X ZR 59/17 - X. Zivilsenat

ECLI:DE:BGH:2019:160419UXZR59.17.0 BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 59/17 Verkündet am: 16. April 2019 Zöller Justiz angestellte als Urkundsbeamt in der Geschäftsstelle in der Patentnichtigkeitssache Nachschlagewerk: ja BGHZ: nein BGHR: ja Fulvestrant EPÜ Art. 56; PatG § 4 a) Ob das Beschreiten eines Lösungswegs für den Fachmann naheliegt, kann auch von der damit verbundenen Erfolgserwartung abhängen. Die Anforde- rungen an eine angemessene Erfolgserwartung lassen sich nicht allgemein- gültig formulieren, sondern sind jeweils i m Einzelfall unter Berücksichtigung des in Rede stehenden Fachgebiets, der Größe des Anreizes für den Fach- mann, des erforderlichen Aufwands für das Beschreiten und Verfolgen eines bestimmten Ansatzes und der gegebenenfalls in Betracht kommenden Alter- native n sowie ihrer jeweiligen Vor - und Nachteile zu bestimmen (Bestätigung von BGH, Urteil vom 19. April 2016 - X ZR 148/11, GRUR 2016, 1027 - Zöli- akiediagnoseverfahren; Urteil vom 15. Mai 2012 ­ X ZR 98/09, GRUR 2012, 803 - Calcipotriol - Monohydrat; Urteil vom 10. September 2009 - Xa ZR 130/07, GRUR 2010, 123 - Escitalopram). b) Bei der Entwicklung einer Formulierung für einen Humanarzneimittelwirkstoff ist in der Regel nicht maßgeblich, ob der Fachmann erwarten kann, ein für eine klinische Studie geeignetes Erg ebnis zu finden. Eine angemessene Er- folgserwartung kann sich vielmehr schon aus der Möglichkeit ergeben, Wirk- samkeit und Verträglichkeit einer Formulierung in einem Tierversuch mit hin- reichendem Vorhersagewert für die therapeutische Verwendung beim Men- sche n zu verifizieren. BGH, Urteil vom 16. April 2019 - X ZR 59/17 - Bundespatentgericht - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhandlung vom 16. April 2019 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier - Beck, die Richter Gröning u nd Dr. Grabinski und die Richterinnen Dr. Kober - Dehm und Dr. Marx für Recht erkannt: Die Berufung gegen das Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts vom 12. Januar 2017 wird auf Kosten der Beklagten zurückgewiesen. Von Rechts wege n Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin des mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patents 1 250 138 (Streitpatents), das am 8. Januar 2001 unter Inanspruchnahme der Priorität von zwei britischen Anmel- dungen vom 10. Januar 2000 und vom 12. April 2000 angemeldet worden ist und eine Fulvestrant - Formulierung betrifft. Das Streitpatent ist im Einspruchs- verfahren vor dem Europäischen Patentamt in geänderter Fassung mit 31 Patent ansprüchen aufrechterhalten worden. In dieser Fass ung lautet Patent- anspruch 1 wie folgt: " Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment of a benign or malignant disease of the breast or reproduc- tive tract by intra - muscular administration, wherein the formulation c om- 1 - 3 - prises fulvestrant in a ricinoleate vehicle, a pharmaceutically acceptable non - aqueous ester solvent, and a pharmaceutically acceptable alcohol, and wherein the formulation is adapted for attaining a therapeutically significant blood plasma fulvestrant c oncentration for at least 2 weeks. " Die Klägerinnen haben geltend gemacht, der Gegenstand des Streit - patents sei nicht patentfähig. Zudem offenbare das Streitpatent die Erfindung nicht so deutlich und vollständig, dass ein Fachmann sie ausführen könne. D ie Beklagte hat das Streitpatent in der gel ten den Fassung und hilfsweise in sechs geänderten Fassungen verteidigt. Das Patentgericht hat das Streitpatent für nichtig erklärt. Hiergegen rich- tet sich die Berufung der Beklagten, die das Streitpatent weiterh in mit ihren erst- instanzlichen Anträgen verteidigt. Nach Hilfsantrag IV sollen die Patentansprü- che 1 und 2 folg ende Fassung erhalten: " 1. Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer pharmazeuti- schen Formulierung zur Behandlung von Brustkrebs mitte ls in- tramuskulärer Verabreichung an einen Menschen, der einer derarti- gen Behandlung bedarf, wobei die Formulierung gelöstes Fulvest- rant, 10 Gewichtsprozent Ethanol, bezogen auf das Volumen der Formulierung, 10 Gewichtsprozent Benzylalkohol, bezogen auf das Volumen der Formulierung, 15 Gewichtsprozent Benzylbenzoat, be- zogen auf das Volumen der Formulierung, und eine ausreichende Menge an Rizinusöl enthält, um eine Formulierung mit mindestens 45 mgml - 1 Fulvestrant herzustellen. 2. Die Verwendung wie in Anspr uch 1 beansprucht, wobei die Ge- samtmenge an Fulvestrant in der Formulierung 250 mg beträgt und das Gesamtvolumen der Formulierung 5 ml ist. " Die Klägerinnen treten dem Rechtsmittel entgegen. 2 3 4 - 4 - Entscheidungsgründe: Die zulässige Berufung ist unbegründet; das Patentgericht hat d en Ge- genstand des Streitpatent s zutreffend für nicht patentfähig erachtet. I. - [9 - (4,4,5,5,5 - Penta - fluorpentylsulfinyl)nonyl]estra - 1,3,5(10) - trien - - diol oder ICI 182 780 (inter- nat ionaler Freiname: Fulvestrant) bei der Herstellung einer pharma zeutischen Formulierung zur Behandlung von gut - und bösartigen Erkrankungen der Brust oder des Reproduktionstrakts. 1. Nach den Ausführungen in der Streitpatentschrift basiert die Behand- lung vieler gut - oder bösartiger Tumore in der Brust oder im Reproduktionstrakt wesentlich auf dem Entzug von Östrogen. Hierfür werde bei Frauen vor der Menopause die Ovarfunktion durch operative oder strahlentherapeutische Maßnahmen oder durch eine medikament öse Behandlung unterbunden, wäh- rend bei Frauen nach der Menopause Aromataseinhibitoren eingesetzt würden (Beschr. Abs. 2). Ein alternativer Ansatz, Östrogen zu entziehen, bestehe darin, Östrogene mit Antiöstrogenen zu antagonisieren, die kompetitiv an Östr ogen - rezeptoren (ER) anbinden. Herkömmliche nicht - steroidale Antiöstrogene wie Tamoxifen seien indessen aufgrund ihres partiellen Agonismus in ihrer Wirkung eingeschränkt und blockierten die durch Östrogen vermittelte Aktivität der Zel- len nicht vollständig (Abs. 3). Dies habe Anlass gegeben, nach neuen Verbin- dungen zu suchen, die mit hoher Affinität an Östrogenrezeptoren b ä nden, ohne die reguläre Hormonantwort von Östrogen auszulösen, also " reine " Antiöstro- gene mit der Fähigkeit wären, die trophische Wirkun g von Östrogen vollständig zu unterbinden. Die ersten Beispiele für solche Verbindungen seien steroidale Unter diesen sei Fulvestrant aufgrund seiner rein antagonistischen Akt ivität ge- 5 6 7 - 5 - genüber Östrogen und seiner im Vergleich zu anderen verfügbaren Antiöstro- genen signifikant höheren antiöstrogenen Potenz von besonderem Inter esse . Fulvestrant binde mit einer ähnlichen Affinität an Östrogenrezeptoren wie Östradiol und blockiere die wachstumsstimulierende Wirkung von Östradiol auf humane Brustkrebszellen in vitro vollständig. Es könne deshalb gegenüber Tamoxifen möglicherweise eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit bieten. Bei gesunden ausgewachsenen Ratten könne eine maximal e Rückbildung des Uterus mit einer Dosis Fulvestrant erreicht werden, die sich weder nachteilig auf die Knochendichte auswirke , noch zu einer erhöhten Gonado trophin ausschüt- tung führe. Falls dies auch beim Menschen zuträfe, könnten diese Erkenntnisse klinis ch außerordentlich bedeutsam sein (Beschr. Abs. 4 - 9). Nachteilig an Fulvestrant sei indessen, dass es wie andere steroidale Verbindungen bestimmte physikalische Eigenschaften aufweise, die Formulie- rungen mit diesen Verbindungen erschwerten. Im Vergleich zu anderen steroi- dalen Verbindungen sei Fulvestrant ein besonders lipophiles Molekül, und seine Löslichkeit in Wasser sei extrem niedrig (Beschr. Abs. 11). Auf dem Markt seien injizierbare steroidale Retard - Formulierungen erhältlich, die unterschiedliche Ö le als Lösungsmittel sowie zusätzliche Hilfsstoffe wie Benzylbenzoat, Benzylalkohol und Ethanol verwendeten und eine anhaltende Freisetzung über Zeiträume von ein bis acht Wochen erzielten. In der US - amerikanischen Patent - schrift 5 183 814 (NiK43) werde ei ne Fulvestrantformulierung auf Ölbasis be- schrieben, die 50 mg Fulvestrant, 400 mg Benzylalkohol und eine ausreichende Menge an Rizinusöl enthalte, um die Lösung auf ein Volumen von 1 ml zu brin- gen. Diese Formulierung sei jedoch wegen der hohen Alkoholkonze ntration für eine Herstellung im kommerziellen Maßstab zu kompliziert. Wie aus Tabelle 2 der Streitpatentschrift ersichtlich und für steroidale Verbindungen bekannt, sei Fulvestrant in Rizinusöl signifikant besser löslich als in anderen Ölen (Abs. 14 - 8 9 - 6 - 16). Indessen sei es selbst bei Verwendung von Rizinusöl nicht möglich, Ful- vestrant in einem Träger auf Ölbasis allein so zu lösen, dass bei dem für eine intramuskuläre Injektion empfohlenen Volumen von höchstens 5 ml eine ausrei- chend hohe Konzentration des Wir kstoffs erhalten und eine therapeutisch signi- fikante Freisetzungsrate erreicht werde (Beschr. Abs. 17 - 18). 2. In der Beschreibung des Streitpatents wird nicht ausdrücklich darge- legt, welches technische Problem das Streitpatent betrifft. Vor dem Hintergr und der Erläuterungen in der Streitpatentschrift zu den physikalischen Eigenschaf- ten von Fulvestrant, der zur Erzielung einer signifikanten therapeutischen Wir- kung erforderlichen Konzentration des Wirkstoffs und der Größe eines in- tramuskulär verabreichbare n Injektionsvolumens kann die Aufgabe des Streit- patents mit dem Patentgericht darin gesehen werden, eine für die Formulierung eines Arzneimittels zur Behandlung von gut - oder bösartigen Tumoren in der Brust oder im Reproduktionstrakt geeignete Verwendung v on Fulvestrant zu beschreiben, mit der die Verträglichkeit und die Wirksamkeit der Formulierung verbessert wird. Entgegen der Auffassung der Beklagten lässt diese Definition nicht außer Acht, dass auch eine Depotwirkung der beanspruchten Fulvestrant- formuli erung angestrebt w i rd. Die Depotwirkung ist ein Aspekt der Wirksamkeit der Formulierung und damit in der vom Patentgericht aus den Erläuterungen in der Streitpatentschrift abgeleiteten Definition der Aufgabe enthalten. 3. Zur Lösung dieses Problems schl ägt das Streitpatent in der gelten- den und von der Beklagten mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung der Pa- tentansprüche eine Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen oder bösarti- gen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts vor, deren weitere Be- standteile in Patentanspruch 1 allgemein und ohne Angabe der Mengenverhält- nisse genannt werden, während in den Patentanspruch 1 nebengeordneten 10 11 - 7 - Ansprüchen 2, 4, 18, 19, 23 und 24 und i n den hilfsweise zur Entscheidung ge- stellten Anspruchs sätzen die angestrebte Fulvestrant - Konzentration sowie die weiteren Bestandteile der Formulierung hinsichtlich Art und Menge näher spezi- fiziert werden. Aus den Patentansprüchen 1 und 2 des Hilfsantr ags IV ergeben sich sämtliche Merkmale der erfindungsgemäßen Verwendung, die im Berufungs- verfahren im Mittelpunkt der Diskussion der Parteien stehen . Diese lassen sich danach wie folgt gliedern: 1. Fulvestrant wird bei der Herstellung einer pharmazeutische n Formulierung zur Behandlung von Brustkrebs verwendet. 2. Die Formulierung ist zur intramuskulär en Verabreichung be- stimmt. 3. Die Formulierung enthält: 3.1 gelöstes Fulvestrant, 3.2 10 Gewichtsprozent Ethanol, 3.3 10 Gewichtsprozent Benzylalkohol und 3.4 15 Gewichtsprozent Benzylbenzoat, jeweils bezogen auf das Volumen der Formulierung, 3.5 und Rizinusöl, 3.6 in einer Menge, die ausreicht, um eine Formulierung mit mindestens 45 mgml - 1 Fulvestrant herzustellen. 4. Die Gesamtmenge an Fulvestrant in der For mulierung beträgt 250 mg. 5. Das Gesamtvolumen der Formulierung beträgt 5 ml. 4. Die Beschreibung erläutert, dass die Einführung eines nichtwässri- gen, in Rizinusöl löslichen Esterlösungsmittels (bevorzugt Benzylbenzoat) und 12 13 - 8 - eines Alkohols (bevorzugt ein er Kombination von Ethanol und [auch als Phenyl - methanol bezeichnetem] Benzylalkohol) die Solubilisierung von Fulvestrant er- leichtere. Dies sei überraschend, da die Löslichkeit von Fulvestrant in nicht- wässrigen Esterlösungsmitteln signifikant niedriger sei als die Löslichkeit in ei- nem Alkohol und in Rizinusöl (Abs. 19). II. Das Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet: Es könne dahingestellt bleiben, ob der Gegenstand der nebengeordne- ten Patentansprüche in der geltenden Fassung ausführbar offenbart und neu sei. Denn er beruhe jedenfalls nicht auf erfinderischer Tätigkeit, da er dem Fachmann, einem pharmazeutischen Technologen (Galeniker) mit Hochschul- ausbildung und mehrjähriger praktischer Erfahrung auf dem Gebiet der Fo rmu- lierung von Steroidverbindungen, der mit einem Mediziner der Fachrichtung Gynäkologie in einem Team zusammenarbeite, durch die Veröffentlichungen von Howell et al. (Pharmacokinetics, pharmacological and anti - tumour effects of the specific anti - oestrogen ICI 182 780 in women with advanced breast cancer, British Journal of Cancer (1996) 74, 300 - 308, NiK16 ) und von McLeskey et al. (Tamoxifen - resistant fibrolast growth factor - transfected MCF - 7 cells are cross - resistant in vivo to the anti o estrogen ICI 182 78 0 and two aromatase inhibitors, Clin. Cancer Res. 1998, S. 697 - 711, NiK10 ) nahegelegt sei. NiK16 berichte über eine erfolgreiche klinische Studie zur Langzeit - wirkung und Toxizität von Fulvestrant bei Patientinnen mit Brustkrebs in fortge- schrittenem St adium und beschreibe hierbei eine Formulierung von Fulvestrant auf der Basis von Rizinusöl, die den an der Studie teilnehmenden Patientinnen einmal im Monat intramuskulär verabreicht worden sei und somit eine Depot- wirkung aufweise. Da die Formulierung der verabreichten Fulvestrant - 14 15 16 - 9 - Injektions lösung in der NiK16 nicht im Detail angegeben sei, habe der Fach- mann auf der Suche nach einer geeigneten Formulierung für den Wirkstoff Ful- vestrant Veranlassung gehabt, zu recherchieren, ob Formulierungen bekannt sind, die in ihrer Zusammensetzung derjenigen in NiK16 entsprechen, mithin auf Rizinusöl basieren und 250 mg Fulvestrant in 5 ml Lösung enthalten. Dabei sei er auf die NiK10 gestoßen, die sich mit Untersuchungen zur Tamofixen - Resistenz bei der Behandlung von Bru stkrebs beschäftige und eine Fulvestrant - Formulierung angebe, die neben Rizi nusöl Ethanol, Benzylalkohol und Benzyl - benzoat enthalte. Damit umfasse die Fulvestrant - Formulierung der NiK10 sämt- liche vom Streitpatent als bevorzugt genannten Komponenten und l ege somit in Kombination mit der NiK16 den Gegenstand von Patentanspruch 1 nahe. III. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren stand. 1. Zu Recht hat das Patentgericht bei der Beurteilung der erfinderi- schen Tätigkeit die Entgegenh altung NiK16 als für den Fachmann plausiblen Ausgangspunkt angesehen. a) Die NiK16 berichtet über eine Studie zur Untersuchung der Lang- zeitwirksamkeit und zur Toxizität von Fulvestrant. Für die Studie wurden 19 Pa- tientinnen ausgewählt, die an Brustkrebs in fortgeschrittenem Stadium litten und eine Resistenz gegen Tamoxifen entwickelt hatten. Den Patientinnen wurde Fulvestrant in Form einer Formulierung auf der Basis von Rizinusöl einmal pro Monat in einer Depotinjektion mit einem Volumen von 5 ml intramu skulär inji- ziert. Die ersten vier Patientinnen erhielten im ersten Monat eine Dosis von 100 mg des Wirkstoffs und, nachdem eine lokale oder systemische Toxizität der verabreichten Dosis ausgeschlossen werden konnte, ab dem zweiten Monat eine Dosis von 250 mg. Den übrigen Patientinnen wurde von Anfang an eine 17 18 19 - 10 - Dosis von 250 mg Fulvestrant pro Monat verabreicht. Zu den Ergebnissen der Studie ist in der NiK16 ausgeführt, dass Messungen der Konzentration von Ful- vestrant ergeben hätten, dass sowohl bei der Dosis von 100 mg als auch bei der Dosis von 250 mg eine kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs aus der De- pot formulierung über das Verabreichungsintervall von einem Monat erfolgt sei, wobei der Spitzenwert im Schnitt acht bis neun Tage nach der Verabreichung erre icht worden sei, dann wieder abgenommen habe, aber am 28. Tag immer noch über dem angestrebten therapeutischen Schwellenwert gelegen habe. Damit habe die angestrebte, auf der Grundlage von vorangegangenen Tier - versuchen und aus einer Phase - I - Studie ermitte lte therapeutische Konzentrati- on von Fulvestrant mittels einer einmaligen intramuskulären Injektion über einen Zeitraum von einem Monat aufrechterhalten werden können (NiK16 S. 300 un- ter " Summary " , S. 302 unter " Results - Pharmacokinetics " und S. 305 unter " Discussion " ). Nebenwirkungen seien lediglich in nicht nennenswertem Umfang und nur vereinzelt aufgetreten. Bei keiner der Patientinnen sei es dagegen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen gekommen. Insbesondere habe die verab- reichte Formulierung nicht zu näc htlichen Schweißausbrüchen und Hitze - wallungen geführt. Trotz des relativ großen verabreichten Volumens von 5 ml sei die verwendete Formulierung von den meisten Patientinnen auch an der Injektionsstelle gut vertragen worden (NiK16 S. 300 unter " Summary " , S . 303 unter " Side - effects " und S. 305 unter " Discussion " ). 13 der 19 Patientinnen (69 %) hätten für eine mittlere Dauer von 25 Monaten auf die Behandlung an- gesprochen (NiK16 S. 300 unter " Summary " , S. 305 unter " Re sponse " und S. 306 unter " Discussion " ). b) Vor diesem Hintergrund hält die Annahme des Patentgerichts, bei der Suche nach einer geeigneten Formulierung für den Wirkstoff Fulvestrant sei der Fachmann zur Prüfung veranlasst gewesen, ob eine der in NiK16 erwähn- 2 0 - 11 - ten entsprechende Formulierung auf R izinusölbasis bekannt sei, den Angriffen der Berufung stand. aa) Die Berufung macht geltend, die in der NiK16 offenbarten wenigen Eigenschaften der in der klinischen Studie untersuchten Formulierung von Ful- vestrant hätten dem Fachmann keine Grundlage ge boten, auf der er zur Lösung der gestellten Aufgabe hätte aufbauen können. Hätte der Fachmann versucht, selbst eine Formulierung auf Rizinusölbasis mit 250 mg Fulvestrant in einem Injektionsvolumen von 5 ml zu entwickeln, hätte er wiederum nicht annehmen k önnen, dass diese die Eigenschaften der in der NiK16 beschriebenen Formu- lierung aufweise. Das Streitpatent und die Veröffentlichung von Riffkin et al. (Castor Oil as a Vehicle für Parenteral Administration of Steroid Hormones, Journal of Pharmaceutical Sci ences 1964, S. 891, NiK19 ) zeigten, dass die Ver- träglichkeit der Formulierung stark von der genauen Zusammensetzung abhän- ge. Die Begleitsubstanzen der Formulierung offenbare die NiK16 indessen nicht. Außerdem würden in der NiK16 nicht unerhebliche Nebenwir kungen ge- schildert , und die Autoren der Schrift gingen selbst davon aus, dass die berich- teten Ergebnisse lediglich als vorläufig zu bewerten und noch weitere Studien erforderlich seien. In teilweiser Übereinstimmung hiermit hat die Technische Beschwerde- kammer 3.3.01 des Europäischen Patentamts in ihrer Entscheidung vom 24. Januar 2019 (T 1680/17, HE52 ) angenommen, dem Fachmann wäre bewusst gewesen, dass die in der ­ dort als D4 bezeichneten ­ NiK16 berichtete gute lokale Verträglichkeit an der Injektions stelle nicht für jede beliebige Ful vestrant - formulierung auf Rizinusölbasis zu erwarten sei. Er entnehme der Literatur (NiK19) deutliche Hinweise auf mit spezifischen Formulierungen verbundene Nebenwirkungen, und es gebe keinen Grund zu der Annahme, dass die Wirk- samkeit der Behandlung nicht in ähnlicher Weise mit der Formulierung verbun- 21 22 - 12 - den sei (S. 27 zu 5.2.3). Dies habe direkte Auswirkungen auf die korrekte For- mulierung der Aufgabe (S. 28 zu 5.2.4), die in der Bereitstellung eines Vehikels auf Rizinusölba sis für eine Fulvestrant zusammensetzung bestehe, die die Brustkrebsbehandlung durch intramuskuläre Injektion ermögliche (S. 30 zu 5.3.3). Es sei daher u.a. zu prüfen, ob der Fachmann in Erwartung einer Lösung des technischen Problems zu der erfindungsgemä ßen Formulierung gelangt wäre (S. 31 zu 5.5). Hierzu betrachtet die Beschwerdekammer zum einen das Fachwissen zu Steroidformulierungen auf Rizinusölbasis, zum anderen wegen der dort erwähnten konkreten Fulvestrantformulierung die ­ als D1 bezeichnete ­ Ent gegenhaltung NiK10. Die nicht speziell mit einer Fulvestrantformulierung auf Rizinusölbasis befassten Entgegenhaltungen enthielten, so führt die Be- schwerde kammer aus, keine Angaben, denen der Fachmann habe entnehmen können, wie das Problem der anerkannt s chwierigen Formulierung von Fulvest- rant zu lösen sei. Die in der NiK10 erwähnte ­ erfindungsgemäße ­ Formulie- rung hätte der Fachmann verwendet, wenn er damit eine vernünftige Erfolgser- wartung verbunden hätte (S. 36 zu 5.5.4). Dies sei nicht der Fall, da de r Ge- genstand der Arbeit auf dem Gebiet der Grundlagenforschung liege und auf therapeutische Anwendungen ­ auch die NiK16 ­ nur in diesem Kontext verwie- sen werde. Eine Formulierung in der Grundlagenforschung sei auf eine hohe Konzentration an der gewünschte n Wirkstelle gerichtet und erfordere keine Überlegungen zur pharmakologisch geeigneten Konzentration, zur Sicherheit und zur Verträglichkeit. Anders als handelsübliche Steroidformulierungen zur parenteralen Verabreichung enthalte die Formulierung der NiK10 zusätzlich zum Basisöl drei Cosolventien. Der Fachmann hätte daher Vorbehalte gegen die Verwendung der Formulierung in einem klinischen Kontext gehabt und Be- denken getragen, eine Formulierung mit einer Kombination aus einer unge- wöhnlich hohen Anzahl von H ilfsstoffen in ungewöhnlichen Konzentrationen in einer klinischen Studie zu verwenden (S. 36 - 41 zu 5.5.5 und 5.5.6). - 13 - Ähnliche Erwägungen liegen schließlich der Entscheidung des Gerechts- hofs Den Haag vom 27. November 2018 (200.237.828/01, HE47 ) und dem F achrichtervotum des schweizerisch en Bundespatentgerichts vom 23. November 2018 (O2018_009, HE49 ) zugrunde, die wie die Beschwerde- kammer zu dem Ergebnis gelangen, der Gegenstand des Streitpatents habe daher nicht nahegelegen, und ähnliche Erwägungen werden in der Erklärung von Dr. S. McLeskey ( HE1 ) und von der Parteigutachterin der Beklagten Dr. K. S . ( HE5 , HE6 und HE45 ) angestellt. bb) Dem kann der Senat nicht beitreten. (1) Die von der Berufung angeführten Vorbehalte gegen den sich aus der NiK1 6 ergebenden ­ s tarken ­ Anreiz zur Aufklärung der in der klinischen Studie verwendeten Formulierung greifen nicht durch und werden zu Recht auch von den genannten Entscheidungen , dem Fachrichtervotum des schwei- zerischen Bundespatentgerichts und den gutach terlichen Stellungnahmen nicht geteilt. Die Schrift offenbart eine Formulierung mit dem für die Behandlung von Brustkrebs bereits bekannten Wirkstoff Fulvestrant und mit Rizinusöl als Trä- gersubstanz, das zum Prioritätszeitpunkt ­ wie auch die Streitpate ntschrift erläu- tert ­ als das am besten geeignete Lösungsmittel auf Ölbasis für Fulvestrant bekannt war. Ferner wurde in der Studie die Formulierung mit dem für eine in- tramuskuläre Verabreichung empfohlenen Injektionsvolumen von 5 ml verab- reicht und eine D epotwirkung über einen Monat erreicht. Dies deutet auf ein Potential der verwendeten Formulierung hin, das ­ wie das Patentgericht zu Recht angenommen hat - dem Fachmann Anlass gab, nach einer Formulierung 23 24 25 26 - 14 - für Fulvestrant zu suchen, die die gleiche Konzent ration aufweist wie die in der NiK16 verwendete Formulierung. Ohne Erfolg macht die Berufung geltend, der Fachmann hätte diesen Ansatz nicht weiterverfolgt, weil in der NiK16 nicht unerhebliche Neben - wirkungen geschildert würden, die Studie angesichts d er geringen Zahl der teil- nehmenden Patientinnen nicht repräsentativ sei und auch die Autoren der NiK16 selbst noch weitere Studien zur Bestätigung der Ansprechquote und der langfristigen Auswirkungen für erforderlich hielten. Es trifft bereits nicht zu, da ss die Studie der NiK16 erhebliche und unerwünschte Nebenwirkungen von Ful- vestrant offenbart. Wie die Klägerinnen zutreffend ausführen, sind die in der NiK16 geschilderten Nebenwirkungen wie vorübergehender Scheidenausfluss oder zeitweise Veränderung des K örpergeruchs oder fettige Haare im Vergleich zu der Schwere der zu behandelnden Krankheit zu sehen und daher in der NiK16 als nur gering eingestuft, so dass nicht angenommen werden kann, der Fachmann sei hierdurch abgehalten worden, die Entwicklung einer F ulvestrant- formulierung ausgehend von der NiK16 weiterzuverfolgen. Es ist vielmehr um- gekehrt davon auszugehen, dass die NiK16 dem Fachmann vor allem deshalb als Ausgangspunkt interessant erschien, weil die geschilderte Studie ergeben hat, dass die mit einer Behandlung mit Tamoxifen typischerweise einhergehen- den starken Beeinträchtigungen wie Schweißausbrüche und Hitzewallungen bei der Anwendung von Fulvestrant nicht auftreten. Ebenso wenig konnte die Zahl der für die Studie untersuchten Patientinnen und die Ansprechquote von 69 % den Fachmann davon ab ge halten haben, die Anregungen aus der NiK16 auf- zugreifen. Der Fachmann hatte mithin keinen Anlass, in Zweifel zu ziehen, dass die Autoren der Studie, wie es in der Zusammenfassung heißt, mit Fulvestrant bei Vera breichung in Form monatlicher Depotinjektionen mit der beschriebenen Konzentration ein aktives " Second - line - Antiöstrogen " ohne erkennbare negative Auswirkungen auf Leber, Gehirn oder Geschlechtstrakt aufgezeigt haben, des- 27 - 15 - sen weitere Untersuchung an Patient innen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verlohnte. Unerheblich ist insbesondere auch, dass die Autoren der NiK16 weitere Untersuchungen für erforderlich halten. Denn der Bericht über die klinische Studie geht insoweit über die Offenbarung des Streitpaten ts deutlich hinaus. Die Beschreibung beschränkt sich im experimentellen Teil auf Untersuchungen der Löslichkeit von Fulvestrant in unterschiedlichen Lösungsmitteln sowie in Gemischen dieser Mittel und beschreibt die Wirksamkeit der beanspruchten Formulieru ng lediglich anhand von Ergebnissen aus Versuchen mit acht Kanin- chen ( Beschr. Abs. 47 f.). Dies entspricht dem in der allgemeinen Beschreibung erläuterten Anliegen, eine geeignete Formulierung für das als potenter Wirkstoff bekannte, aber schwer zu formuli erende Fulvestrant zu finden, die, wie das Strei tpatent erläutert (Beschr. Abs. 9), klinisch hochrelevant sei könnte, ließen sich denn die Ergebnisse aus dem Tierversuch auf den Menschen übertragen. Da das Streit patent diese Frage offenlässt und nach sein er empirischen Basis offenlassen muss, können jedoch an den Stand der Technik insoweit keine an- deren Anforderungen gestellt werden. (2) Vor diesem Hintergrund teilt der Senat nicht die Annahme der Tech- nisc hen Beschwerdekammer, dass schon deshalb eine er finderische Tätigkeit zu bejahen sei , weil der Fachmann nach dem Stand der Technik nicht die Er- wartung haben konnte, eine Fulvestrantformulierung aufzufinden, die für eine therapeutische Anwendung beim Menschen geeignet sein könnte . (a) Die Beschwerdeka mmer hat gemeint, der Fachmann habe Bedenken haben müssen, die ungewöhnliche Formulierung der NiK10 in einer klinischen Studie zu verwenden. Auch wenn dies zutreffen mag, kommt es hierauf nicht an. 28 29 30 - 16 - (b) Die Anforderungen an die Erfolgserwartung lassen si ch nicht allge- meingültig formulieren, sondern sind jeweils im Einzelfall unter Berücksichti- gung des in Rede stehenden Fachgebiets, der Größe des Anreizes für den Fachmann, des erforderlichen Aufwands für das Beschreiten und Verfolgen ei- nes bestimmten Ansat zes und der gegebenenfalls in Betracht kommenden Al- ternativen sowie ihrer jeweiligen Vor - und Nachteile zu bestimmen (BGH, Urteil vom 19. April 2016 ­ X ZR 148/11, GRUR 2016, 1027 Rn. 22 ­ Zöliakiediagno- severfahren; Urteil vom 15. Mai 2012 ­ X ZR 98/09, GR UR 2012, 803 Rn. 46 - Calcipotriol - Monohydrat; Urteil vom 10. September 20 0 9 ­ Xa ZR 130/07, GRUR 2010, 123 Rn . 38 ff. ­ Escitalopram) . Dem Fachmann war bekannt, dass er e ine auf welchem Wege auch im- mer aufgefundene Fulvestrant formulierung in keinem Fa ll sogleich in einer klini- schen Studie verwenden konnte , wenn sie nicht schon in einer solchen Studie verwendet worden war. Vielmehr war er gehalten, im Tierversuch zu testen, ob die Formulierung wirksam und verträglich war. An dem hierfür erforderlichen A ufwand haben sich die Anforderungen an die angemessene Erfolgserwartung auszurichten. Dass die therapeutische Verwendbarkeit beim Menschen und die Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Verwendung dabei offenbleiben muss, liegt bei der Entwicklung einer Fo rmulierung für einen Arzneimittelwirkstoff in der Natur der Sache. (3) In Anbetracht dessen begründet e der Umstand, dass eine ­ hinsicht- lich der eingesetzten Lösungsmittel nicht näher beschriebene ­ Fulvestrant - formulierung auf Rizinus öl basis in der N iK16 erfolgreich klinisch getestet wor- den war, einen starken Anreiz für den Fachmann, nach einer Lösungsmittelzu- sammensetzung zu suchen, bei der sich die in der NiK16 berichtete Wirksam- keit und Verträglichkeit jedenfalls zunächst im Tierversuch verifiziere n ließ. 31 32 33 - 17 - 2. Danach hat das Patentgericht auch zu Recht angenommen, dass der Fachmann Anlass hatte, die in NiK10 o ffenbarte rizinusölbasierte Ful vestrant - formulierung für entsprechende Tests heranzuziehen. a) NiK10 beschreibt neben einer Fulvestrantfor mulierung auf der Basis von Erdnussöl auch eine Ful vestrant formulierung auf der Basis von Rizinusöl mit einer Wirkstoffkonzentration von 50 mg/ml, die 10 % Ethanol, 15 % Benzyl - benzoat sowie 10 % Benzylalkohol enthält (NiK10 S. 698 re. Sp., vorletzter Ab- satz). Diese Formulierung wurde von den Autoren, wie sie berichten, von Z . P. für die in der NiK10 geschilderten Tests zur Verfügung gestellt, mit denen untersucht werden sollte, ob die nach einer zunächst erfolgreichen Be- handlung von Br ustkrebs mit dem Standardmittel Tamoxifen beobachtete Ent- wicklung einer Resistenz gegen diesen Wirkstoff darauf beruht, dass die durch den Fibroblastenwachstumsfaktor(FGF) - Rezeptor vermittelten zellulären Effekte unabhängig von der Aktivierung der Östrogen rezeptoren eintreten (NiK10 S. 697 " Abstract " ). Dazu war es erforderlich, jeglichen Einfluss von Östrogenen auf das Wachstum von Krebszellen auszuschließen. Zu diesem Zweck wurden Mäusen gegen Tamoxifen resistente, FGF exprimierende menschliche MCF - 7 - Brust krebszellen implantiert, nachdem ihnen zuvor die Eierstöcke entfernt wor- den waren, um die Aktivierung von Östrogenrezeptoren durch körpereigenes Östrogen zu verhindern. Da auch ovarektomierte Mäuse noch geringe Mengen an Östrogen produzieren, sollte ferner eine mögliche Stimulierung des Tumor- wachstums durch diese Östrogene unterbunden werden. Dazu wurde den Ver- suchstieren eine der beiden in der NiK10 beschriebenen Ful vestrant - formulierungen mit einem Volumen von 1 ml einmal in der Woche subkutan inji- ziert (NiK10 S. 698 " Materials and Methods " ). Die Experimente ergaben, dass Fulvestrant das östrogenunabhängige Tumorwachstum nicht hemmt und folg- lich über den Fibroblastenwachstumsfaktor(FGF) - Rezeptor ein alternatives, von 34 35 - 18 - der Aktivierung der Östrogenrezeptoren unabhängiges Wachstumssignal ver- mittelt wird, das auf die Behandlung mit Antiöstrogenen wie Tamoxifen oder Fulvestrant nicht anspricht (S. 700 " Results " ). b) Entgegen der Auffassung der Berufung scheidet eine Berücksichti- gung der NiK10 nicht schon desh alb aus, weil der Fachmann die NiK10 bei ei- ner Recherche nicht aufgefunden hätte. Der Versuchsbericht ist im März 1998 und damit fast zwei Jahre vor dem Prioritätszeitpunkt in einer einschlägigen Fachzeitschrift ( " Clinical Cancer Research " ) erschienen. Er gehört damit, wie auch die Technische Beschwerdekammer, das Haager Berufungsgericht und das Fachrichtervotum angenommen haben, ohne weiteres zum relevanten Stand der Technik. Dass die NiK10 vor dem Prioritätszeitpunkt noch nicht in einer im Volltext elektr onisch über das Internet recherchierbaren Form vorgele- gen haben mag, ist aus Rechtsgründen ohne Belang. c) Der Fachmann hatte, anders als die Beklagte geltend macht, auch keinen Grund, die NiK10 deshalb außer Acht zu lassen, weil die berichteten Versuch e nicht dazu dienten, die Wirksamkeit von Fulvestrant bei der Behand- lung eines an Brustkrebs erkrankten Menschen zu untersuchen, sondern die Ful vestrantformulierung vielmehr lediglich als Instrument eingesetzt wurde, um eine mögliche Ursache für die Resis tenz mancher Brustkrebspatientinnen ge- gen das Standardbehandlungsmittel Tamoxifen zu ermitteln. Die NiK10 zeigte dem Fachmann, wie sogleich noch näher zu erläutern, dass mit der dort be- schriebenen Fulvestrantformulierung auf Rizinusölbasis jedenfalls die P rodukti- on von Östrogen unterbunden werden konnte, was, wie auch die Streitpatent- schrift erläutert, schon im Prioritätszeitpunkt für die Behandlung von Krebser- krankungen der Brust und des Reproduktionstrakts als wesentlich angesehen wurde. 36 37 - 19 - d) Entgegen de r Auffassung der Beklagten konnte der Fachmann mit der Heranziehung der beschriebenen Ful vestrant formulierung auch eine ange- messene Erfolgserwartung verbinden. aa) Sie war, wie ausgeführt, nicht auf die Eignung für eine klinische Stu- die, sondern (zunä chst) darauf gerichtet, wie bei dem im Streitpatent beschrie- benen Kaninchentest im Tierversuch die angenommene Wirksamkeit und Ver- träglichkeit zu verifizieren. bb) Zwar zeigt die Versuchsanordnung der NiK10, dass Fulvestrant ein östrogenunabhängiges, d. h. nicht durch Östrogen stimuliertes Tumorwachstum nicht hemmt und insofern in der Tat für die Behandlung derartiger Tumore nicht geeignet ist. Indessen bestätigt die NiK10 die Wirksamkeit von Fulvestrant bei der Behandlung östrogenabhängiger Tumore unter Bezugnahme auf die Studie der NiK16 (NiK10 S. 698 li. Sp. Z. 5 und Fußnote 19). Außerdem belegen die Autoren der NiK10 die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant mit einem Kon- trollexperiment, das sie durchgeführt haben, nachdem sich erwiesen hatte, dass Ful vestrant gegenüber östrogenunabhängige n Tumoren keine Wirkung gezeigt hatte. Mit dem Experiment sollte überprüft werden, ob Fulvestrant dennoch in Bezug auf endogene Östrogene aktiv war und deren Wirkung auf den Uterus verhinderte. Dabei wurde gesunden for tpflanzungsfähigen Mäusen zwei Wo- chen lang die gleiche Dosis Fulvestrant wie den mit Krebszellen infizierten Mäusen injiziert. Da der Uterus dieser Mäuse zum Ende des Versuchs weniger wog als bei unbehandelten Mäusen und keine endometriale Drüsenstruktur a ufwies (NiK10 S. 701/702), war belegt, dass Fulvestrant als Antiöstrogen wirk- sam geblieben war. Die Gewichtsbestimmung des Uterus ist eine Standardme- thode zur Bewertung der Wirkung von Östrogenen und Antiöstrogenen, auf die auch das Streitpatent in Absatz 9 der Beschreibung Bezug nimmt (vgl. Gutach- ten Prof. 38 39 40 - 20 - Dr. A. B . [NiK30], S. 4 unten/5 oben). Der Fachmann konnte danach da - von ausgehen, dass Fulvestrant in der in den Versuchen der NiK10 verabreich- ten Formulierung als Antiöstrogen wirkt und daher grundsätzlich ­ wie i h m be- reits aus der NiK16 bekannt war - zur Behandlung eines östrogenabhängigen Tumorwachstums geeignet war. Der Einwand der Beklagten, aus der NiK10 gehe nicht hervor, ob der Uterustest mit der erdnussölbasierten oder mit der rizinusöl basierten Fulvestrantformulierung durchgeführt worden sei, so dass der Fachmann keine Schlüsse in Bezug auf die Wirkung einer rizinusölbasierten Fulvestrantformulierung habe ziehen können, greift nicht durch. Nachdem es sich bei dem Uterustest um ein Kontr ollexperiment handelte, war mangels ge- genteiliger Hinweise anzunehmen, dass hierbei dieselben Formulierungen wie in den Ausgangsexperimenten benutzt worden sind und insbesondere auch die rizinusölbasierte Formulierung auf ihre antiöstrogene Wirkung geteste t worden ist. cc) Entgegen der Auffassung der Beklagten hätte der Fachmann die NiK10 auch nicht deshalb außer Acht gelassen, weil die dortigen Ergebnisse allein auf Versuchen an Mäusen und der subkutanen Verabreichung basierten und er deshalb nicht erwa rtet hätte, dass sich die in NiK10 beschriebene For- mulierung auch für die Anwendung beim Menschen eignen und in der in den Tierversuchen verabreichten Dosierung bei einer Verabreichung in der in der NiK16 beschriebenen Weise (intramuskulär statt subkutan) und den dort ge- nannten Intervallen (einmal im Monat) beim Menschen eine antiöstrogene Wir- kung entfalten und sich als verträglich erweisen werde. (1) Die für eine Behandlung von Brustkrebs erforderliche Dosis und Wirkstoffkonzentration war dem Fachmann b ereits aus der NiK16 bekannt. 41 42 43 - 21 - (2) Die in der NiK10 offenbarte rizinusölbasierte Fulvestrantformulierung enthält mit Benzylbenzoat, Benzylalkohol und Ethanol die Bestandteile, die dem Fachmann auch von intramuskulär verabreichbaren Steroidformulierungen be- kannt sind (vgl. Gutachen I . , Anhang A, S. 1, HE36 ). Vor diesem Hintergrund hatte der Fachmann keinen Anlass, die Formulierung aus der NiK10 nicht in Betracht zu ziehen, weil diese subkutan verabreicht worden war. Außerdem gehörte es zum allgemeinen Fachwissen, dass für die intramuskuläre Injektion die gleichen Kautelen gelten wie für die subkutane Injektion und dass in Bezug auf die Resorptionsverhältnisse zwischen den beiden Verabreichungsarten kei- ne prinzipiellen Unterschiede bestehen (Karzel/Liedt ke, Allgemeine Pharmako- logie, 1977, Kapitel 5.5., NiK36 ). Die Parteigutachterin der Beklagten geht ebenfalls davon aus, dass bei der Entwicklung einer Formulierung der Untersu- chung der Pharmakokinetik in einem geeigneten Tiermodell (normalerweise Maus oder Ratte) die Überprüfung der ersten Tierexperimente " an einem 'men- schen - näheren' Versuchstier (z.B. Kaninchen, wenn z.B. eine intramuskuläre Verabreichung beabsichtigt wird) " folgt ( vgl. Parteigutachten Dr. K. S . , HE6, S. 4). Dies setzt aber voraus, d ass der Wirkung der subkutanen Verabreichung bei Mäusen oder Ratten ein Prädiktionswert für die Wirkung der ­ insbesondere bei lipophilen Depotpräparaten grundsätzlich bevorzugten (vgl. Parteigutachten Prof. Dr. C. - M. L . , NiK27, Rn. 21) ­ intramuskulären Verabreichung bei Kanin- chen zugesprochen wird (ebenso wie dieser für die Wirkung der intramuskulä- ren Verabreichung beim Menschen). Da von geht auch da s Fachrichtervotum für das schweizerische Bundespatentgeri cht aus (HE49, S. 12 f.). Bestätigt wird dies d urch die LASA Good Practice Guidelines, wonach bei kleinen Labortieren die subkutane Verabreichung empfohlen wird und guter fachlicher Praxis ent- spricht, weil die intramuskuläre Injektion hier wegen des Fehlens großer Mus- keln schwierig sein kann (NiK21 unt er C). - 22 - (3) Die unterschiedlichen Verabreichungsintervalle in der NiK16 (einmal pro Monat) und in der NiK10 (einmal in der Woche) konnten den Fachmann ebenfalls nicht zu der Annahme veranlassen, die Fulvestrantformulierung der NiK10 sei für die in NiK16 beschriebene Anwendung ungeeignet. Aus der NiK16 war ihm bekannt, dass eine Wirkstoffkonzentration von 50 mg/ml mit Ri- zinusöl als Trägersubstanz eine einen Monat anhaltende Depotwirkung hat. Er konnte daher davon ausgehen, dass entscheidend für die Langzei twirkung die Wirkstoffkonzentration und die Art der Trägersubstanz sind, zumal dem Fach- mann auch aus anderen Veröffentlichungen bekannt war, dass Steroidhormone in Öl - Lösungen, insbesondere in Rizinusöl, über eine längere Wirkung verfügen (vgl. NiK19 S. 89 1 re. Sp. übergreifender Absatz bis S. 892 li. Sp.). Da diese Faktoren in der NiK16 und der NiK10 identisch sind, bot das kürzere Verabrei- chungsintervall in der NiK10 keinen Grund, die in NiK10 offenbarte Formulie- rung für die Zwecke der NiK16 nicht in Betr acht zu ziehen. (4) Auch soweit die Beklagte geltend macht, der Fachmann hätte die Fulvestrantformulierung aus der NiK10 schon wegen des Anteils von Benzyl - alkohol von 10 % nicht in seine Überlegungen einbezogen, weil beispielsweise aus der Veröffentlic hung NiK19 bekannt gewesen sei, dass eine Erhöhung der Konzentration von Benzylalkohol von 2 auf 5 % zu einer signifikanten Erhöhung von lokalen Reizungen führe, kann dem nicht beigetreten werden. Der Fachmann konnte der NiK19 entnehmen, dass auch bei e iner Lö- sung von Steroiden in Rizinusöl weitere Hilfsmittel nötig sind, um die höheren Konzentrationen aufzulösen, die für therapeutische Behandlungen erforderlich sind. In diesem Zusammenhang nennt die NiK19 Benzylalkohol und Benzyl - benzoat, denen die Auto ren der NiK19 neben der Verbesserung der Löslichkeit den weiteren Vorteil zuschreiben, dass sie das Injizieren der Formulierung er- leichtern (NiK19 S. 893/894). Es bestand danach kein Anlass, die in N i K10 of- 44 45 46 - 23 - fenbarte Formulierung von vorneherein als ungeeign et anzusehen, zumal an- gesichts der Schwere der zu behandelnden Erkrankung Irritationen an der In- jektionsstelle von sekundärer Bedeutung sind. Auch dies sieht das Fachrichter- votum für das schweizerische Bundespatentgericht ebenso (HE49, S. 13). Entsprech endes gilt für die von der Technischen Beschwerdekammer angeführte ungewöhnliche Kombination von drei Cosolventien. Vielmehr gab die auch im Streitpatent angeführte bekannte Schwierigkeit der Solubilisierung von Fulvestrant dem Fachmann umgekehrt Anlass zu r Prüfung, ob nicht gerade in dieser auf den ersten Blick ungewöhnlichen Kombination von Cosolventien der Schlüssel zur Formulierung einer wirksamen und verträglichen Ful vestrant - zusammen setzung auf Rizinus öl basis liegen könnte, wie sie in der NiK16 er- folgreich in einer klinischen Studie verwendet worden war. (5) Schließlich konnte auch der Umstand, dass in der NiK10 nicht ange- geben ist, ob es sich bei den Prozentangaben um Gewichtsprozente oder Vo- lumenprozente handelt, den Fachmann davon abhalten, d ie offenbarte Formu- lierung in Betracht zu ziehen; insoweit kann auf die zutreffenden Ausführungen im angefochtenen Urteil sowie auf das Fachrichtervotum für das sch weizerische Bundespatentgericht (HE49, S. 14) Bezug genommen werden. 3. Vor diesem Hinter grund war dem Fachmann der Gegenstand des Streitpatents sowohl in der mit dem Hauptantrag verteidigten, geltenden Fas- sung als auch in den mit den Hilfsanträgen Ia und Ib sowie II bis IV verteidigten Fassungen durch die Entgegenhaltungen NiK16 und NiK10 nah egelegt. 4. Für den Gegenstand von Patentanspruch 1 in der mit Hilfsantrag V verteidigten Fassung, in der die Merkmale der Hilfsanträge Ia und IIb kombiniert sind und als weiteres Merkmal hinzugefügt ist, dass die Formulierung zur Erzie- lung einer mindes tens zwei Wochen anhaltenden, therapeutisch signifikanten 47 48 49 50 - 24 - Fulvestrantkonzentration im Blutplasma von mindestens 8,5 ngml - 1 hergerichtet ist, gilt nichts Anderes. Die NiK16 gibt als maximale Werte für die Blutplasma- konzentration an Fulvestrant 10,5 bis 12,8 ngml - 1 und als minimale Werte einen Monat nach der Applikation 3,1 bis 5,6 ngml - 1 an. Wie oben dargelegt, hatte der Fachmann ausgehend von NiK16 Anlass, die in NiK10 offenbarte rizinusölba- sierte Fulvestrantformulierung weiter zu untersuchen und für Tests heranzuzie- hen. Damit erreichte er auch eine Blutplasmakonzentration, die in dem in NiK16 offenbarten Bereich liegt, in den auch die beansp ruchte Untergrenze von 8,5 ngml - 1 fällt. Der Fachmann konnte daher auf der Grundlage der NiK16 und der NiK10 ohne erfinderisches Zutun zum Gegenstand von Patentanspruch 1 in der mit Hilfsantrag V vert eidigten Fassung gelangen. IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG und § 97 Abs. 1 ZPO. Meier - Beck Gröning Grabinski Richterin am Bundesgerichtshof Dr. Marx kann infolge Urlaubs - abwesenheit nicht unterschreiben. Kober - Dehm Meier - Bec k Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 12.01.2017 - 3 Ni 17/15 (EP) verbun- den mit 3 Ni 18/15 (EP) - 51

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