X ZR 41/13 - X. Zivilsenat

BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 41/13 Verkündet am: 13. Januar 2015 Bürk Amtsinspektorin als Urkundsbeamt in der Geschäftsstelle in der Patentnichtigkeitssache Nachschlagewerk: ja BGHZ: nein BGHR: ja Quetiapin EPÜ Art. 52 Abs. 1; P atG § 1 Abs. 1 Bei der Definition des technischen Problems, das einer Erfindung zugrunde liegt, darf nicht ohne weiteres unterstellt werden, dass für den Fachmann die Befassung mit einer bestimmten Aufgabenstellung angezeigt war. Vielmehr ist das technisch e Problem so allgemein und neutral zu formulieren, dass sich die Frage, welche Anregungen der Fachmann durch den Stand der Technik ins o- weit erhielt, ausschließlich bei der Prüfung der erfinderischen Tätigkeit stellt. BGH, Urteil vom 13. Januar 2015 - X ZR 41/13 - Bundespatentgericht - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhan d- lung vom 13. Januar 2015 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier - Beck , die Richter Gröning, Dr. Bacher und Dr. Deichfuß sowie die Richterin Dr. Kob er - Dehm für Recht erkannt: Die Berufung gegen das am 13. November 2012 verkündete Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts wird auf Kosten der Beklagten zurückgewiesen. Von Rechts wegen - 3 - Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin des mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patents 907 364 (Streitpatents), das am 27. Mai 1997 unter Inanspruchnahme einer Priorität vom 31. Mai 1996 ang e- meldet wurde und ein Arzneimittel aus einem Dibenzothiazepinderivat mit v e r- zögerter Freisetzung betrifft. Patentanspruch 1, auf den neunzehn weitere P a- tentansprüche zurückbezogen sind, lautet in der Verfahrenssprache: " A sustained release formulation comprising a gelling agent and 11 - [4 - [2 - (2 - hydroxyethoxy)ethyl] - 1 - piperazinyl] dibenzo - [b,f][1,4]thiazepine or a pharmace u- tically acceptable salt thereof, together with one or more pharmaceutically a c- ceptable excipients. " Die Klägerinnen haben geltend gemacht, der Gegenstand des Streit - patents sei nicht patentfähig. Die Klägerin zu 1 hat ferner geltend gemacht, die Erfindung sei im Streitpatent nicht so offenbart, dass der Fachmann sie ausfü h- ren könne. Die Beklagte hat das Streitpatent in der erteilten Fassung und hilf s- weise in vier geänderten Fassungen verteidigt. Das Patentgeric ht hat das Streitpatent für nichtig erklärt. Dagegen we n- det sich die Beklagte mit ihrer Berufung, mit der sie ihre erstinstanzlichen A n- träge weiterverfolgt. Die Klägerinnen treten dem Rechtsmittel entgegen. 1 2 3 - 4 - Entscheidungsgründe: Die zulässige Berufung ist unbegründet . I. Das Streitpatent betrifft ein e Retard - Formulierung mit dem Wirkstoff Quetiapin. 1. Nach den Ausführungen in der Streitpatentschrift war im Stand der Technik bekannt, dass der Wirkstoff 11 - [4 - [2 - (2 - Hydroxyethoxy)ethyl] - 1 - piperazinyl]dibenzo - [ b,f][1,4]thiazepin (Freiname: Quetiapin ) antidopaminerge Wirkung hat und zum Beispiel als Antipsychotikum oder zur Behandlung von Hyperaktivitä t eingesetzt werden kann. In der Streitpatentschrift wird weiter ausgeführt, bei der Behandlung einer Reihe vo n Krankheiten sei es wünschenswert, die pharmazeutischen Wirkstoffe in Retard - Form bereitzustellen, um eine einheitliche und konstante Freise t- zungsrate über einen längeren Zeitraum ohne häufige Verabreichung sicherz u- stellen. Im Stand der Technik seien zahl reiche Retard - Formulierungen mit G e- liermitteln wie Hydroxypropylmethylcellulosen bekannt. Die Herstellung solcher Formulierungen von löslichen Medikamenten habe sich aber als schwierig da r- gestellt. W asserlösliche Wirkstoffe neigten zu dem als dose dumping bekannten Phänomen, dass die Freisetzung zunächst verzögert werde, dann aber mit h o- her Rate einsetze. Ferner bestehe die Tendenz zu Flukt u ationen und Tage s- schwankungen bei der Plasmakonzentration. Schließlich sei es schwierig, die Freisetzungsrate zu steue rn. Deshalb bestehe ein Bedarf an Retard - Formulierungen von löslichen Medikamenten wie Quetiapin, mit denen diese Schwierigkeiten überwunden oder vermindert werden könnten. 4 5 6 7 - 5 - 2. Das Patentgericht hat hieraus abgeleitet, das Streitpatent betreffe das technisc he Problem, eine Formulierung des Wirkstoffs Quetiapin zur Verf ü- gung zu stellen, die eine möglichst konstante Freisetzungsrate über einen mö g- lichst langen Zeitraum hinweg ermöglicht. 3. Diese Definition ist zu eng. Das dem Streitpatent zugrunde liegende Pro blem besteht vielmehr darin, eine Darreichungsform von Quetiapin zur Ve r- fügung zu stellen, die zu einer verbesserten Wirkung führt. a) Die vom Patentgericht zugrunde gelegte Definition bietet sich zwar durch den Wortlaut der Beschreibung an . Diesem kommt a ber, wie das Paten t- gericht im Ansatz nicht verkannt hat und wovon auch die Parteien im Ansatz übereinstimmend ausgehen, nicht notwendigerweise ausschlaggebende B e- de u tung zu. Nach der Rechtsprechung des Senats ist als Ausgangspunkt für die Pr ü- fung auf e rfinderische Tätigkeit nicht zwingend auf die der Beschreibung des Streitpatents zu entnehmende " Aufgabe " abzustellen (BGH, Urteil vom 1. März 2011 - X ZR 72/08, GRUR 2011, 607 Rn. 19 - Kosmetisches Sonnenschutzmi t- tel III). Maßgeblich ist vielmehr, was die Erfindung gegenüber dem Stand der Technik im Ergebnis tatsächlich leistet (vgl. nur BGH, Urteil vom 12. Februar 2003 - X ZR 200/99, GRUR 2003, 693, 695 - Hochdruckreiniger). b) Hieraus ergibt sich entgegen der Auffassung der Berufung allerdings nicht, da ss bei der Definition des technischen Problems kumulativ alle Vorteile zu berücksichtigen sind , die die Erfindung objektiv mit sich bringt. Nach der Rechtsprechung des Senats kann eine Erfindung mehrere u n- terschiedliche technische Probleme betreffen. I n solchen Konstellationen sind die einzelnen Problemstellungen bei der Prüfung der Patentfähigkeit gesondert zu betrachten. Die Patentfähigkeit ist gegebenenfalls schon dann zu verneinen, 8 9 10 11 12 13 - 6 - wenn die Bewältigung eines dieser Probleme zum Aufgabenkreis des Fac h- manns gehört hat und die beanspruchte Erfindung von diesem Ausgangspunkt aus durch den Stand der Technik nahegelegt war (BGH, Urteil vom 1. März 2011 - X ZR 72/08, GRUR 2011, 607 Rn. 19 - Kosmetisches Sonnenschutzmi t- tel III). Vor diesem Hintergrund ist die zwischen den Parteien umstrittene Frage, o b die vom Streitpatent beanspruchte Formulierung nicht nur eine konstante Freisetzungsrate über einen langen Zeitraum hinweg ermöglicht, sondern auch zusätzliche Anwendungsfelder und Indikationen für Quetiapin eröffnet , für die Entscheidung des Streitfalls nicht von Bedeutung . Sofern der Fachmann Anlass hatte, nach einer Formulierung mit konstanter Freisetzungsrate zu suchen und der Gegenstand des Streitpatents ausgehend von dieser Problemstellung durch den Sta nd der Technik nahegelegt war, ist die Patentfähigkeit auch dann zu verneinen, wenn die Erfindung daneben zur Lösung weiterer Probleme geeignet ist. c) Die vom Patentgericht zugrunde gelegte Definition des technischen Problems ist aber deshalb zu eng, wei l der Streitfall unter anderem die Frage aufwirft, ob der Fachmann Anlass hatte, für Quetiapin eine Formulierung in B e- tracht zu ziehen, die eine möglichst konstante Freisetzungsrate über einen mö g lichst langen Zeitraum hinweg ermöglicht. Die Definition des technischen Problems, das einer Erfindung zugrunde liegt, dient nicht dazu, eine Vorentscheidung über die Frage der Patentfähigkeit zu treffen. Deshalb dürfen Elemente, die zur patentgemäßen Lösung gehören, nicht berücksichtigt werden (BGH, Urteil vom 22. Mai 1990 - X ZR 124/88, GRUR 1991, 811, 814 - Falzmaschine; Urteil vom 30. Juli 2009 - Xa ZR 22/06, GRUR 2010, 44 Rn. 14 - Dreinahtschlauchfolienbeutel) . 14 15 16 - 7 - Aus demselben Grund ist es nicht zulässig, ohne weiteres zu unterste l- len, dass dem Fachmann di e Befas sung mit einer bestimmten Aufgabenstellung nahegelegt war. In vielen Fällen mag sich zwar aus der Beschreibung des P a- tents oder aus sonstigen Umständen klar ergeben, welchen Problemen sich der Fachmann ausgehend vom Stand der Technik zugewendet hätt e. Sofern sich dies nicht zweifelsfrei beurteilen lässt, wäre es jedoch verfehlt, schon bei der Definition der Aufgabe die Frage zu prüfen, welche Anregungen dem Fac h- mann durch den Stand der Technik gegeben wurden. Vielmehr ist das techn i- sche Problem so al lgemein und neutral zu formulieren, dass sich diese Frage ausschließlich in dem Zusammenhang stellt, in dem sie relevant ist, nämlich bei der Prüfung der erfinderischen Tätigkeit. d) Im Streitfall besteht das technische Problem deshalb darin, eine Da r- reich ungsform von Quetiapin zur Verfügung zu stellen, die zu einer verbesse r- ten Wirkung führt. Die Frage, welche Maßnahmen dem Fachmann zur Erre i- chung dieses Ziels nahegelegt wa ren, ist demgegenüber ausschließlich für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkei t von Bedeutung. Zur Lösung dieses Problems schlägt das Streitpatent eine Retard - Formulierung vor, die ein Geliermittel, Quetiapin oder ein pharmazeutisch u n- bedenkliches Salz davon und einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkl i- che Hilfsstoffe enthält . II. Das Patentgericht ist zu dem Ergebnis gelangt, der Gegenstand des Streitpatents beruhe nicht auf erfinderischer Tätigkeit, und hat dies im Wesentl i- chen wie folgt begründet: Aus der Veröffentlichung von Gefvert et al. (Time course for dopamine and se rotonin receptor occupancy in the brain of schizophrenic patients foll o- wing dosing with 150 mg Seroquel TM tld, European Neuropsychopharmacology, 1995, S. 347, P - 4 - 65, N i K9 = TM8) habe der Fachmann , ein Team aus einem 17 18 19 20 21 - 8 - auf dem Gebiet der pharmazeutischen Tec hnologie promovierten Pharmaze u- ten und einem Mediziner, entnehmen können, dass nach Verabreichung des Quetiapin sofort freisetzenden Arzneimittels Seroquel zwei von drei für die Wirksamkeit wichtige Werte innerhalb von 26 Stunden erheblich absanken. Hier a us habe sich ergeben, dass dieses Medikament mehr als einmal pro Tag verabreicht werden müsse, damit die angestrebte Wirkung erzielt werden kö n- ne. In N i K9 werde zwar eine Verabreichungshäufigkeit von ein - oder zweimal pro Tag als erstrebenswert bezeichnet. Das weitere Vorgehen der Autoren ze i- ge aber, dass sie die bekannte, Quetiapin sofort freisetzende orale Darre i- chungsform für eine nur einmalige Verabreichung pro Tag nicht in Betracht g e- zogen hätten. Eine Anregung, zur Verwirklichung dieses Ziels eine For muli e- rung mit anderem Freisetzungsprofil in Betracht zu ziehen, habe sich aus der als TM17 vorgelegten Pressemitteilung ergeben, in der berichtet werde, dass die Beklagte die Entwicklung einer Formulierung in Auftrag gegeben habe, mit der Seroquel nur einm al pro Tag verabreicht werden müsse . Für den Fachmann habe auch der Einsatz eines Geliermittels nahegel e- gen. Aus der US - Patentschrift 4 389 393 (NiK12) sei bekannt gewesen, dass sich Matrixsysteme auf der Grundlage von Geliermitteln wie Hydroxypropyl - m ethylcellulosen für die Formulierung einer Vielzahl von Wirkstoffen eigneten. Aus der europäische n Patentanmeldung 240 228 (NiK3) ergebe sich ke i- ne abweichende Beurteilung. Diese enthalte nur allgemein e Dosierungsang a- ben. Darüber hinausgehende Hinweise ergäben sich erst aus NiK9, die den Fachmann lehre, eine den Wirkstoff sofort freisetzende Darreichungsform mi n- destens zweimal täglich zu verabreichen. Die in NiK9 als vorteilhaft dargestellte Wirkstoffmenge sei nicht so groß, dass sie den Fachmann davon a bgehalten habe, Retard - Formulierungen ins Auge zu fassen. Aus den Veröffentlichungen von Farde et. al ( Positron emission tomographic analysis of central D 1 and D 2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine , Ar ch. Gen Psychiatry 49 (1992), 538, NiK29 ) , Wetzel et al. (Seroquel 22 23 - 9 - (ICl 204 636), a putative "atypical" antipsychotic, in schizophrenia with positive symptomatology: results of an open clinical trial and changes of neuroendocri n- ological and EEG parameters, Psychopharmacology 119 (1995), 231, NiK30 ) und Gelder et al. (Oxford Textbook of Psychiatry, Third Edition, 1996, Kap. 9 S. 246 ff. und Kap. 17, S. 532 ff., NiK32 ) ergebe sich keine abweichende Beu r- teilung. Die mit den Hilfsanträgen verteidigten Fassu ngen des Streitpatents u n- terschieden sich von der erteilten Fassung lediglich durch zusätzliche Angaben zur Verabreichung s art (Tablettenform), zum Anteil des Geliermittels (5 bis 50 Gewichtsprozent) und zur Auswahl des Geliermittels. Alle diese Maßnahmen h ielten sich im Rahmen des aus fachlicher Sicht Üblichen. III. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren stand . 1. Die Berufung rügt, das Patentgericht sei zu Unrecht davon ausg e- gangen, der zu dem als Fachmann anzusehenden Team gehörende ph arm a- zeutische Technologe verfüge über mehrjährige Erfahrung in der Entwicklung und Herstellung von Formulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung. Sie macht geltend, innerhalb des Teams sei der Mediziner die treibende Kraft, die die zu überwindende n Probleme vorgebe. Diese Rüge vermag das angefochtene Urteil nicht in Frage zu stellen. Dabei kann zugunsten der Beklagten unterstellt werden, dass innerhalb des aus einem Mediziner und einem Pharmazeuten bestehenden Teams der erstere die Federführu ng hat und dass der Pharmazeut nicht zwingend auf R e- tard - Formulierungen spezialisiert ist. Auch ein solches Team ist indes in der Lage, auf besonderes Fachwissen hinsichtlich solcher Formulierungen zuz u- 24 25 26 27 28 - 10 - greifen, sofern es erkennt, dass eine kontrollierte Fr eisetzung des Wirkstoffs als Lösungsmittel in Betracht kommt. 2. Zu treffend hat das Patentgericht entschieden, dass der Gegenstand des Streitpatents nicht auf erfinderischer Tätigkeit beruht. a) Zu Recht ist das Patentgericht zu dem Ergebnis gelangt, dass der Fachmann Anlass hatte, nach Verabreichungsformen zu suchen, mit denen Quetiapin nur einmal pro Tag verabreicht wird. aa) Eine hinreichende Anregung dafür ergab sich, wie das Patentgericht zutreffend festgestellt hat, aus der Veröffentlichung von Gefvert et al. (NiK9). I n der Einleitung von NiK9 wird ausgeführt, das Quetiapin enthaltende Medikament Seroquel sei in Tests der Phasen II und III drei - oder viermal tä g- lich verabreicht worden. Im Hinblick auf die große Bedeutung, die einer verläs s- lichen Ein nahme bei Schizophrenie - Patienten zukomme, sei ein bequemeres (more convenient) Verabreichungsschema hilfreich. In den abschließenden Bemerkungen wird die Hoffnung geäußert, eine ein - bis zweimalige Verabre i- chung pro Tag könnte ausreichend sein. Daraus ergab sich nicht nur die Anregung, die Zahl der täglichen Vera b- reichungen auf zwei zu verringern, sondern jedenfalls auch die Anregung, eine Verabreichungshäufigkeit von nur einmal pro Tag anzustreben. bb) Die von der Beklagten unter Bezugnahme auf die Aus führungen i h- res Privatgutachters Prof. Dr. M . geäußerte Einschätzung, eine Verabrei - chung einmal pro Tag habe keine nennenswerten Vorteile gegenüber einer Verabreichung zweimal pro Tag (HE12 S. 8), führt insoweit nicht zu einer a b- weichenden Beurteilun g. 29 30 31 32 33 34 - 11 - Die genannte Einschätzung stellt nicht in Frage, dass sowohl für den P a- tienten als auch für eine gegebenenfalls mit der Betreuung oder Überwachung betraute Person ein geringerer Aufwand entsteht, wenn das Medikament nur einmal pro Tag eingenommen we rden muss. Schon dies gab Anlass, eine so l- che Verabreichungsform auch dann als Alternative ins Auge zu fassen, wenn die damit verbundenen Vorteile von einem Teil der Fachwelt als eher geringf ü- gig angesehen wurden. Dass eine Verringerung der Verabreich u ngshäufigkeit von zweimal auf einmal pro Tag auch in Zusammenhang mit Quetiapin nicht generell als nutzlos angesehen wurde, ergibt sich schon aus dem Umstand, dass in NiK9 die Hof f- nung geäußert wurde, eine ein - oder zweimalige Verabreichung pro Tag könnte ausreichend sein. Eine zusätzliche Bestätigung dafür bildet die in TM17 wiede r- gegebene Pressemitteilung, wonach die Unternehmensgruppe der Beklagten schon vor dem Prioritätstag einem anderen Unternehmen den Auftrag erteilt hat, eine Verabreichungsform von Seroquel zu entwickeln, die eine Verabre i- chungshäufigkeit von einmal pro Tag ermöglicht. b) Zu Recht ist das Patentgericht zu dem Ergebnis gelangt, dass der Fachmann aufgrund der in NiK9 wiedergegebenen Daten davon ausgehen musste, dass die Belegung der D2 - Rezeptoren vierundzwanzig Stunden nach dem Zeitpunkt der letzten Einnahme gegen n ull tendiert . Zwar enthält N i K9 keine ausdrücklichen Angaben zur Rezeptorbelegung zu dem genannten Zeitpunkt. Aus den dort wiedergegebenen Werten ergibt sich aber, dass de r Prozentsatz der belegten D2 - Rezeptoren zwei Stunden nach der letzten Einnahme bei 44 % und sechsundzwanzig Stunden nach d i e- s e m Zeitpunkt bei null liegt. Die h ieraus abgeleitete Schlussfolgerung des P a- tentgericht s, dass der Wert schon vierundzwanzig Stund en nach der letzten Einnahme nicht in einem signifikanten Bereich lag , ist rechtlich nicht zu bea n- standen und wird durch die Einwände der Berufung nicht in Frage gestellt. 35 36 37 38 - 12 - Zwar ist nicht auszuschließen , dass die Werte nicht linear absinken, z u- mal in Ni K9 für das sechsstündige Intervall zwischen der ersten und der zweiten Messung ein Rückgang um vierzehn Prozentpunkte ausgewiesen ist, für den nachfolgenden Zeitraum von vier Stunden dagegen nur noch ein Rückgang um drei Prozentpunkte. Auch die Beklagte zi eht aber nicht in Zweifel, dass der we i- tere Rückgang im Wesentlichen gleichmäßig erfolgt. Ihre auf der Prämisse e i- nes linearen Rückgangs gezogene Schlussfolgerung, vierundzwanzig Stunden nach dem Zeitpunkt der letzten Einnahme seien noch 4 % der D2 - Rezepto ren belegt, steht zu der Annahme des Patent gerichts, die Belegung tendiere zu di e- sem Zeitpunkt gegen null , nicht in Widerspruch. Zwar wird in NiK9 nicht darg e- legt, welcher Prozentsatz an D2 - Rezeptoren mindestens belegt sein muss, d a- mit Quetiapin die angest rebte Wirkung entfalten kann. Angesichts des Umsta n- des, dass der Anteil der belegten Rezeptoren acht Stunden nach dem Zeitpunkt der letzten Einnahme - also innerhalb eines Zeitraums, in dem bei dreimaliger Verabreichung pro Tag eine erneute Einnahme zu erw arten ist - noch 30 % b e- trägt, gibt es aber keine Anhaltspunkte dafür , dass ein Wert von 4 % aus fachl i- cher Sicht ebenfalls noch ausreichend erschien , zumal NiK9 für den Prozen t- satz der belegten 5HT2 - Rezeptoren einen deutlich anderen Verlauf wiedergibt, de r erst acht Stunden nach dem Zeitpunkt der letzten Einnahme den gemess e- nen Höchststand von 85 % und sechsundzwanzig Stunden nach dem genan n- ten Zeitpunkt noch einen Restbestand von 50 % aufweist. c) Zu Recht hat das Patentgericht hieraus die Schlussfolgeru ng gez o- gen, dass sich aus NiK9 keine erfolgversprechenden Hinweise darauf ergaben, dass die dort angegebene Wirkstoffmenge von 450 mg für eine nur einmalige Verabreichung pro Tag mit sofortiger Freisetzung geeignet sein würde. aa) Der von der Beklagten und ihrem Privatgutachter Prof. Dr. M . aufgezeigte Umstand, dass die relativ schwache Bindung an den D2 - Rezeptor und das relativ starke Abdriften von diesem nach dem Prioritätstag als mögliche Ursache n für die Wirkung von Quetiapin angesehen wurde n (HE12 S. 11) , führt 39 40 41 - 13 - nicht zu einer abweichenden Beurteilung. D araus ergibt sich insbesondere nicht, dass dem Fachmann diese Überlegungen schon am Prioritätstag bekannt waren. Die von der Beklagten und ihrem Privatgutachter Prof. Dr. K . ange - führte Veröf fentlichung aus dem Jahr 1996 (Kasper et al., D2 - Receptor Imaging (SPEC) as a Tool for Measuring the Efficacy and Side - Effect Profile of Trea t- ment With Neuroleptics, Biol Psychiatry 39 ( 1996 ), 564, Anlage 3 zu HE8 ) gab hierüber noch keinen Aufschluss. Dort wird zwar berichtet, es habe kein signif i- kanter Zusammenhang zwischen der Belegung der D2 - Rezeptoren und der Wirksamkeit festgestellt werden können und eine Belegung dieser Rezeptoren sei mit Nebenwirkungen im extrapyramidalmotorischen System (EPMS) ve r- bu nden. Für Seroquel wird aber berichtet, die zur Verfügung stehenden vorlä u- figen Daten deuteten auf einen vergleichbaren Belegungsgrad wie bei dem verwandten Wirkstoff Clozapin hin. Daraus ergibt sich nicht, dass auch extrem geringe Prozentsätze oder eine n ur kurzzeitige Belegung ausreichen könnten. In der Veröffentlichung selbst wurde vielmehr die Vermutung geäußert, die b e- obachteten Zusammenhänge könnten auf der Wirkung auf die 5HT2 - Rezeptoren beruhen, weil Risperidon und Olanzapin zu einer relativ hohen B e- legung der D2 - Rezeptoren führten , aber dennoch eher geringe Nebenwirku n- gen zeigten . In der Veröffentlichung von Wetzel et al. (Seroquel (ICI 204 636), a put a- e- sults of an ope n clinical trial and changes of neuroendocrinological and EEG parameters, Psychopharmacology 119 (1995) , 231 - 238, NiK 30 ) wird ebenfalls die kombinierte und ausgeglichene Blockade der D2 - und 5HT2 - Rezeptoren als wahrscheinliche Ursache der beobachteten Wirk ungen von Seroquel und Cl o- zapin angeführt und der Antagonismus zu D2 - Rezeptoren bei Seroquel als eher schwach eingeschätzt (NiK 30 S. 232 links oben) . Auch daraus ergeben sich 42 43 - 14 - keine Hinweise darauf, dass eine anteilsmäßig geringe oder nur kurzfristig wi r- ken de Belegung dieser Rezeptoren ausreichen könnte. Aus den Veröffentlichungen von Casey ('Seroquel' (Quetiapine): preclin i- cal and clinical findings of a new atypical antipsychotic, Exp. Opin. Ivest. Drugs 1996, 939 - 957, NiK31 ) , Hirsch et al. ( ICI 204 636 : A New Atypical Antipsychotic Drug, British Journal of Psychiatry 168 (1996), 45 - 56 , NiK37 ) sowie Fleischhacker et al. ( A Multicentre, Double - Blind, Randomised Comparison of Dose and Dose Regimen of 'Seroquel' in the Treatment of Patients with Schiz o- phren ia, American College of Neuropsychopharmacology, 34 th Annual Meeting (1995), 275 , NiK45 ) ergeben sich insoweit keine weitergehenden Erkenntnisse. bb) Die in NiK9 geäußerte Hoffnung, Seroquel könnte dennoch für eine ein - oder zwei malige Verabreichung pro Tag geeignet sein, führt ebenfalls nicht zu einer abweichenden Beurteilung. Diese Äußerung lässt schon für sich gesehen gewisse Zweifel daran e r- kennen, ob sich am Ende nicht doch eine Verabreichungshäufigkeit von mi n- destens zweimal pro Tag als erforderlic h erweisen w e rd e . In NiK9 werden z u- dem keine Hinweise darauf gegeben, auf welche konkreten Ergebnisse der a n- gestellten Untersuchung die Hoffnung bezüglich einer nur einmaligen Verabre i- chung pro Tag gestützt wird und ob sie sich auf die im Rahmen der Unters u- chung verabreichte Dosis von 450 mg pr o Tag oder auf eine höhere Dosis b e- zieht. D as vom Privatgutachter Prof. Dr. M . in diesem Zusammenhang an - geführte Konzept von "drug holidays" (HE12 S. 13) findet in NiK9 keine Erwä h- nung und steht überdies in Widerspruch zu der dort einleitend wiedergegeb e- nen Einschätzung, wonach zum damaligen Zeitpunkt eine Verabreichung von drei - oder viermal pro Tag als erforderlich angesehen wurde. 44 45 46 47 - 15 - cc) Zu Recht hat das Patentgericht in diesem Zusammenhang ergä n- zend die Ergeb nisse der in NiK9 erwähnten SAFARI - Studie herangezogen, über die in NiK45 und in einer Pressemeldung aus der Unternehmensgruppe der Beklagten vom 2. Oktober 1995 (World opinion leaders on psychiatric di s- ease are updated on bene ts of Zeneca's "Seroquel' in treating schizophrenia, TM16 ) berichtet wird. In NiK45 wird zwar , wie die Berufung zutreffend anführt, unter Bezu g- nahme auf NiK9 die dort geäußerte Hoffnung wiedergegeben, Seroquel könnte aktiv sein, wenn es ein - oder zwei mal täglich verabreicht werde. Die SAFARI - Studie betraf ausweislich beider Veröffentlichungen aber allein die Frage, ob die Verabreichung von 450 mg Seroquel bei einer Aufteilung auf zwei Verabre i- chungen pro Tag die gleichen Wirkungen zeigt wie bei einer A ufteilung auf drei Verabreichungen pro Tag. Die aus der Studie abgeleitete positive Antwort b e- zieht sich mithin lediglich auf die Verabreichung von zweimal 225 m g pro Tag. Daraus hat das Patentgericht zutreffend abgeleitet, dass sich aus der Studie keine H inweise auf die Möglichkeit ergeben, die genannte Dosis mit sofortiger Freisetzung in einer einzigen täglichen Verabreichung anzuwenden, und dass die Autoren der Studie die in NiK9 diesbezüglich geäußerten Hoffnungen nicht zum Anlass genommen haben, ihre U ntersuchungen auf diese Art der Vera b- reichung zu erstrecken. Ob für die Konzeption der Studie, wie die Berufung geltend macht, auch ethische Gesichtspunkte eine Rolle gespielt haben, ist für die rechtliche Beurte i- lung unerheblich. Selbst wenn dies der Fall gewesen sein sollte, ergäbe sich auch daraus, dass eine Verabreichungshäufigkeit von nur einmal pro Tag aus Sicht des Fachmanns auf praktische Schwierigkeiten stieß und im Ergebnis keine allzu große Erfolgsaussicht bot. d) Im Ergebnis zutreffend hat d as Patentgericht entschieden , dass eine Erhöhung der Dosis aus Sicht des Fachmanns jedenfalls nicht als einziges e r- 48 49 50 51 - 16 - folgversprechendes Mittel in Betracht kam, um die Verabreichungshäufigkeit auf einmal pro Tag absenken zu können. aa) Entgegen der Auffassung des Patentgerichts ergab sich allerdings aus der in TM17 wiedergegebenen Pressemitteilung allein für den Fachmann nicht hinreichend deutlich, dass sich der von Seiten der Beklagten erteilte Au f- trag zur Entwicklung einer neuen Darreichungsform auf eine Reta rd - Formulierung bezog. Der Umstand, dass das beauftragte Unternehmen beso n- dere Kompetenz bei der Entwicklung solcher Formulierungen hatte, mag einen gewissen Hinweis in diese Richtung geben. Der Mitteilung lässt sich bei isolie r- ter Betrachtung aber nicht h inreichend sicher entnehmen, dass diese Komp e- tenz bei dem erteilten Auftrag zum Einsatz kommen sollte oder zumindest für die Auswahl des Auftragnehmers relevant war. Zu Schlussfolgerungen in diese Richtung bestand nur dann Anlass, wenn es auch aus fachlich er Sicht Gründe gab, eine Retard - Formulierung für Quetiapin in Betracht zu ziehen. bb) Solche Gründe ergeben sich indes aus den im Prioritätszeitpunkt z u- gänglichen Kenntnissen über die Bedeutung der Rezeptorbelegung und des Plasmaspiegels. Wie bereits ob en dargelegt wurde, gab es im Prioritätszeitpunkt zwar Hinweise darauf, dass ein relativ geringer Prozentsatz für die Belegung der D2 - Rezeptoren ausreichend und sogar eher vorteilhaft ist . Es gab aber keine hi n- reichenden Anhaltspunkte für die Erwartung, da ss eine kurzfristige Belegung dieser Rezeptoren ausreicht, um die angestrebten Wirkungen zu erzielen. Vor diesem Hintergrund mag sich als eine erfolgversprechende Möglichkeit zur Überwindung der aus NiK9 ersichtlichen Schwierigkeiten angeboten haben, die v erabreichte Dosis zu erhöhen. Die vom Patentgericht erwähnte Gefahr, dass es dabei zu toxischen Plasmawirkstoffspitzen kommen könnte, schloss dies nicht ohne weiteres aus, zumal der in NiK9 dokumentierte Belegungsgrad der D2 - Rezeptoren von Anfang an nicht allzu hoch war und es aus Anlage 3 zu 52 53 54 - 17 - HE8 Hinweise darauf gab, dass ein höherer Belegungsgrad nicht zwangsläufig zu schädlichen Wirkungen führen muss, wenn eine gleichzeitige Belegung der 5HT2 - Rezeptoren gewährleistet bleibt. Der Fachmann hatte im Prio ritätszeitpunkt dennoch Anlass, eine Dosi s- erhöhung nicht als einzige Alternative in Betracht zu ziehen, weil die einmalige Verabreichung einer hohen Dosis zu erheblichen Schwankungen des Plasm a- spiegels führt und dies jedenfalls aus damaliger Sicht nicht wü nschenswert war. (1) Nach den Feststellungen des Patentgerichts ist ein möglichst gleichmäßiger Plasmaspiegel aus Sicht des Fachmanns grundsätzlich als e r- strebenswert anzusehen. Dies deckt sich mit den Ausführungen in der Beschreibung des Streitp a- tents (Abs. 2) und wird auch von der Berufung nicht grundsätzlich in Zweifel gezogen. Ihr Einwand, kurze Halbwertszeiten, wie sie für Quetiapin unter and e- rem aus NiK9 dokumentiert sind, und die damit verbundene schnelle Abnahme der Plasmakonzentration stünden ei ner Verabreichungshäufigkeit von einmal pro Tag nicht zwingend im Wege, bestätigt vielmehr, dass starke Schwanku n- gen des Plasmaspiegels zumindest ein potentielles Problem darstellen. (2) Exemplarisch wurde diese Einschätzung für Neuroleptika, die die D2 - Re zeptoren belegen, auch in der Veröffentlichung von Tench et al . (Steady - state pharmacokinetics of controlled release and immediate release formul a- tions of remoxipride in patients with chronic schizophrenia, Psychopharmacol o- gy 101 (1990), 132 - 136, TM23 ) zum Ausdruck gebracht. In TM23 wird über Versuche mit einer Retard - Formulierung des Wir k- stoffs Remoxiprid berichtet. In der Einleitung wird ausgeführt, extrapyramidale Symptome zeigten einen hohen Korrelationsgrad mit neuroleptischer Dosis und Plasmaspieg eln. Remoxiprid habe eine Halbwertszeit von vier bis sieben Stu n- 55 56 57 58 59 - 18 - den und müsse deshalb zwei - bis dreimal täglich verabreicht werden. Für eine einmalige Verabreichung pro Tag sei eine Formulierung mit kontrollierter Abg a- be entwickelt worden, um mögliche Nebe nwirkungen, die mit hohen Plasma - Spitzenkonzentrationen verbunden sein könnten, zu vermeiden (TM 23 S. 132 rSp). Daraus ergibt sich, dass eine Retard - Formulierung schon dann in B e- tracht gezogen wurde, wenn bei einer Höherdosierung zwar nicht zwingend m it unerwünschten Nebenwirkungen zu rechnen war, zumindest aber eine gewisse Gefahr bestand. Eine vergleichbare Ausgangssituation bestand am Prioritätstag auch in Bezug auf Quetiapin. Zwar deuteten die bereits oben behandelten Veröffentl i- chungen darauf hin, dass der Grad der Belegung der D2 - Rezeptoren bei Quetiapin grundsätzlich eher niedrig ist und dass die gleichzeitige Belegung der 5HT2 - Rezeptoren einen zusätzlichen Schutz gegen Nebenwirkungen im extr a- pyramidalmotorischen System gewährleistet. Dies bo t aber keine hinreichende Gewissheit dafür, dass solche Nebenwirkungen auch dann ausbleiben, wenn die Verabreichungshäufigkeit auf einmal pro Tag gesenkt und hierzu die T a- gesdosis signifikant erhöht wird. (3) Aus dem Umstand, dass sich die allgemein besteh enden Vorbehalte gegenüber stark schwankenden Plasmaspiegeln bei einzelnen Wirkstoffen als unbegründet erw i esen haben , ließ sich im Prioritätszeitpunkt mangels einschl ä- giger Erkenntnisse nicht ableiten, dass dies auch bei Quetiapin der Fall sein werde. Aus der von der Berufung herangezogenen Passage aus dem Lehrbuch von Remington (The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage 1995, S. 893, HE13 ), laut der Omeprazol trotz geringer Halbwertszeit einen therape u- tischen Effekt hervorruft, der zweiundsiebzig Stunden anhält, ergaben sich de s- halb keine gesicherten Erkenntnisse darüber, ob ein ähnlicher Effekt auch bei Quetiapin eintreten könnte, zumal die lange Wirkungsdauer von Omeprazol in 60 61 62 - 19 - HE13 für einen Wirkstoff mit geringer Halbwertszeit als unerwartet beze ichnet wird. cc) Angesichts all dessen lagen im Prioritätszeitpunkt gewichtige A n- haltspunkte dafür vor, dass eine Erhöhung der Dosis nicht ausreichen würde, um eine Verringerung der Verabreichungshäufigkeit auf einmal pro Tag zu e r- möglichen. Dies gab dem F achmann Anlass, gängige Alternativen in den Blick zu nehmen. Dazu gehörte eine Retard - Formulierung, die zu einer verzögerten Freisetzung und damit zu geringeren Schwankungen des Plasmaspiegels führt. dd) Die von der Berufung geltend gemachten Bedenken, das s die erfo r- derliche Dosis bei Quetiapin zu hoch sein könnte, um eine solche Formulierung herstellen zu können, wiegen im Hinblick auf die in NiK9 und NiK45 als ausre i- chend bezeichnete Dosierung von 450 mg pro Tag jedenfalls nicht hinreichend schwer, um von einem Beschreiten des nahegelegten Wegs abzusehen. Aus den von der Berufung angeführten Dosierungsangaben in der P a- tentanmeldung für Quetiapin (EP 0 240 228 A1, NiK3, S. 4 Z. 42 - 43) ergibt sich keine abweichende Beurteilung. Dabei kann dahingestellt b leiben, ob diese A n- gaben (1,0 mg bis 40 mg pro Tag und Kilogramm Körpergewicht) hinsichtlich der Obergrenze einen Druckfehler enthalten, weil die ebenfalls angegebenen Beispielswerte für ein Körpergewicht von 50 kg (50 mg bis 200 mg) pro Tag auf eine Oberg renze von 4,0 mg hindeuten. Jedenfalls ergab sich für den Fac h- mann aus nachfolgenden Veröffentlichungen wie NiK9 und NiK45 die begrü n- d e te Erwartung, dass eine derart hohe Dosierung nicht erforderlich ist. e) Die Ausführungen des Patentgerichts, dass der Ei nsatz eines G e- liermittels sowie die nach den Hilfsanträgen zusätzlich vorgesehenen Maßna h- men durch den Stand der Technik nahegelegt waren, greift die Berufung nicht an. Rechtsfehler oder konkrete Umstände, die Zweifel an der Richtigkeit und 63 64 65 66 - 20 - Vollständigkeit der vom Patentgericht getroffenen Feststellungen begründen könnten, sind insoweit nicht ersichtlich. IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG und § 97 ZPO. Meier - Beck Gröning Bacher Deichfuß Kober - Dehm Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 13.11.2012 - 3 Ni 43/10 (EP) hinzuver - bunden 3 Ni 24/11 (EP) - 67

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