeitraum von 7 bis 28 Tagen, 4.2.1 gefolgt von Dosissteigerungen 4.2.2 jeweils im Abstand von 14 Tagen 4.3 bis zu einer maximalen Dosis von 2 x 25 mg Carvedilol pro Tag. Patentanspruch 2 l344sst sich wie folgt gliedern (Unterschiede zu Patent-anspruch 1 fett hervorgehoben): 13 1. Verwendung von Carvedilol zur Herstellung eines Medika-ments 2. zur Senkung der Mortalit344t aufgrund kongestiven Herz-versagens bei S344ugern - 10 - 3. in Verbindung mit mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wobei diese Mittel ausgew344hlt sind aus der Gruppe bestehend aus 3.1 einem Hemmer f374r Angiotensin umwandelndes Enzym, 3.2 einem Diuretikum und 3.3 einem Digoxin, 4. wobei das Medikament verabreicht wird 4.1 in einer Anfangsdosis von 4.1.1 3,125 mg oder 6,25 mg Carvedilol vorzugsweise 2 x t344g-lich 4.1.2 374ber einen Zeitraum von 14 Tagen 4.2.1 gefolgt von einer Verdoppelung der Dosis 4.2.2 jeweils im Abstand von 14 Tagen 4.3 bis zu einer Erhaltungsdosis zwischen 25 und 50 mg, vorzugsweise 2 x t344glich. 3. Die Streitpatentschrift schildert Carvedilol als Arzneimittel mit Mehr-fachwirkung. Es wirke sowohl als kompetitiver nicht selektiver -Adreno-receptor-Antagonist (Betablocker) wie auch als Vasodilatator. Die gef344337erwei-ternde Wirkung von Carvedilol beruhe in erster Linie auf einer 1 -Adreno-receptor-Blockierung, w344hrend die -Adrenoreceptor-blockierende Wirkung des Arzneimittels eine reflektorische Tachykardie (erh366hte Herzschlagfrequenz) verhindere, wenn es bei der Behandlung von Bluthochdruck verwendet werde. Carvedilol verringere auch die Infarktgr366337e beim akuten Myokardinfarkt am Rat-ten-, Hunde- und Schweinemodell (Ruffolo et al., Entgegenhaltung 5). Bei klini-schen Studien sei entdeckt worden, dass Carvedilol bei Patienten mit chroni-scher Herzinsuffizienz die Sterblichkeit um etwa 67 % vermindere. Dieses Er-gebnis sei 374berraschend gewesen, weil Betablocker eine unerw374nschte kardio-depressive Wirkung h344tten und deshalb im Allgemeinen kontraindiziert bei Pati- 14 - 11 - enten seien, die an Herzinsuffizienz litten. Zudem h344tten kurz vor dem Priori-t344tstag Studien mit den Betablockern Metoprolol und Bisoprolol bei der Behand-lung der chronischen Herzinsuffizienz keinen Unterschied bei der Sterblichkeit zwischen mit diesen Mitteln behandelten Patienten und placebobehandelten Patienten gezeigt (S. 5 Z. 15-26). II. Das Streitpatent ist, nachdem es jedenfalls auch in einer zul344ssiger-weise eingeschr344nkten Fassung verteidigt wird, in dem Umfang, in dem es nicht mehr verteidigt wird, ohne weitere Sachpr374fung f374r nichtig zu erkl344ren (st. Rspr.; vgl. etwa BGH, Urt. v. 04.06.1996 - X ZR 49/94, GRUR 1996, 857, 858 - Rauchgasklappe; insoweit nicht in BGHZ 133, 57 abgedruckt). Aber auch mit den Patentanspr374chen 1 und 2 in den haupts344chlich und hilfsweise verteidigten Fassungen hat das Streitpatent keinen Bestand. 15 1. Es kann offenbleiben, ob die Patentanspr374che in der mit dem Haupt-antrag verteidigten Fassung zul344ssig sind. Bedenken ergeben sich insoweit daraus, dass sie in Merkmalsgruppe 4 eine blo337e Dosisempfehlung enthalten, die angibt, in welchen Mengen das Carvedilol enthaltende Medikament zu wel-chen Zeiten Patienten verabreicht werden soll. Die Verabreichung einer f374r die Behandlung einer bestimmten Krankheit vorgesehenen Medizin als solche ist ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung des menschlichen K366rpers. Es ist nicht Element der Herrichtung eines Stoffs zur Verwendung bei der Behand-lung einer Krankheit (vgl. BGHZ 88, 209, 217 - Hydropyridin), sondern folgt die-ser. Die Bestimmung des geeigneten individuellen Therapieplans f374r einen Pa-tienten einschlie337lich der Verschreibung und Dosierung von Medikamenten ist pr344gender Teil der T344tigkeit des behandelnden Arztes und damit ein nach Art. 52 Abs. 4 EP334 und 247 5 Abs. 2 PatG dem Patentschutz entzogenes Verfah-ren. Zwar kommt ein Verwendungsanspruch auch f374r die Herrichtung eines be-stimmten Stoffs zur Behandlung einer Krankheit in Betracht, die durch einen im 16 - 12 - Vertrieb beigef374gten Beipackzettel oder einen Verwendungshinweis auf der Packung erfolgt. Ein Patentschutz f374r von der Herrichtung des Stoffs gel366ste, reine Dosierungsempfehlungen ergibt sich daraus jedoch nicht. Soweit das Bundespatentgericht in seiner neueren Praxis (Urt. v. 22.03.1996 - 14 W (pat) 116/94, GRUR 1996, 868 - Knochenzellenpr344parat) hierzu einen anderen Standpunkt einnimmt, ist ihm nicht beizutreten. Ein anderes Ergebnis w344re mit dem Wortlaut des Art. 52 Abs. 4 EP334 unvereinbar und w374rde diese Bestim-mung eines wesentlichen Teils des ihr zugedachten Anwendungsbereichs be-rauben. Es bedarf im Streitfall keiner Entscheidung, ob die Aufnahme der nicht patentf344higen Dosierungsempfehlung dazu f374hrt, dass die Patentanspr374che des Hauptantrags insgesamt vom Schutz ausgeschlossen sind, wie dies etwa das Europ344ische Patentamt annimmt (vgl. etwa Beschl. v. 11.06.1997 - T 329/94, GRUR Int. 1998, 608 - Verfahren zur Blutextraktion/BAXTER; v. 15.05.1995 - T 82/93, GRUR Int. 1996, 945 - Herzphasensteuerung/TELECTRONICS). Aus Art. 52 Abs. 4 EP334, der die Freiheit der 344rztlichen Therapie sch374tzt, ist jeden-falls abzuleiten, dass die Dosisempfehlung zur Beurteilung von Neuheit und erfinderischer T344tigkeit nicht heranzuziehen ist. Gegenstand der Pr374fung auf Schutzf344higkeit sind daher nur die Merkmale ohne diese Anweisung, wie sie auch in Hilfsantrag 1 zusammengefasst sind, der den Anspr374chen des Haupt-antrags, jedoch ohne die Merkmale, welche die Dosierung von Carvedilol betreffen, entspricht. 17 2. Es kann auch dahinstehen, ob die Beklagte f374r die Patentanspr374che des Hilfsantrags 1 zu Recht die von ihr genannten Priorit344ten in Anspruch nimmt. Auch wenn dies unterstellt wird und damit die 344lteste beanspruchte Prio-rit344t (08.02.1995) heranzuziehen ist, erweisen sich die mit den Patentanspr374- 18 - 13 - chen in der Fassung dieses Antrags beanspruchten Gegenst344nde als nicht pa-tentf344hig. 19 2.1. Zum unterstellten Priorit344tstag wurde die Anwendung von Carvedilol zur Behandlung von Herzinsuffizienz auf der Grundlage klinischer Versuche in der Fach366ffentlichkeit bereits in gro337em Umfang diskutiert (etwa Olsen et al., Entgegenhaltung 8, 1993; Krum et al., Entgegenhaltung 13, 1993; DasGupta et al., Entgegenhaltung 9, 1990; Kelly, Entgegenhaltung 57, 1993; Senior et al., Entgegenhaltung 3, 1992; Fowler, Entgegenhaltung 61, 1993, S. 62). Jedenfalls in der Ver366ffentlichung von Krum wird ausdr374cklich beschrie-ben, dass die mit Carvedilol behandelten Patienten weiterhin als Standardthe-rapie eine Kombination aus Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern erhielten. Digoxin ist ein Digitalis-Glykosid. Bereits Swedberg et al. berichteten 1979 374ber den gleichzeitigen Einsatz von Betablockern mit Digitalis und Diuretika (Entge-genhaltung 24). DasGupta (S. 118) und Kelly (S. 47 l. Sp.) schildern die paralle-le Behandlung an Herzinsuffizienz leidender Patienten mit Carvedilol und Diure-tika, wobei Kelly (S. 47, r. Sp.) auch die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern vorschl344gt. Fowler erw344hnt vielversprechende, vorl344ufige Studien zum Einsatz von Carvedilol bei der Behandlung von Herzinsuffizienz bei Auf-rechterhaltung der Standardtherapie aus Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern. Damit waren jedenfalls Merkmal 1 sowie die Merkmalsgruppe 3 beider vertei-digter Patentanspr374che im unterstellten Priorit344tszeitpunkt aus dem Stand der Technik bekannt. 20 2.2. Der Patentschutz st374tzt sich vor diesem Hintergrund allein auf den spezifischen Zweck einer Senkung der Mortalit344t durch die Verwendung des als Arzneimittel bekannten Stoffes Carvedilol in Kombination mit der ebenso be-kannten Standardtherapie der genannten drei weiteren Arzneimittel auf dem 21 - 14 - bekannten Anwendungsgebiet der Behandlung von Herzinsuffizienz. Es er-scheint bereits zweifelhaft, ob sich aus dieser Zweckbestimmung hier die Neu-heit der Lehre des Streitpatents herleiten l344sst. 22 Bei als solchen bekannten Arzneimitteln hat der Senat bisher Neuheit nur angenommen, wenn es um die Herrichtung des Stoffes f374r die Behandlung ei-ner Krankheit ging, die mit ihm bisher nicht therapiert worden war (Sen., aaO - Hydropyridin; BGHZ 164, 220 - Arzneimittelgebrauchsmuster). Eine Schutzf344-higkeit eines weiteren Therapieziels (etwa Mortalit344tssenkung gegen374ber der Behandlung von Symptomen), das beim bekannten Einsatz eines bekannten Medikaments zur Behandlung einer bestimmten Krankheit schon im Stand der Technik erreicht, jedoch noch nicht beschrieben wurde, l344sst sich der Recht-sprechung des Senats dagegen nicht entnehmen. Etwas anderes ergibt sich auch nicht aus der von der Berufung herangezogenen Entscheidung BGHZ 101, 159 - Antivirusmittel. Dort hat der Senat zwar ausgef374hrt, in Bezug auf den zweckgebundenen Stoffschutz scheide eine Benutzung des Patentgegenstands aus, wenn ein anderer als der im Patent genannte Zweck verwirklicht werde (aaO S. 164). Aus dem Zusammenhang dieser zur fr374heren deutschen Recht-lage ergangenen Entscheidung ergibt sich aber, dass mit dem Zweck der Ver-wendung dort allein die Vorbeugung gegen und die Behandlung einer bestimm-ten Erkrankung gemeint war. Gesch374tzt war der final determinierte Einsatz ei-nes Stoffes als Antivirusmittel; er wurde jedoch von der dortigen Verletzungs-beklagten zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit eingesetzt. Soweit der Senat in seiner Entscheidung "Arzneimittelgebrauchsmuster" (aaO S. 222) ausgef374hrt hat, bei der medizinischen Indikation werde zur Erzie-lung einer pr344ventiven oder therapeutischen Wirkung auf einen menschlichen oder tierischen K366rper eingewirkt, ging es um die Abgrenzung zu Arbeitsverfah-ren, die vom Gebrauchsmusterschutz ausgeschlossen sind. Aus dieser Ent- 23 - 15 - scheidung folgt daher nichts f374r die Auffassung der Berufung, der bekannte Einsatz eines bekannten Arzneimittels zur Behandlung einer bestimmten Krankheit solle dann patentf344hig sein, wenn bei dieser Behandlung nunmehr bewusst ein Therapieziel verfolgt wird, das tats344chlich schon bisher erreicht wurde. Zudem handelt es sich bei der Neuheit um einen patentrechtlichen Be-griff normativen Charakters (vgl. Kra337er, Lehrbuch des Patentrechts, 5. Aufl., S. 280). Es ist daher unerheblich, ob der vom Europ344ischen Patent374bereinkom-men nicht benutzte Terminus der medizinischen Indikation im medizinischen Sprachgebrauch auch durch das jeweils mit der Behandlung einer Krankheit verfolgte Therapieziel und nicht nur durch Krankheit und Behandlungsmethode definiert wird. Nach dem Gedanken des Art. 54 Abs. 5 EP334 ist ma337gebend, ob die Anwendung des Stoffes in einem der in Art. 52 Abs. 4 EP334 genannten Ver-fahren nicht zum Stand der Technik geh366rt. Dass dieses Merkmal durch bisher nicht bekannte weitere therapeutische Anwendungen bei dem gleichen Krank-heitsbild erf374llt werden kann, erscheint auch mit Blick auf den Zweck der Rege-lung nicht ohne weiteres einsichtig. 24 Letztlich kann aber die Schutzf344higkeit der von der Beklagten bean-spruchten Verwendung von Carvedilol zur Mortalit344tssenkung ebenso dahin-stehen wie die Frage, ob der Gegenstand des Streitpatents etwa in der Ver366f-fentlichung von Fowler (Entgegenhaltung 61) vorweggenommen wurde. Jeden-falls beruht er auch in den noch verteidigten Fassungen der Patentanspr374che nicht auf erfinderischer T344tigkeit (Art. 56 EP334). 25 2.3. Das Bundespatentgericht hat als f374r die Beurteilung der erfinderi-schen T344tigkeit ma337geblichen Fachmann einen Facharzt f374r innere Medizin mit Erfahrungen in der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen angese- 26 - 16 - hen. Der Senat vermag dieser Auffassung nicht beizutreten. Die Bewertung der f374r eine Erfindung aufzubringenden Entwicklungsarbeit h344ngt davon ab, welche Kenntnisse und F344higkeiten von einem mit Neuerungen auf dem jeweiligen Fachgebiet betrauten Fachmann erwartet werden d374rfen (Sen. in st. Rspr., et-wa Urt. v. 29.02.2000 - X ZR 166/97 - Warenregal, bei Bausch, Nichtigkeits-rechtsprechung in Patentsachen Bd. 3, 365, 369 f.). Es kann auch f374r den un-terstellten Priorit344tszeitpunkt nicht davon ausgegangen werden, dass Medika-mente zur Behandlung von Herzinsuffizienz typischerweise von niedergelasse-nen oder klinischen 304rzten allein entwickelt wurden, die diese Medikamente sp344ter in ihrer Praxis anwendeten. Das hat der gerichtliche Sachverst344ndige in der m374ndlichen Verhandlung best344tigt. Herzmittel werden und wurden - wie gemeinhin auch sonst Arzneimittel - von Spezialistenteams in pharmazeuti-schen Unternehmen, Universit344tskliniken oder anderen medizinischen For-schungseinrichtungen entwickelt. Mitglied eines solchen Teams war hier jeden-falls auch ein Wissenschaftler, der als Kardiologe qualifiziert war und zus344tzlich Kenntnisse der Pharmakologie besa337. Er verf374gte 374ber einschl344gige Erfahrun-gen bei der Entwicklung von Herzmitteln. Dem Team wird ferner entweder an-geh366rt oder f374r Konsultationen zur Verf374gung gestanden haben auch ein Bio-metriker, der Methoden zur Planung, Durchf374hrung und Auswertung klinischer Experimente und Studien bereitstellen konnte, ohne die eine Zulassung von Arzneimitteln nicht m366glich war. Der ma337gebliche Fachmann wird daher entge-gen der Auffassung der Beklagten bei seiner Entwicklungsarbeit keineswegs nur solche Publikationen ber374cksichtigt haben, die den Kriterien der evidenzba-sierten Medizin gen374gen, also insbesondere mit Studien belegt sind, die einem besonders qualifizierten Studiendesign als Voraussetzung der Arzneimittelzu-lassung gen374gen. 2.4. Vor diesem Hintergrund war es schon im Februar 1995, dem fr374he-ren der beanspruchten Priorit344tszeitpunkte, naheliegend, Carvedilol auch als 27 - 17 - Mittel zur Senkung der Mortalit344t bei Herzinsuffizienz zu verwenden. Der Senat stimmt damit im Ergebnis und weitgehend auch in der Begr374ndung mit der Ent-scheidung des kanadischen Bundesgerichts (T-1871-01 v. 18.07.2003 - Mi-nistry of Health and Pharmascience vs. Glaxo Smith Kline, 2002 FC 899, Noel J.) 374berein. Im Stand der Technik fand der Fachmann die Behandlung von Herzinsuf-fizienz mit Carvedilol in Kombination mit einem ACE-Hemmer, einem Diureti-kum und einem Digoxin bzw. Digitalis-Glykosid vor. Der Fachmann konnte der Fachliteratur auch verschiedene Hinweise auf eine mortalit344tssenkende Wir-kung von Carvedilol bei Patienten entnehmen, die an Herzinsuffizienz leiden. 28 a) Der gerichtliche Sachverst344ndige hat ausgef374hrt, schon seit Ende der 1970er Jahre habe in der Fachwelt das Bed374rfnis bestanden, die Frage zu pr374-fen, ob Beta-Rezeptorenblocker und unter ihnen auch speziell Carvedilol die Prognose - und damit die 334berlebenschance - bei Patienten mit Herzinsuffi-zienz verbessern k366nnen. Er hat dazu auf die Studie von Swedberg et al. aus dem Jahr 1979 (Entgegenhaltung 24) verwiesen. In dieser Publikation wird auf der Grundlage einer kleinen klinischen Studie die Auffassung vertreten, dass Betablocker als zus344tzliche Gabe zu Digitalis und Diuretika bei der Behandlung von schwerer dekompensierter Kardiomyopathie (COCM) die Myokardfunktion und damit die Prognose verbessern. Allerdings hatte diese Studie deutliche me-thodische Schw344chen (z.B. geringe Patientenanzahl, retrospektive Auswahl der Kontrollgruppe, nicht randomisierte Pr374fung) und Carvedilol geh366rte nicht zu den gepr374ften Betablockern (vgl. Tabelle S. 1375 l. oben der Entgegenhaltung). Der Privatgutachter der Beklagten, Prof. H. , hat in seiner Stellungnahme ausgef374hrt, dass seit Beginn der 1980er Jahre das Interesse der medizinischen Fachwelt nicht mehr nur darauf ausgerichtet war, die Symptome der Patienten zu lindern, sondern auch deren Prognose zu verbessern. 29 - 18 - 30 Pitt (1992, Entgegenhaltung 23) berichtet in einer Abhandlung 374ber die Bedeutung von Betablockern bei der Vorbeugung gegen den pl366tzlichen Herz-tod, dass Daten aus mehreren sorgf344ltig angelegten, gro337en, placebokontrol-lierten Doppelblindstudien nach Anwendung von Betablockern eine Senkung der Gesamtmortalit344t wie auch der H344ufigkeit des pl366tzlichen Herztods vermu-ten lie337en. Weiter hei337t es, neue -adrenerge Blocker mit vasodilatierenden (gef344337erweiternden) Eigenschaften er366ffneten einen neuen Weg zur 334berpr374-fung der Hypothese, dass -adrenerge Blocker bei der Prophylaxe des pl366tzli-chen Herztods n374tzlich seien (Einl. Entgegenhaltung 23, letzter Satz). Wie DasGupta (Entgegenhaltung 10) bereits 1991 ausf374hrlich erl344utert hat, ist Car-vedilol ein vasodilatierender Betablocker. Carvedilol war laut Pitt (I-109 r.) auch einer von zwei f374r eine Studie der SOLVD-Gruppe des National Heart, Lung and Blood Institute der USA ausgew344hlten Betablocker. Mit dieser Studie soll-ten bei Patienten, die eine linksventrikul344re Auswurffraktion 35 % hatten, die Mortalit344t insgesamt und das Auftreten des pl366tzlichen Herztods gepr374ft wer-den. Der gerichtliche Sachverst344ndige hat in der von Pitt diskutierten Verwen-dung von Carvedilol zur Prophylaxe des pl366tzlichen Herztods einen der Mecha-nismen erkannt, 374ber den Carvedilol zur Verminderung der Sterblichkeit bei Herzinsuffizienz f374hren kann. Der Gutachter der Kl344gerin, Prof. Dr. R. H. , hat ausgef374hrt, dass der pl366tzliche Herztod (innerhalb einer Stunde nach Auftreten kardialer Beschwerden) in 40 % der F344lle Todesursache bei chronischer Herz-insuffizienz ist; dies ist von den Verfahrensbeteiligten nicht in Frage gestellt worden. Auch Senior et al. (Entgegenhaltung 3) sprechen 1992 eine m366gliche, signifikante Verringerung der Mortalit344t bei der Behandlung von Herzinsuffizienz mit Carvedilol an. Dass einer der Mitautoren zehn Jahre sp344ter die damaligen Ausf374hrungen als durch Fakten nicht belegte Spekulation bezeichnet hat, steht 31 - 19 - ihrer Eignung, dem Fachmann Versuche in dieser Richtung nahezulegen, nicht entgegen. Anregungen dieser Art sind h344ufig das Ergebnis von Hypothesen, die umso mehr Gewicht erhalten, wenn sie - wie hier - zum ma337geblichen Zeitpunkt der Priorit344t durch andere, gleichartige 334berlegungen und Erwartungen gest374tzt werden. In dem ebenfalls 1992 erschienenen Aufsatz von Feuerstein et al. (Ent-gegenhaltung 7) wird berichtet, dass die Morbidit344t und Mortalit344t nach akutem Myokardinfarkt durch Betablocker sowohl in Tierstudien als auch in klinischen Pr374fungen reduziert werde. Allerdings gebe es keinen Beweis, mit dem die sch374tzenden Wirkungen des Betablockers und Vasodilatators Carvedilol auf das Myokard belegt werden k366nnten. Die Autoren fanden aber in Tierstudien mit Ratten, Schweinen und Hunden ihre Hypothese best344tigt, dass Carvedilol aufgrund seiner zus344tzlichen Wirkungen zu h366herem Herzschutz als aus-schlie337liche Betablocker f374hre. Abschlie337end hei337t es, diese Ergebnisse der Tiermodelle k366nnten m366glicherweise dazu beitragen, dass Carvedilol bei der Behandlung von Herzinsuffizienz verwendet werde (S. 141 r. u.). Die m366gliche Anwendung von Carvedilol bei Herzinsuffizienz wird in dieser Schrift also in Zu-sammenhang mit der mortalit344tssenkenden Wirkung von Carvedilol nach einem Myokardinfarkt gebracht. 32 Kennedy et al. (Entgegenhaltung 26) ver366ffentlichten 1993 Ergebnisse einer retrospektiven Auswertung der sogenannten CAST-Studie, mit der sie insbesondere den Zusammenhang zwischen einer Betablocker-Therapie und der Morbidit344t bzw. Mortalit344t bei Patienten untersuchten, die einen Myokardin-farkt 374berlebt hatten und gleichzeitig unter dekompensierter Herzinsuffizienz litten. Als Ergebnis ihrer Studie wurde bekanntgegeben, dass die Betablocker-Therapie mit einer signifikant besseren 334berlebensrate bei neu aufgetretener oder sich verschlechternder dekompensierter Herzinsuffizienz einherging. Die 33 - 20 - Autoren erkennen darin einen zus344tzlichen Beleg f374r Nutzen und Sicherheit einer Betablocker-Therapie bei Post-Infarkt-Patienten mit anamnestisch be-kannter dekompensierter Herzinsuffizienz. Allerdings wird nicht berichtet, wel-cher Betablocker verwendet wurde. In dem ausf374hrlichen Bericht 374ber ihre Un-tersuchung (Entgegenhaltung 27) findet sich bei Kennedy et al. als Fig. 5 auf S. 679 eine Grafik, welche die Mortalit344t der untersuchten Patienten mit Herzin-suffizienz mit und ohne Einnahme von Betablockern anschaulich macht und die Vorteilhaftigkeit der Betablocker-Therapie im Hinblick auf die Mortalit344t zeigt. Fowler (Entgegenhaltung 61, S. 62) befasst sich 1993 mit dem Potential von Carvedilol bei der Behandlung von Herzinsuffizienz. In den Schlussfolge-rungen des Aufsatzes wird ausgef374hrt, Carvedilol besitze mit seiner Wirkung als Betablocker und Gef344337erweiterer zwei Eigenschaften, die mit verbesserten 334berlebenschancen von Patienten mit Herzgef344337erkrankungen verbunden sei-en. Fowler fordert ausdr374cklich gro337e klinische Studien, um die Wirkung von Carvedilol auf die Mortalit344t von Patienten mit Herzinsuffizienz beurteilen zu k366nnen. Dabei erwartet er positive Ergebnisse, denn am Schluss seines Bei-trags stellt er fest, dass sein gegenw344rtiges Verst344ndnis die Entwicklung eines Mittels mit kombiniert beta-blockierender und gef344337erweiternder Wirkung recht-fertige (S. 65 u. r. und S. 66 l. o.). 34 Einen zusammenfassenden 334berblick zum Stand der Forschung bei der Verwendung von Betablockern zur Behandlung von Herzinsuffizienz geben Doughty et al. 1994 (Entgegenhaltung 2). Sie referieren die Ergebnisse aus Studien mit Betablockern, die bei Patienten nach Myokardinfarkt auf eine g374ns-tige Beeinflussung der Mortalit344t hinweisen, einschlie337lich solcher Patienten, die auch an Herzinsuffizienz leiden. Es bleibe jedoch unsicher, inwieweit die Ergebnisse der Post-Infarkt-Studien verallgemeinert werden k366nnten. In der auf S. 817 oben wiedergegebenen Tabelle wird Carvedilol als einer von sechs Be- 35 - 21 - tablockern ausdr374cklich erw344hnt. In ihren Schlussfolgerungen auf S. 819 stellen die Autoren die Erforderlichkeit weiterer Studien fest, um zu bestimmen, ob Be-tablocker die Mortalit344t bei Herzinsuffizienz weiter senken k366nnten und deshalb eine n374tzliche Erg344nzung f374r die bestehende Therapie seien. 36 b) Zusammenfassend zeigt sich, dass in der Literatur der Einsatz von Be-tablockern und insbesondere auch von Carvedilol zur Behandlung von Herzin-suffizienz bereits als vielversprechende Therapie diskutiert wurde. Jedenfalls ab 1992/93 hatte der Fachmann aufgrund der Aufs344tze von Pitt (Entgegenhal-tung 23), Senior (Entgegenhaltung 3), Feuerstein (Entgegenhaltung 7) und ins-besondere Fowler (Entgegenhaltung 61) Anlass, konkret Carvedilol f374r eine mortalit344tssenkende Wirkung bei Herzinsuffizienz in Erw344gung zu ziehen. Auch Doughty et al. haben 1994 die Frage der Auswirkung einer Therapie mit Beta-blockern unter Einbeziehung von Carvedilol auf die Mortalit344t der Patienten aufgeworfen. F374r Patienten, die einen Myokardinfarkt 374berlebt hatten, war die Auswirkung von Betablockern (etwa CAST-Studie in der Auswertung von Ken-nedy 1993) und auch speziell von Carvedilol (Feuerstein 1992 am Tiermodell) mit positivem Ergebnis untersucht worden. Nach Durchf374hrung einer geeigne-ten klinischen Studie konnte die mortalit344tssenkende Wirkung von Carvedilol bei Herzinsuffizienz allgemein ohne weiteres festgestellt werden. c) Nicht gefolgt werden kann der Beklagten, soweit sie eine erfinderische Leistung daraus ableiten will, dass nach den aus ihrer Sicht wenig 374berzeugen-den Ergebnissen der Studien mit Metoprolol (MDC-Trial) und Bisoprolol (CIBIS) kein Anlass bestand, gerade Carvedilol zum Gegenstand vertiefter Untersu-chungen zu machen. Beide Studien betrafen andere Stoffe; ihre Ergebnisse waren aus der Sicht des damaligen Fachmanns auf Carvedilol weder zu 374ber-tragen, noch lie337en sie Schl374sse auf dessen Wirkung zu, wie auch durch das Schrifttum dieser Zeit belegt wird. 37 - 22 - 38 Ziel der MDC-Studie, in die 383 Patienten mit Herzinsuffizienz einbezo-gen waren, war die Pr374fung, ob sich der Betablocker Metoprolol g374nstig auf 334berlebenschancen und Morbidit344t auswirkt (Waagstein et. al., Lancet 1993, 1441, Dokument 18). Die Studie kam zu dem Ergebnis, dass Metoprolol keine Auswirkung auf die Gesamtmortalit344t hat. In der CIBIS-Studie wurde die Wirkung des Betablockers Bisoprolol bei 641 Patienten mit Herzinfarkt gepr374ft (vgl. Circulation 1994, 1765, Doku-ment 19). Die Studie konnte keinen statistisch signifikanten Unterschied bei der Mortalit344t zwischen der mit Bisoprolol und der mit Placebo behandelten Patien-tengruppe feststellen (Einl., l. Sp., S. 1767, r. o.). Allerdings hei337t es auch, dass in der CIBIS-Studie eine Mortalit344tssenkung (an enhounced effect on survival) bei Patienten ohne vorherigen Myokardinfarkt festgestellt worden sei (S. 1771 r. Mitte). Die beteiligten Wissenschaftler hielten Studien zum Nachweis einer vorteilhaften Wirkung von Bisoprolol auf die Mortalit344t f374r notwendig. 39 Es war am Priorit344tstag bekannt, dass Carvedilol im Gegensatz zu vielen anderen Betablockern und insbesondere zu Metoprolol und Bisoprolol au337er der -rezeptorenblockierenden Wirkung auch die adrenergen -Rezeptoren blockiert, die sich im Wesentlichen in der Gef344337wand von kleinen Arterien (Wi-derstandsgef344337en) befinden. Carvedilol bewirkt deshalb im Gegensatz zu kon-ventionellen Betablockern auch eine Gef344337erweiterung im Bereich der Wider-standsgef344337e. Der gerichtliche Sachverst344ndige meint zwar, bei Carvedilol ha-be sich aus den Wirkmechanismen keine Senkung der Mortalit344t vorhersagen lassen, weil die zus344tzlichen gef344337erweiternden Effekte von Carvedilol sich zu denen der ACE-Hemmer addierten und so trotz g374nstiger symptomatischer Wirkungen zu einer Erh366hung der Mortalit344t h344tten f374hren k366nnen (Erg344n-zungsgutachten S. 5 u. 6). Demgegen374ber haben DasGupta et al. 1991 auf 40 - 23 - neue therapeutische M366glichkeiten aufgrund der auch gef344337erweiternden Wir-kung des neuen Betablockers Carvedilol hingewiesen (Entgegenhaltung 10). Die Autoren 344u337ern, es k366nne erwartet werden (may be expected), dass die Mehrfachwirkung von Carvedilol der negativen Inotropie, die konventionelle Be-tablocker bei Monotherapie h344tten, entgegenwirke (S. 12, r. u.). Damit w374rden die wichtigsten Einschr344nkungen des Einsatzes von Betablockern, insbesonde-re bei dekompensierter Herzinsuffizienz isch344mischen Ursprungs, 374berwunden. Zur Begr374ndung ihrer Erwartung verweisen die Autoren auf eine Studie von Di Lanarda et al., die bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die zuvor keinen Herzin-farkt erlitten hatten, die akuten h344modynamischen Wirkungen von Carvedilol mit denen von Metoprolol verglichen. Deren Ergebnisse legten ein 344hnliches Ma337 an Betablockade nahe. Jedoch zeigten die mit Carvedilol behandelten Pa-tienten zus344tzliche Reaktionen, die bei Patienten, die Metoprolol genommen h344tten, nicht beobachtet worden seien, n344mlich einen gesenkten Blutdruck, ver-ringerten Gef344337widerstand und niedrigeren linksventrikul344ren F374llungsdruck (S. 15, r. u.). Unter Hinweis auf weitere, bereits durchgef374hrte Untersuchungen meinen DasGupta et al., die zu Carvedilol gewonnenen Daten k366nnten eine signifikante Auswirkung auf die klinische Behandlung der Herzinsuffizienz ha-ben, wenn sie durch zuk374nftige Studien best344tigt w374rden. Abschlie337end wird ausgef374hrt, Carvedilol sei ein einzigartiger Vasodilatator, der zugleich als Beta-blocker wirke, und eine weiterf374hrende Bewertung seiner Sicherheit und Wirk-samkeit werde empfohlen. Pitt berichtet 1992 (Entgegenhaltung 23), dass eine Schwierigkeit bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit Betablockern bisher darin bestehe, dass man bef374rchte, eine manifeste Herzinsuffizienz oder eine Lun-genstauung zu verursachen, und dass die Substanzen hinsichtlich ihrer Ver-tr344glichkeit und Compliance langfristig problematisch seien. Einige der neueren -adrenergen Blocker seien jedoch von Interesse, da sie 374ber vasodilatierende 41 - 24 - Eigenschaften verf374gten, die m366glicherweise die langfristige Toleranz und Compliance des Patienten verbesserten. Die SOLVD-Gruppe ziehe daher f374r eine umfangreiche Mortalit344tsstudie neben Nebivolol Carvedilol, einen selekti-ven Betablocker mit -adrenergen blockierenden Eigenschaften, in Betracht (I-109, r. u.). Auch Rosendorff (Entgegenhaltung 53) wies 1993 darauf hin, dass ins-besondere Carvedilol die Vorteile einer - und 1 -Blockade einschlie337lich peri-pherer Gef344337erweiterung kombiniere. Es gebe einige noch zu best344tigende Hinweise darauf, dass Carvedilol die linksventrikul344re diastolische Funktion verbessere und eine Regression linksventrikul344rer Hypertrophie bewirke und dass es bei der Behandlung einiger Patienten mit Herzinsuffizienz oder Ar-rhythmie n374tzlich sein k366nne (Einl., letzter Abs.). Die m366glichen g374nstigen Wir-kungen von Carvedilol durch Verbesserung der zentralen H344modynamik bei Patienten mit Herzinsuffizienz m374ssten in gro337 angelegten, weitsichtig kontrol-lierten Untersuchungen best344tigt werden (S. 39, l. o.). 42 Lessem/Lukas (Entgegenhaltung 54) f374hren 1993 aus, Carvedilol als ein nicht selektives - und 1 -blockierendes Arzneimittel sei als antihypertensives, antianginales Arzneimittel und f374r eine Hilfstherapie gegen Herzinsuffizienz entwickelt worden. Nachdem Studien gezeigt h344tten, dass Vasodilatatoren gut f374r Patienten mit Herzinsuffizienz seien, und wegen positiver Erfahrungen mit dem vasodilatierenden Betablocker Buzindolol sei Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz getestet worden. Unter Hinweis auf eine Studie von DasGupta meinen die Autoren, Carvedilol k366nne aufgrund seines vasodilatatorischen Me-chanismus im Vergleich zu anderen Betablockern die bessere Wahl f374r Patien-ten mit verschlechterter linksventrikul344rer Funktion neben isch344mischer Herz-krankheit sein. Die N374tzlichkeit einer solchen Therapie m374sse aber bei einer Patientengruppe nachgewiesen werden, die gro337 genug sei, um zu einer be- 43 - 25 - h366rdlichen Zulassung f374r eine Verbindung mit einem Hauptwirkmechanismus zu gelangen, der momentan in diesem Krankheitsstadium kontraindiziert sei. 44 Louis et al. berichten 1994 (Entgegenhaltung 55) unter Hinweis auf die Entgegenhaltung 8 und 13, bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz auf-grund von systolischer linksventrikul344rer Dysfunktion sei festgestellt worden, dass Carvedilol signifikante Verbesserungen der myokardialen H344modynamik in Langzeittherapie bewirke, und zwar auch bei Patienten, die eine Hintergrund-therapie mit ACE-Hemmern erhielten (S. 88, r. o.). Abschlie337end betrachten die Autoren Carvedilol als einen wichtigen neuen Wirkstoff bei der Behandlung ins-besondere von chronischem Herzversagen (S. 91, r. o.). Es lagen also im Prio-rit344tszeitpunkt bereits Studien vor, die gegen die vom gerichtlichen Sachver-st344ndigen berichtete, m366glicherweise negative Addition der gef344337erweiternden Wirkungen von Carvedilol und ACE-Hemmern sprachen. Diese zahlreichen Ver366ffentlichungen belegen, dass Carvedilol nach Auf-fassung zahlreicher Autoren gerade wegen seiner gef344337erweiternden Eigen-schaften ein interessanter Betablocker f374r die Therapie von Herzinsuffizienz mit Betablockern war. 45 d) Carvedilol war, auch im Hinblick auf eine mortalit344tssenkende Wir-kung, Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Diskussionen. Der gerichtliche Sachverst344ndige hat es als wohl begr374ndete Hypothese von Doughty et al. (Entgegenhaltung 2) bezeichnet, dass durch eine Betablockade die Mortalit344t bei Herzinsuffizienz weiter reduziert und dadurch die damals bekannte Therapie sinnvoll erg344nzt werden k366nne (Gutachten, S. 6 u./7 o.). Der Aufsatz von Fow-ler bringt in der Schlussbemerkung deutlich eine Erfolgserwartung hinsichtlich der Feststellung einer mortalit344tssenkenden Wirkung von Carvedilol bei Patien-ten mit Herzinsuffizienz nach einer entsprechenden, gro337 angelegten Studie 46 - 26 - zum Ausdruck (S. 65 r. u. bis S. 66 l. o.). Fowler schl344gt vor, eine solche gro337e klinische Studie zur Pr374fung der Mortalit344tswirkung von Carvedilol durchzuf374h-ren. Die Aufs344tze von Pitt (Entgegenhaltung 23), Senior (Entgegenhaltung 3) und Feuerstein (Entgegenhaltung 7) begr374ndeten ebenfalls f374r den Fachmann die Erwartung einer mortalit344tssenkenden Wirkung von Carvedilol. Pitt (Entgegenhaltung 23, S. 109, r. 2. Abs.) berichtet 374ber eine von der SOLVD-Studiengruppe geplante, umfangreiche Mortalit344tsstudie zur 334berpr374-fung der Wirksamkeit von Carvedilol und Magnesium beim pl366tzlichen Herztod von Patienten mit Herzinsuffizienz. Dabei sollte die Standardtherapie mit ACE-Hemmer, Digoxin und Diuretika je nach Bedarf der Patienten aufrechterhalten bleiben. 47 Es gab, wie der gerichtliche Sachverst344ndige ausgef374hrt hat, zwar auch Argumente, die gegen eine mortalit344tssenkende Wirkung von oder sogar f374r eine Erh366hung der Mortalit344t durch Carvedilol sprachen. Dadurch bestand, was der gerichtliche Sachverst344ndige best344tigt hat, in der Fachwelt aber gerade ein Bed374rfnis, sich in einer aussagekr344ftigen Studie Klarheit 374ber die Wirkung von Carvedilol auf die Mortalit344t von Patienten mit Herzinsuffizienz zu verschaffen. 48 e) Irrelevant ist in diesem Zusammenhang, dass es bis 1997 weder f374r Carvedilol noch f374r andere Betablocker eine beh366rdliche Zulassung zur Be-handlung der Herzinsuffizienz gab. Denn f374r ein neu entwickeltes Arzneimittel kann es per se noch keine Zulassung geben, da das Zulassungsverfahren not-wendig am Ende der Entwicklung steht. Ebenfalls nicht entscheidend ist, dass die manifeste Herzinsuffizienz in der fach344rztlichen Praxis als Kontraindikation f374r Carvedilol galt. Der im Bereich der Arzneimittelforschung und -entwicklung t344tige Fachmann hatte unabh344ngig von Vorstellungen auf Seiten der Anwender aufgrund der Diskussion um die Wirkung von Carvedilol bei der Behandlung 49 - 27 - von Herzinsuffizienz am Priorit344tstag Anlass, sich mit diesem Wirkstoff und sei-nen Auswirkungen auf die Mortalit344t der Patienten n344her zu befassen. 50 III. Auch in der Fassung der Patentanspr374che nach Hilfsantrag 2 erweist sich das Streitpatent nicht als schutzf344hig. 1. Gegen die Zul344ssigkeit der Patentanspr374che nach Hilfsantrag 2 beste-hen allerdings keine Bedenken. Hilfsantrag 2 sieht in beiden Patentanspr374chen vor, dass das Carvedilol enthaltende Medikament zur Verabreichung in be-stimmten Dosierungen 374ber bestimmte Zeitr344ume hergerichtet ist. Gesch374tzt werden soll also die Verwendung einer chemischen Substanz bei der therapeu-tischen Behandlung des menschlichen K366rpers, die zu dieser Verwendung her-gerichtet ist, etwa durch eine zweckm344337ige Konfektionierung der Tablettengr366-337en, einen Aufdruck auf der Packung oder den dieser beiliegenden Begleitzet-tel. Nach der Rechtsprechung des Senats ist eine solche Verwendung einer chemischen Substanz nicht durch 247 5 Abs. 1 PatG vom Patentschutz ausge-nommen (grundlegend BGHZ 88, 209, 215 - Hydropyridin). F374r den mit 247 5 Abs. 2 Satz 1 PatG w366rtlich 374bereinstimmenden Art. 52 Abs. 4 EP334 gilt nichts anderes. Den Patentanspr374chen des Hilfsantrags 2 steht daher das Verbot der Patentierung von Verfahren zur chirurgischen und therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen K366rpers nicht entgegen. 51 2. Der Vorschlag, das Medikament zur Verabreichung nach dem Dosie-rungsschema der Patentanspr374che des Hilfsantrags 2 herzurichten, beruht je-doch jedenfalls nicht auf erfinderischer T344tigkeit. Die einschleichende Dosie-rung von Betablockern und insbesondere Carvedilol bei der Behandlung von Herzinsuffizienz in Dosen und Zeitr344umen, die sich allenfalls geringf374gig und jedenfalls naheliegend von dem Dosierungsschema der Beklagten unterschei- 52 - 28 - den, ist auch bei Unterstellung der fr374heren der von der Beklagten beanspruch-ten Priorit344ten im Stand der Technik nachgewiesen. 53 So haben Olsen et al. 1991 (Entgegenhaltung 62) und 1993 (Entgegen-haltung 8) 374ber Studien berichtet, bei denen unter Herzinsuffizienz leidenden Patienten Carvedilol in einem Dosierungsschema verabreicht wurde, das dem-jenigen der verteidigten Patentanspr374che sehr nahe kommt. Fowler (Entgegen-haltung 61) berichtet 374ber diese Versuche unter Angabe des Dosierungssche-mas. Kelly schildert 1993 eine geplante Carvedilol-Studie. Die in dieser Studie vorgeschlagene Dosierung ist aus Sicht des Fachmanns mit derjenigen der ver-teidigten Patentanspr374che praktisch identisch (S. 47 r.). Die bei Kelly angege-bene Anfangsdosis von 3,125 mg zweimal t344glich f374r sieben Tage ist als eine Alternative in Patentanspruch 1 (t344glich 6,25 mg Carvedilol 374ber einen Zeitraum von sieben Tagen) enthalten, die 6,25 mg zweimal t344glich in der zweiten Woche bei Kelly sind es als erste Dosissteigerung nach einer Woche und damit Aus-gangspunkt der weiteren Dosissteigerungen ebenfalls. Die Maximaldosen von zweimal 25 mg sind bei Kelly und in Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 2 iden-tisch. Lediglich der zeitliche Abstand der Dosissteigerungen betr344gt bei Kelly eine Woche und nicht wie im Patentanspruch 1 14 Tage. Die beanspruchten weiteren Dosissteigerungen im Zeitraum von 14 Tagen waren jedoch ebenfalls bei der einschleichenden Therapie von Herzinsuffizienz mit Carvedilol bekannt. So berichten Olsen et al. 1991 (Entgegenhaltung 62) und 1993 (Entgegenhal-tung 8) dar374ber, bei der Behandlung von unter Herzinsuffizienz leidenden Pati-enten mit einer nach einer Woche verabreichten Initialdosis von 3,125 mg die Dosis w344hrend des n344chsten Behandlungsmonats von zweimal t344glich 6,25 mg bis zu einer maximalen Dosis von zweimal t344glich 25 mg (bei Patienten mit ei-nem K366rpergewicht von weniger als 75 kg) gesteigert zu haben. Eine solche 54 - 29 - einschleichende Dosierung umfasst insbesondere einen Verdoppelungszeit-raum von etwa 14 Tagen, da bei einer Verdoppelung auf zweimal 12,5 mg nach 14 Tagen die n344chste Verdoppelung auf zweimal 25 mg in etwa innerhalb wei-terer 14 Tage erfolgen muss, um die Maximaldosis binnen eines Monats zu er-reichen. Dem Fachmann waren aus dem Stand der Technik daher Behand-lungspl344ne mit Carvedilol bekannt, die eine w366chentliche oder eine etwa 14t344gige Dosissteigerung einschlossen. Das Streitpatent hat hierunter eine Auswahl getroffen. Die Berufung hat jedoch nicht geltend gemacht, dass die Entscheidung f374r den 14t344gigen Erh366hungszeitraum auf erfinderischer T344tigkeit beruhte. Insbesondere beruft sie sich nicht auf besondere Wirkungen, Eigen-schaften, Vorteile oder Effekte einer Dosissteigerung im Abstand von 14 Tagen anstelle einer Woche. Auch das Dosierungsschema des mit Hilfsantrag 2 verteidigten Patent-anspruchs 2 unterscheidet sich von demjenigen bei Kelly lediglich durch den Verdoppelungszeitraum, der aber aus den Ver366ffentlichungen von Olsen be-kannt war. Der anspruchsgem344337en Dosierung von 3,125 mg oder 6,25 mg Car-vedilol vorzugsweise zweimal t344glich 374ber einen Zeitraum von 14 Tagen ent-spricht der Vorschlag bei Kelly, Patienten zweimal t344glich 374ber eine Woche 3,125 mg (insgesamt also 6,25 mg) zu verabreichen und die Dosis in der zwei-ten Woche auf zweimal t344glich 6,25 mg Carvedilol zu steigern. Eine erfinderi-sche T344tigkeit liegt in dem Dosierungsschema daher auch hier nicht. 55 Die Berufung macht nicht geltend, dass der Fachmann bei der Konfektio-nierung von Carvedilol in mit den beanspruchten Dosierungsschemata 374berein-stimmenden Einheiten f374r ein Medikament auf Schwierigkeiten stie337. 56 - 30 - Da die Patentanspr374che des Hilfsantrags 2 in allen 374brigen Merkmalen dem Hauptantrag und Hilfsantrag 1 entsprechen, teilen sie auch deren Schick-sal, die Schutzf344higkeit des Streitpatents nicht begr374nden zu k366nnen. 57 58 IV. Die Kostenentscheidung folgt aus 247 121 Abs. 2 PatG in Verbindung mit 247247 97, 101 ZPO. Melullis Keukenschrijver M374hlens Meier-Beck Kirchhoff Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 18.09.2001 - 3 Ni 44/00 (EU) -
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