X ZR 38/14 - X. Zivilsenat

ECLI:DE:BGH:2016:120116UXZR38.14.0 BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 38/14 Verkündet am: 12. Januar 2016 Anderer Justizangestellte als Urkundsbeamt in der Geschäftsstelle in der Patentnichtigkeitssache - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhan dlung vom 12. Januar 2016 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier - Beck, den Richter Hoffmann, die Richterin Schuster, den Richter Dr. Deichfuß und die Ric h- terin Dr. Kober - Dehm für Recht erkannt: Auf die Berufung der Klägerin wird unter Zurückweisung des Rechtsmittels der Bek lagten das am 12. November 2013 verkündete Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundes - patentgerichts abgeändert. Das europäische Patent 1 379 220 wird mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig erklärt. Die Beklagte trägt die Kosten des Rechtsstreits. Von Rechts wegen Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin des am 27. Mai 2002 unter Inanspruchnahme einer deutschen Priorität vom 1. Juni 2001 angemeldeten und mit Wirkung für die Bundesrepu blik Deutschland erteilten europäischen Patents 1 379 220 (Streitpatents), das Inhalationskapseln und deren Verwendung betrifft und in der erteilten Fas sung 16 Patentansprüche umfasst . Die Beklagte hat das Streitpatent in erster Linie in einer beschränkt en Fassung mit zeh n Patentansprüchen verteidigt , wobei die Ansprüche 1 bis 7 1 2 - 3 - Inhalationskapseln und die Ansp rüche 8 bis 10 deren Verwendung betreffen. Patentanspruch 1 in der verteidigten Fassung lautet: Inhalationskapseln, die als Inhalationspulver Tiot r o pium im G e- misch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff entha l- ten, dadurch gekennzeichnet , dass das Kapselmaterial einen r e- duzierten Feuchtegehalt als TEW S - oder Halogentrockner - Feuchte von weniger als 15% aufweist , und dadurch, dass das Kapselma terial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus G e- latine, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, M e- thylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, wobei die Gelatine im Gemisch mit anderen Zusätzen aus der Gruppe bestehen d aus Polyethylenglycol (PEG), bevorzugt PEG 3350, Glycerol, Sorbitol , Propylenglycol, PEO - PPO - Block - c opolymeren und anderen Polyalkoholen und Polyethern vorliegt. Zum Wortlaut der weiteren mit dem Hauptantrag verteidigten Ansprüche wird auf das angefoc htene U rteil (S. 8 und 9) verwiesen. Die Klägerin hat geltend gemacht, der Gegenstand des Streitpatents in der verteidigten Fassung sei nicht patentfähig. Die Beklagte hat das Streitpatent in der Fassung des Hauptantrag s und mit fünf Hilfsanträgen verte idigt. Das Patentgericht hat d em Streitpatent die Anspruchsfassung des Hilf s- antrag s IV gegeben . Hiergegen richten sich die Berufung en beider Parteien. Die Klägerin begehrt die Nichtigerklärung des Streitpatents i n volle m Umfang, die Beklagte er strebt die Abweisung der Klage, soweit d a s Streitpatent mit dem Hauptantrag , hilfsweise mit weiteren sechs Anspruchsfassungen verteidigt wird . Entscheidungsgründe: Die Berufung der Klägerin ist begründet; das Rechtsmittel der Beklagten bleibt ohne Erfolg. 3 4 5 6 - 4 - I. Da s Streitpatent betrifft in der verteidigten Fassung Inhalationska p- seln aus spezifischen Kapselmaterialien mit reduziertem Feuchtegehalt, die den Wirkstoff Tiotropium in Form pulverförmiger Zubereitungen enthalten. 1. Nach den Ausführungen in der Patentb eschreibung bietet sich bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere von chronisch er obstruktiver Lungenerkrankung ( chronic obstructive pulmonary disease - COPD ) und Asthma , die inhalative Anwendung des Wirkstoffs Tiotropium b romid an. Dabei ha nd le es sich um einen Wirk stoff mit besonders hohe r Wirksamkeit , der zur Erzielung des therapeutisch erwünschten Effekts nur in geringe r Menge pro Einzeldosis benötigt werde . Z ur Herstellung des Inhalationspulvers sei es deshalb erforderlich, den Wirkstoff mit geeigneten Hilfsstoffen zu verdünnen. Um eine gleichbleibende Dosierung des Wirkstoffs zu gewährleisten, müsse d as Arzneimittel in einer besonders stabilen Form bereitgestellt werden. 2. Vor diesem Hintergrund betrifft das Streitpatent das technisch e Pro - blem, eine ein tiotropiumhaltiges Inhalationspulver enthaltende Inhalationska p- sel bereitzustellen, d ie ein ausreichendes Maß an Stabilität des Wirkstoffs g e- währleistet. D ie Inhalationskapsel soll die Freisetzung des Wirkstoffs mit hoher Dosiergenauig keit ermöglichen. H ohe Stabilität und geringe Brüchigkeit der I n- halationskapsel sollen ein gutes Lochungsverhalten und eine problemlos e A n- wendung in geeigneten Inhalationsgeräten gewährleisten (Abs. 6) . 3. Zur Lösung dieses Problems schlägt das Streitpa tent in der in erster Linie verteidigten Fassung vor ( kursiv Merkmale nach Hilfsantrag V , der Hilfsa n- trag IV aus der 1. Instanz entspricht; der unterstrichene Text entfällt beim Hilf s- antrag) : 1. Inhalationskapseln, die als Inhalationspulver enthalten 1.1 T iotropium 7 8 9 10 - 5 - 1.2 im Gemisch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff. im Gemisch mit Laktose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate . 2. Das Kapselmaterial weist einen reduzierten Feuchtegehalt als T ews - oder Halogentrocknerfe uchte von weniger als 15% auf. 3. Es ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3.1 Gelatine , wobei die Gelatine im Gemisch mit 1 bis 10 Gew ichts prozent anderen Zusätzen aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglycol (PEG), bevorzugt PEG 3350, Glycerol, Sorbitol, Propylenglycol, PEO - PPO - Block - copolymeren und anderen Polyalkoholen und Polyethern vorliegt, und 3.2 Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxyethyl - cellulose. 4. Die Laktose besteht aus einem Gemisch von gröberer Laktose mit einer mittleren Teilchengröße von 15 bis 80 µ m und feinerer Laktose mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9 µ m. 5. Der Anteil von feinerer Laktose an der Gesamtlaktosemenge beträgt 5 bis 10%. 4 . Patentans pruch 1 nach dem Hauptantrag hat danach zwei Maßna h- men zum Gegenstand. Er schlägt zum einen die Zusammensetzung der Wir k- 11 - 6 - stoffmischung (Merkmale 1.1 und 1.2) und zum anderen die Beschaffenheit des Kapselmaterial s (Merkmal 2 und Merkmalsgruppe 3) vor. Als Wi rkstoffmischung oder Inhalationspulver ist Tiotropium angegeben , das erfindungsgemäß auch in Form eines Salzes, z. B. Tiotropium bromid , vorliegen kann (Abs. 41), im G e- misch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff. Das Inhalationspulver befindet si ch in Inhalationskapseln, deren Hüllenm aterial aus Gelatine oder Ce l- lulosederivaten besteht (Abs. 13). Es weist einen reduzierten Feuchtegehalt auf (Merkmal 2) , der konkretisiert ist als T ews - Feuchte, d.h. die Feuchte, die mittels des Feuchtemessgeräts MW 2200 des Herstellers T ews bestimmt werden kann. Zur Kalibrierung des Geräts kann ein Halogentrockner V erwendung fi n- den, so dass im Rahmen der Erfindung der Begriff T ews - Feuchte die gleiche Bedeutung wie der Begriff Halogentrockner f euchte hat ( im Einzelnen hierzu Abs . 10 und 11) . Wird Gelatine als Kapselmaterial verwendet, liegt sie als G e- misch mit im Anspruch näher bezeichneten Polyalkoholen und Polyethern vor (Abs. 14) . In de r vom Patentgericht zuerkannten Anspruchsfassung ist als Hilfsstoff Laktose ge wählt , die aus einem Gemisch von gröberer und feinerer Laktose in angegebener Teilchengröße besteht, wobei der Anteil der feineren Laktose 5 bis 10% der Gesamtlaktosemenge ausmacht (Merkmale 4 und 5) . Als Kapse l- material ist hier Gelatine im Gemisch mit 1 b is 10 Gewichts prozent Polyethylen - glycol (PEG), bevorzugt PEG 3350 , oder Hydroxypropylmethylcellulose vorg e- sehen (geänderte Merkmale 3.1 und 3.2) . II. Das Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet: Die Gegenstände der jeweiligen Patentansprüche 1 des Hauptantrags und der Hilfsanträge I bis III beruhten nicht auf e rfinderische r Tätigkeit. Zur Lösung der patentgemäßen Aufgabe habe der Fachmann - ein im Bereich der pharmazeutischen Technologie tätiger promovierter Apoth eker oder 12 13 14 15 - 7 - Chemiker (Galeniker) mit mehrjähriger Erfahrung in der Entwicklung von pha r- mazeutischen Formulierungen, insbesondere von geeigneten Darreichungsfo r- men von Arzneimitteln für die Inhalationstherapie, der sich für eventuell auftr e- tende medizinische Fragestellungen bei einem Mediziner informiere - von der Studie von Maesen et al. , " Tiotropium bromide, a new long - acting antimusc a- rinic bronchodilator: a pharmacodynamic study in patients with chronic obstru c- tive pulmonary disease (COPD) " , European Respir atory Journal 1995, 8, 1506 - 1513 (HBP4) ausgehen können. Die Doppelblindstudie beschreibe die dosisabhängige bronchienerweiternde Effektivität und Wirkdauer von Tiotrop i- um b romid, das aus Kapseln mit Lak tosepulver mittels eines Inhalators von P a- tienten i nhaliert worden sei. Die Studie offenbare zwar keine Nachteile der ei n- gesetzten Inhalationskapseln mit Tiotropium. Der Fachmann habe aber au f- grund seines allgemeinen Fachwissens die Schwierigkeiten gekannt , die mit Inhalationskapseln verbunden seien . Um lu ngengängige Partikelgrößen zu e r- zeugen , müsse das Pulver mikronisiert ( vermahlen ) werden. Zum allgemeinen Fachwissen gehöre auch, eine Verbesserung der Dosierung durch interaktive Pulvermischungen anzustreben , die einen wesentlich gröberen Trägerstoff - wi e La k tose - enthielten, der pharmakologisch inaktiv sei und an den sich der mi k- ronisierte Wirkstoff anlagere. Derartig gestaltete Inhalationskapseln , die im B e- darfsfall angestochen (gelocht) w ürden, seien dem Fachmann ebenso wie der Umstand bekannt gewesen , dass durch Feuchtigkeit das in Pulverinhalatoren verwendete mikronisierte lungengängige Wirkstoffpulver seine feine Verteilung verliere und der inhalierbare Anteil der abgegebenen Dosis abfalle, w eshalb eine aufwendige Verpackung erforderlich sei (Voigt/ Fahr, Pharmazeutische Technologie, 9. Aufl. 2000, S. 432 - 434, HBP22) . Für den Einsatz in einem Multidosis - Trockenpulverinhalator seien solche Pulver ungeeignet, da dieser in der Regel keine dichte Verpackung gegenüber Wasserdampf darstel le (intern a- tional e Patentanmeldung WO 00/28979, S. 7 Z. 15 - S. 8 Z. 2, HBP9). Der Fachmann werde auch bei Tiotropium - Pulver mischungen einen Stabilitätsve r- lust durch Feuchtigkeit in Betracht ziehen (HBP 9, S. 28 Abs. 1) und daher se i- - 8 - ne Aufmerksamkeit auf die Feuchtigkeit der Umgebung der Pulvermischung richten und versuchen, den Feuchtegehalt der Inhalationskapsel niedrig zu ha l- ten. Um eine Verbesserung gegenüber üblichen Kapselmaterialien wie Gelatine oder Cellulose zu erreichen, sei der Fachmann durch sein Fachwissen ver a n- lasst gewesen , im Stand der Technik nach Kapseln mit niedrigem Feuchtege h- alt zu suchen. Aus der j apanischen Offenlegungsschrift 2000 - 143502 ( HBP5a ) seien Kapseln für inhalierbare Pulverf ormulierungen bekannt . Die Kapsel n müss t e n einen niedrigen Feucht egehalt aufweisen , um eine Zusammen b allung und ein Anhaften des Pulvers an der Innenwand der Kapsel zu vermeiden ; e in zu nie d- riger Feuch te gehalt wiederum könne zur Brüchigkeit der Kapsel n führen. Die Entgegenhaltung löse diese Probleme durch Gelatinekapsel n, die Polyethy - lenglycol (PEG) enthielten. Die Kapseln seien ausreichend fest , ohne brüchig zu sein , und wiesen einen erniedrigten Feuchtegehalt auf , der bevorzugt wen i- ger als 14 Gew ichtsprozent betrage . In die Hartgelatinekapseln könnten jegliche Wirksto ffpulver für die Inhalation eingefüllt werden, insbesondere auch Ipratropiumbromid, das ebenso wie Tiotropiumbromid ein Anti ch olinergikum sei und zum Teil ähnliche Strukturmerkmale auf weise . Daraus habe sich für den Fachmann eine hinreichend e Erfolgserwart ung ergebe n, durch Verwendung der aus HBP 5 b bekannten Kapseln für tiotropiumhaltige Inhalationspulver das Pro b- lem einer bruchfesten Kapsel mit geringer Feuchtigkeit lösen zu können. Aus dem Aufsatz von Ogura et al., " HPMC Capsules - An Alternative to Ge latin " (Pharm. Tech. Europe 1998, 10, S. 32 - 42, HBP12) habe der Fac h- mann schließlich den Hinweis erhalten, Kapseln aus Hydroxypropylmethylcell u- lose (HPMC), die auch im Streitpatent alternativ als Kapselmaterial ausgewählt sei, für diesen Zweck zu verwend en. D ie von der Beklagten nach Hilfsantrag IV verteidigte Fassung der P a- tentansprüche 1 bis 9 erweise sich dagegen als rechtsbeständig . Patenta n- spruch 1 des vierten Hilfsantrags erfül le das Erfordernis der Klarheit , und d ie 16 17 18 - 9 - Kombination seiner Merkmale sei ausgehend von den bekannten Kapseln auch nicht nahegelegt gewesen. De m Fachmann sei allerdings allgemein geläufig gewesen, dass dem gröberen Hilfsstoff La k tose ein Anteil an feinerer La k tose zugesetzt werden könne. In den Abhandlungen von Lu c as et al., " T he Role of fine Particle Excip i- ents in P harmaceutical dry Powder Aerosols " , in: Respriatory Drug D elivery VI, 1998, 1, S. 243 - 249, HBP31) und Bennett et al., " M o dification of Electrostatic Charge on Inhaled Carrier Lactose Particles by Addition of Fine Particles " in: Drug Development and Industrial Pharmacy 25(1), 1999, S. 99 - 103, HBP39) werde beschrieben, dass der Zusatz von feiner La k tose zu grobe r La k tose als Träger für Inhalationspulver das Inhalationsvermögen deutlich verbessere, wenn Albumi n als Modellprotein oder Salbutamol als Modell für einen niederm o- lekularen Wirkstoff verabreicht werden solle. Aus HBP39 gehe hervor, dass der Zusatz einer klein en Menge feiner Lak tosepartikel die Wirkstoffablösung vom gröberen Träger in der turbulenten St offströmung durch die Inhalation des Pat i- enten fördere . A uch die mit feiner Laktose versetzten Pulvermischungen seien nach HBP9 empfindlich gegenüber Feuchtigkeit. Jedoch werde i n HBP9 zur Lösung des Feuchtigkeitsproblems ein and e- rer Lösungsweg als im S treitpatent bes ch ritten. Die Entgegenhaltung schlage vor , die Feuchteempfindlichkeit von Pulvermischungen durch die Verwendung von Magnesiumstearat zu verringern. Die se Maßnahme sei auch zur Verbess e- rung der Feuchtigkeitsbeständigkeit von vordosierten Einh eiten in Form von Kapseln geeignet. Weder a us HBP9 noch aus anderen Entgegenhaltungen e r- gebe sich eine Anregung, Inhalationskapseln mit Inhalationspulvern nach den Merkmalen des in Hilfsantrag IV enthaltenen Patentanspruchs 1 bereitzustellen. III. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren nicht in vollem Umfang stand. 19 20 21 22 - 10 - 1. Zutreffend hat das Patentgericht angenommen, dass sich der G e- genstand der Patentansprüche nach dem Hauptantrag für den Fachmann in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik erg ab (Art. 56 EPÜ). a) In der Entgegenhaltung HBP4 berichten die Autoren über eine St u- die, d ie die dosisabhängige Wirksamkeit und Wirkungsdauer von Tiotropiu m- bromid bei Patienten mit chronischer obstruktiver Lungenerkrankung untersuc h- te . D ie von den Patienten inhalierten Wirkstoffdosen lagen im Gemisch mit La k- tose vor und waren in Gelatinek apseln gefüllt (HBP4, Abstract, 2. Abs.) . HBP4 beschreibt, wie das Patentgericht zutreffend ausgeführt hat, keine Nachteile der ver wendet en Inhalationska pseln. Dem Artikel ist sonach im Wesentlichen die Information zu entnehmen , dass die Inhalation von Tiotropiumbromid in üblicher Z ubereit ung ein wirksames COPD - Mittel darstellt. b) Vor diesem Hintergrund stellte sich d em Fachmann das Problem, die bekan nte Wirkstoff - Formulierung sinnvoll auszuführen. (1) Als Fachmann hat das Patentgericht rechtsfehlerfrei und auch von der Berufung unangefochten einen mit der Entwicklung von Darreichungsfo r- men für die Inhalationstherapie vertrauten Galeniker angesehen. Es hat mithin den Fachmann nicht als auch einen Mediziner umfassendes Team angesehen. Seine von der Berufung angegriffene Annahme, der Fachmann werde gegeb e- nenfalls einen Mediziner hinzuziehen, ist nicht zu beanstanden und im Übrigen für die Entscheidung des Streitfalls unerheblich, da das Patentgericht einen A n- lass für die Hinzuziehung eines Mediziners oder anderer Fachleute bei der L ö- sung des dem Streitpatent zugrundeliegenden Problems nicht gesehen hat. (2) Zutreffend hat das Patentgericht angenommen , dass dem Fac h- mann , der ein Tiotropiumgemisch zur Verabreichung in Inhalationskapseln b e- reitstellen soll te , aufgrund seines allgemeinen Fachwissens die mit de r Berei t- stellung zu i nhalieren der Wirkstoffmischungen verbundenen Probleme bekannt waren . Insbeso ndere war dem Fachmann geläufig, dass das Wirkstoffp ulver 23 24 25 26 - 11 - mikronisiert werden muss , um lungengängige Partikelgrößen zu erhalten , dass es einen Trägerstoff wie beispielsweise Laktose enthalten muss , an den sich der mikronisierte Wirkstoff anlagert, und dass das Pulver durch Feuchtigkeit seine feine Verteilung und damit den Wirksamkeitsgrad der gewählten Dosi e- rung verliert. Diese Überlegungen wurden dem Fachmann , wie auch die Ber u- fung nicht in Frage stellt, bereits in seiner Ausbildung vermittelt (vgl. das Le h r- buch für Studium und Beruf HBP22, S. 432, 433 ). (3) Das Bemühen des Fachmanns, der Feuchtigkeitsempfindlichkeit von Inhalationspulver n Rechnung zu tragen, spiegelt a uch die Entgegenhaltung HBP9 wieder , die sich damit befasst, die Feuchtigkeitsbeständ igkeit von Tr o- ckenpulver f ormulierungen zur Inhalation zu verbessern und neben anderen e i- ne Formulierung des Wirkstoff s Tiotropiumbromid mit dem Hilfsstoff Laktose in Beispiel 6 angibt (HBP9, S. 27, 28) . Ob der Fachmann, w ie das Patentgericht angenommen hat , deshalb Anlass hatte , bei der Wahl des Kapselmaterials im Stand der Technik gezielt nach Kapseln mit besonders niedrigem Feuchte - gehalt zu suchen , kann dahinstehen. Jedenfalls hatte der Fachmann, wenn er darüber nicht ohnedies unterrichtet war, Anlass si ch darüber zu orientieren, welche Kapseln und Kapselmaterialien im Stand der Technik für Inhalationspu l- ver in Betracht gezogen worden waren. c) Ein solches Kapselmaterial wird in HBP5b vorgeschlagen. Die Entgegenhaltung be fasst sich allgemein mit i nhalierbare n Zubere i- tungen, bei denen ein pulverförmiger Arzneistoff in Hartgelatinekapseln ve r- packt ist und der Arzneistoff nach Anstechen der Kapsel durch Sprühen oder Inhalieren in den Atmungstrakt eingeführt wird. Es wird darauf hingewiesen, dass d ie i n de r Gelatine hülle enthaltene Feuchtigkeit leicht an den in der Kapsel verpackten pulverförmigen Arzneistoff b inden k ö nn e ( HBP5b, Abs. 5 ). Zur L ö- sung des Problems schlägt HBP5b Gelatinekapseln vor, die 3 bis 10 Gewicht s- prozent Polyethylenglykol (PEG) enth alten (HBP 5b, Abs. 12). Bevorzugt wird dabei PEG 4000, das, wie das Patentgericht unangefochten festgestellt hat, 27 28 29 - 12 - dem in A nspr uch 1 des Streitpatents ebenfalls als bevorzugt genannten PEG 3350 nach europäischer Nomenklatur entspricht. Die Kapseln seien aus re i- chend fest, ohne brüchig zu sein, und wiesen einen Feuchtegehalt von vo r- zugsweise weniger als 14 Gewichtsprozent, insbesondere 12 bis 8 Gewicht s- prozent , auf. In d ie in HBP5b vorgestellten Hartgelatinekapseln sollen beliebige pu l- ve r förmige Arzneistof fe für Inhalationszwecke eingefüllt werden können , unter anderem Bronchodilatatoren und Bronchokonstriktion sb locker wie Ip r atropiu m- bromid und dergleichen (HBP5b, Abs. 16). Ip r atropiumbromid ist, wie das P a- tentgericht unange griffen festgestellt hat, ebenso wie Tiotropiumbromid ein Anticholinergikum . Inwieweit es dem Tiotropiumbromid ähnliche Strukturmer k- male auf weist, was die Berufung in Abrede stellt, ist ohne Belang, da Ipratro - piumbromid nur als Beispiel für die beliebigen pulverförmigen Arzneistoffe für Inhalationszwecke genannt wird, für die sich die Kapseln eigneten . d) Vor diesem Hintergrund erhielt der Fachmann aus HBP5b die Anr e- gung, die dort beschriebene Inhalationskapsel auch für Tiotropiumbromid in Betracht zu ziehen . Selbst wenn der Fachmann - wofür konkrete Anhaltspunkte nicht aufgezeigt sind - es für unsicher gehalten hätte, ob sich die beschriebenen Gelatinekapseln mit PEG - Zusatz auch für diesen Wirkstoff eigneten, bestand jedenfalls Anlass zu entsprechende n Versuche n , zumal keine Anhaltspun kte dafür bestanden, dass die se mit technischen Schwierigkeiten oder unangeme s- senem Aufwand verbunden sein könnte n . Vor diesem Hintergrund kann dahi n- stehen, ob , was die Beklagte mit ihrem Versuchsbericht vom 30. September 2013 (HE1) bestreitet, d er Fachman n erwarten konnte , dass eine Wirkstoffm i- schung mit Tiotropiumbromid in der Hartgelatinekapsel der HBP5b das Feuc h- tigkeit sproblem l ösen würde (vgl. BGH, Urteil vom 15. Mai 2012 - X ZR 98/09, GRUR 2012, 803 Rn. 46 - Calcipotriol - Monohydrat mwN). 30 31 32 - 13 - e) Durch die A bhandlung HBP12 erhielt der Fachmann schließlich die Anregung, alternativ K apseln bereitzustellen , deren Hülle nicht aus Gelatine, sondern aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC ; Merkmal 3.2 ) besteht . (1) Nach den Ausführungen in HBP12 wird als M aterial zur Herstellung von Hartkapseln in der Regel Gelatine verwendet. Diese Kapseln enthielten im Allgemeinen 13 bis 15% Wasser und seien deshalb unter Umständen nicht zur Verwendung für leicht wasserlösliche Wirkstoffe geeignet ( HBP12, S. 32 li. Sp.). Als Alternative schlagen die Autoren deswegen u.a. die Herstellung von Cell u- lose - , insbesondere HPMC - Kapseln vor. HPMC sei nicht nur chemisch inert, sondern habe auch einen geringeren Feucht e gehalt (2 bis 5%), was die Au f- rechterhaltung einer Umgebung mit niedrigerer Feuchtigkeit innerhalb der HPMC - Kapselhülle ermögliche (HBP12, S. 36 li. Sp.). Die Autoren kommen zu der Schlussfolgerung, HPMC habe nicht nur von Natur aus einen niedrigen Feuchtegehalt, sondern behalte auch selbst unter Bedingungen extrem nie dr i- ger Feuchtigkeit, wie sie durch die Zugabe von wasserabsorbierenden Hilfssto f- fen geschaffen würden, seine mechanische Integrität und sei deshalb bestens für die Verwendung mit Formulierungen geeignet, die feuchtigkeitsempfindliche Wirkstoffe enthielten (HBP12, S. 42 re. Sp.). (2) Der Fachmann konnte sonach HBP12 den Hinweis entnehmen, dass HPMC als Material für die K apselumhüllung neben Gelatine sehr gut geeignet ist und insbesondere einen niedrigen Feuchtegehalt mit geringer Brüchigkeit und damit gu tem Lochungsverhalten bietet. In Anbetracht dessen und auch a n- gesichts des in HBP12 geschilderten Problems, dass bestimmte Wirkstoffe mit den Aminogruppen der Gelati ne reagieren könnt en , und des Umstands, dass Gelatineprodukte aufgrund religiöser oder vege tarischer Ernährungsvorschriften gemieden würden (HBP12, S. 32 li. Sp.) , hatte er Anlass, als Alternative zu der üblicherweise als Material für die Kapselhülle verwendeten Gelatine die in HBP12 vorgeschlagenen Cellulosederivate einzusetzen (so auch der Hig h 33 34 - 14 - Court für England und Wales [ J. Morgan ] in seiner Beurteilung des Streitp a- tents, Entscheidung vom 21. Oktober 2015 - [2015] EWHC 2963 (Pat) , Teva UK L imited vs . Boehringer Ingelheim Pharma Gmb H & Co. KG). 2. Die Gegenstände der Hilfsanträge I, II un d III beruhen ebenfalls nicht auf erfinderischer Tätigkeit . Patentanspruch 1 der Hil f santräge ist dadurch ei n- ge schränkt, dass die Gelatine im G emisch mit 1 bis 10 Gew ichtsprozent PEG, bevorzugt PEG 3350 (Hilfsantrag I), Laktose als Hilfsstoff (Hilfsantrag II) und Hydroxypropylmethylcellulose als Kapselmaterial (Hilfsantrag III) ausgewählt ist. Das Patentgericht hat zutreffend angenommen, dass auch diese Gegenstände durch die E n tgegen haltungen HBP4, HBP5b und HBP12, die die einschränke n- den Merkmale enthalten und auf deren obige Erörterung Bezug genommen wird, nahegelegt waren. 3. Entsprechendes gilt für den Gegenstand des mit der Berufung der Beklagten neu vorgelegten Hilfsantrags IV, bei dem nach Patentanspruch 1 das Kapselmaterial einen reduzierten Feuc htegehalt von weniger oder gleich 10% aufweisen soll. Nach der Entgegenhaltung HBP5b soll der Feuchtigkeitsgehalt der Kapselhülle so niedrig wie möglich gehalten werden und soll vorzugsweise 12 bis 8 Gewichtsprozent betragen. 4. Entgegen der Auffassung des Patentgericht s war auch der Gege n- stand des durch die Merkmale 4 und 5 geänderten Patentanspruch s 1 nach Hilfsantrag V durch den bereits erörterten Stand der Technik nahegelegt . De s- halb kann dahinstehen, ob ein solcher Patentanspruch auf das Erfordernis der Klarheit nach Art. 84 EPÜ zu überprüfen wäre und ob er, wie das Patentgericht angenommen hat, dieses Erfordernis erfüllt e . a ) Der Anspruch enthält die Merkmale der Hilfsanträge I bis III und in den Merkmalen 4 und 5 Angaben zur Teilchengröße der gröberen und der fe i- 35 36 37 38 - 15 - neren Laktose und zum Anteil der feineren Laktose an der Gesamtlaktoseme n- ge , die 5 bis 10 % betragen soll . b ) A us den Entgegenhaltungen HBP31 und HBP39 war dem Fachmann geläufig, dass dem üblichen Hilfsstoff ( gröbere r ) Laktose ein Ant eil an feinerer Laktose zugesetzt werden kann. So behandelt d er Aufsatz HBP31 die Rolle von feinteiligen Hilfsstoffen in pharmazeutisch trockenen Pulveraerosolen und kommt zu dem Ergebnis, dass die Teilcheneigenschaften und die Wechselwi r- kungen innerhalb d er Systeme das Verhalten von trägerbasierten und agglom e- rierten Trockenpulver - Aerosolzubereitungen beeinflussen. Beispielsweise sei das Inhalationsvermögen bei Zusatz von feiner zu grober Laktose als Träger für Inhalationspulver deutlich verbessert worden, wenn Albumin als Modellprotein oder Salbutamol als Modell für einen niedermolekularen Wirkstoff verabreicht werden sollten . In der Entgegenhaltung HBP3 9 wird die Wirkung von zugefü g- ten Laktosefeinpartikeln auf die elektrostatische Ladung der Laktoseträger part i- kel untersucht, da die el e ktrostatische L adungsansammlun g auf Pulvern die Leistung von T rockenpulverinhalatoren beeinflussen könne . Der Zusatz einer kleinen Menge (
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