BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 68/08 Verkündet am: 9. Juni 2011 Wermes Justiz amtsinspektor als Urkundsbeamt er der Geschäftsstelle in der Patentnichtigkeitssache Nachschlagewerk: ja BGHZ: nein BGHR: ja Mema ntin EPÜ Art. 52 Abs. 2 Buchst. a, Art. 54 Abs. 1 Die Entdeckung, dass ein bestimmter Wirkstoff einem bei einer bestimmten Kran k- heit hier: Morbus Alzheimer auftretenden pathologischen Zustand hier: dem e x- zess i ven Einstrom von Calciumionen durch NMet hyl - DAspartat - Rezeptorkanäle entg e gen wirkt, kann keine neue Lehre zum technischen Handeln begründen, wenn es im Stand der Technik bekannt war, an dieser Krankheit leidende Patienten zur Lind e rung der Krankheitssymptome mit dem Wirkstoff zu behandeln un d weder eine neue Art und Weise der Wirkstoffgabe gelehrt noch eine Patientengruppe als erfol g- reich behandelbar aufgezeigt wird, die mit dem Wirkstoff bislang nicht behandelt worden ist. BGH, Urteil vom 9. Juni 2011 - X ZR 68/08 - Bundespatentgericht - 2 - D er X . Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Ve r- han d lung vom 9. Juni 2011 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier - Beck, die Richter Gröning, Dr. Grabinski und Hoffmann sowie die Richt e rin Schuster für Recht erkannt : Die Berufung gegen das Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts vom 11. Dezember 2007 wird auf Kosten der B e klagten zurückgewiesen. Von Rechts wegen - 3 - Tatbestand: Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des aufgrund einer Anmeldung vom 14. April 1989 erteilten, im Verlaufe des Berufungsverfahrens durch Zei t- a b lauf erloschenen europäischen Paten ts 392 059 ( Grund patents ), das die V e r wendung von Adamantan d erivaten zur Prävention und Behandlung der z e- rebr a len Ischämie betrifft . Es umfasst in der erteilten Fassung zwölf Patenta n- sprüche, von denen die Ansprüche 1 und 11 wie folgt la u ten: " 1. Verwendung von Adamantan d erivaten der allgemeinen Fo r- mel worin R 1 und R 2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettige o der verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 C - Atomen bedeuten oder zusammengenommen mit N eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringgliedern darste l len, R 3 und R 4 jeweils gleich oder verschieden sind und ausg e- wählt sind aus Wasserstoff, einem geradkettige n oder ve r- zweigten Alky l rest mit 1 bis 6 C - Atomen, einem Cycloalkylrest mit 5 oder 6 C - Atomen, dem Phenylrest, 1 - 4 - und worin R 5 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder ve r- zwei g ten C 1 - C 6 - Alkylrest darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Sch ä digun g von Hirnzellen infolge einer z erebralen Isch ä mie. 11. Verwendung von Adamantan - Derivaten, wie sie in den A n- sprüchen 1 bis 9 offenbart werden, zur Herstellung eines M e- dikaments zur Behandlu ng von Morbus Alzhe i mer. " Die Beklagte ist ferner Inhaberin des am 15. November 2002 beim Deu t- schen Patent - und Markenamt angemeldeten und mit Beschluss vom 13. Februar 200 6 erteilten ergänzenden Schutzzertifikat s 102 99 048 für " Memantin , sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, insbesondere Memantinhydrochlorid " (Streitzertifikat). Als erste Genehmigung für das Inve r- kehrbringen des Erzeugnisses in Deutschland und in der Gemei n schaft sind in dem Erteilungsbeschluss Zulassungen vom 15. Mai 2002 fü r das Humanar z- neimittel " Ebixa - Memantine " mit dem Wirkstoff Memantinhydrochlorid angeg e- ben. Die Laufzeit des Zertifikats beg a nn am 15. April 2009 und endet am 14. April 2014. Noch unter der Geltung des Arzneimittelgesetzes (AMG) 1961 hatte die Beklagte d as Arzneimittel " Akatinol - Memantine " mit dem Wirkstoff Memanti n- hydrochlorid in den Verkehr gebracht, für das sie gemäß dem Arzneimittelg e- setz 1976 eine fiktive Zulassung erhielt . Die se ist aufgrund einer Verzichtserkl ä- rung der Beklagten vom 9. Juli 2002 er loschen . Die Beklagte bzw. ihre Recht s- vo r gängerin erhielt für " Akatinol - Memantine " ferner Zulassungen in anderen eur o päischen Staaten, unter anderem mit der Indikation " h irnorganisches Ps y- ch o syndrom " . 2 3 - 5 - Die Klägerinnen zu 1 und 2 sowie die Streithelferin haben geltend g e- macht, der Gegenstand des Grund patents sei nicht patentfähig. Zur Begrü n- dung haben sie sich insbesondere auf einen Artikel von Fleischhacker et al., Progress in Neuro - P sycho - Pharmacology and Biological Psychiatry, 1986, Au s gabe 10, Seiten 8 7 bis 93 (Anlage NIK12) , auf die Veröffentlichung zum 1. Memantine Workshop 1987, Expertengespräch, Zuckschwerdt - Verlag Mü n- chen 1987 (Anlage NIK4) und zahlreiche weitere Unterlagen berufen . Die Kl ä- g e rin zu 2 und ihre Streithelferin haben auch die Nichtiger klärung des Streitze r- tif i kat s wegen der mangelnden Patentfähigkeit des Grundpatents begehrt . Sie h a ben darüber hinaus, e benso wie die Klägerinnen zu 3 und 4, geltend g e- macht , dass das Streitzertif i kat zu Unrecht erteilt worden sei, weil die EU - Zulassungen vom 15. Mai 2002 nicht die erste Genehmigung für das Inve r- kehrbringen der zug e lassenen Erzeugnisse als Arzneimittel in Deutschland gemäß Art. 3 d der Ve r ordnung (EWG) 1789/92 seien. Die Beklagte hat das Grund patent beschränkt verteidigt und im Übrigen Kl ageabweisung beantragt. Das Patentgericht hat die vier gesonderten Klageverfahren zur gemei n- samen Verhandlung und Entscheidung verbunden. Mit dem angefochtenen U r teil hat es das Grund patent und das Streitzertifikat für nichtig erklärt. Hiergegen wendet sich die Berufung der Beklagten. Sie hat angekündigt, das Grund patent in erster Linie mit folgendem Patentanspruch verteidigen zu wollen : " Verwendung von 1 - Amino - 3,5 - D imethyl - A damantan sowie seiner pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Med i- k a ments zur Behandlung der Schädigung von Hirnzellen infolge einer cerebralen I schämie nach Morbus Alzheimer. " 4 5 6 7 - 6 - Ferner hat sie fünf Hilfsanträge angekündigt , die wie folgt lauten: Hilfsantrag I: " Verwendung von 1 - Amino - 3,5 - Dimethyl - Adamantan sowie s einer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Med i- k a ments zur Behandlung von Morbus Alzheimer. " Hilfsantrag II: " Verwendung von 1 - Amino - 3,5 - Dimethyl - Adamantan sowie seiner pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Med i- k a me n ts zur Behandlung der Schädigung von Hirnzellen infolge einer cerebralen Ischämie nach Morbus Alzheimer, wobei das Medik a ment zur oralen Verabreichung hergerichtet ist. " Hilfsantrag III: " Verwendung von 1 - Amino - 3,5 - Dimethyl - Adamantan sowie seiner pharma zeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Med i- k a ments zur Behandlung der Schädigung von Hirnzellen aufgrund e i nes exzessiven Einstroms von C al c ium durch NMDA - Rezeptorkanäle nach Morbus Alzheimer. " Hilfsantrag IV: " Verwendung von 1 - Amino - 3,5 - Dime thyl - Adamantan sowie seiner pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Med i- k a ments zur Behandlung der Schädigung von Hirnzellen aufgrund e i nes exzessiven Einstroms von C al c ium durch NMDA - Rezeptorkanäle nach Morbus Alzheimer, wobei das Medikam ent zur oralen Verabreichung hergerichtet ist. " 8 - 7 - Hilfsantrag V: " Verwendung von 1 - Amino - 3,5 - Dimethyl - Adamantan sowie seiner pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Med i- k a ments zur neuroprotektiven Behandlung der Schädigung von Hir n zellen a ufgrund eines exzessiven Einstroms von C al c ium durch NMDA - Rezeptorkanäle nach Morbus Alzheimer, wobei das Med i kament zur oralen Verabreichung hergerichtet ist. " Mit Rücksicht auf den A b lauf de r Schutzdauer de s Grund patents haben die Klägerinnen z u 1 un d 2 und die Beklagte den R echtsstreit in der Haupts a- che für erledigt erklärt, soweit die Nichtigerklärung des Grund patents begehrt wo r den ist. Die Klägeri nnen zu 1 , 3 und 4 ha ben ihre Klage n auf den Antrag erwe i tert, das Streitzertifikat wegen mangelnder P atentfähigkeit des Gegen - stands des Grundp a tents für nichtig zu erklären. Die Beklagte beantragt, die Klagen abzuweisen, soweit sie sich gegen das Streitzertifikat richten. Im Auftrag des Senats hat Universitätsprofessor Dr. M . G. H . , D irektor der Neurologischen Universitätsklinik der Medizinischen Fa kultät M . der Universität H . , ein schriftliches Gutachten ersta t tet, das er in der mündlichen Verhandlung erläutert und ergänzt hat. 9 10 11 - 8 - Entscheidungsgründe: Nach den übereins timmenden Erledigungserklärungen ist nur noch über die Rechtsbeständigkeit des Streitzertifikats zu entscheiden. Die zulässige Berufung der Beklagten bleibt hinsichtlich des Streit zertif i- kats ohne Erfolg , denn der Gegenstand des erloschenen Grundpatents ist nicht patentfähig (Art . 15 Abs. 1 Buchst. c der Verord nung [ EG ] Nr. 469/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 über das ergänze n- de Schutzzertifikat für Arzneimittel [ nachfolgend AM VO ] , durch die die insoweit gleichlautende Vero rdnung (EWG) Nr.1768/92 aufgeho ben wurde , i.V.m. Art. 138 Abs. 1 Buchst. a, Art. 54 EPÜ ). I. Das Grund patent betrifft die Verwendung vo n Adamantanderiv a- ten der im Tatbestand dargestellten allgemeinen Formel I , zu denen das in den ve r teidigten Patentansp rüchen allein genannte 1 - Amino - 3,5 - D imethyl - A damantan (Memantin) gehört, und deren pharmazeutisch verträgliche r Sä u- readditionssalze zur Behandlung c erebraler Ischämien u.a. nach Schlaganfall oder Herzi n farkt und von Morbus Alzheimer. 1. Nach der Patent beschreibung waren vor dem Anmeldetag des Grund patents bereits Verbindungen der Formel I als Mittel zur Behandlung von Morbus Parkinson und parkinsonähnlichen Erkrankungen bekannt. Ihre Wi r- kungsweise w e rd e auf eine dopaminerge Beeinflussung des zentralen N erve n- systems zurückgeführt, vermittelt entweder durch vermehrte Freisetzung oder durch Aufnahmehemmung der Transmittersubstanz Dopamin. Dadurch we rd e das Ungleichgewicht im Dopamin/Acethylcolinsystem aufgehoben (S . 4 Z . 42 bis 46). Auf den dopaminergen Ein fluss werde auch das akute Verschwinden 12 13 14 15 - 9 - ch a rakteristischer Veränderungen im Elektroenzephalogramm bei Patienten mit J a kob - Creutzfeld - Krankheit zurückgeführt. Die erfindungsgemäßen Verbindu n- gen sollen sich demgegenüber zur Behandlung der Schädigung von Neur onen info l ge eines exzessiven Cal c iu m überschusses über N - Methyl - D - Aspartat(NMDA) - Rezeptorkanäle, insbesondere nach einer cerebralen Isch ä- mie, eignen (S . 3 Z . 31/32). Im Gegensatz zu der bei Parkinson oder Jakob - Creutzfeld vorliegenden Art von Erkrankung en bestehe bei der c erebralen Ischämie eine pathophysiol o- gische Situation, in der die neuronalen Erregungsmechanismen aus dem Gleichgewicht gerieten. Dabei führe der exzes sive Einstrom von C al c ium durch die NMDA - Rezeptorkanäle zur Zerstörung von Nerve n zell en bestimmter Hir n- areale. Um d iese pathologische Situation beheben zu können, müsse dem C a l- c iumeinstrom durch die NMDA - Rezeptorkanäle entgegen gewirkt werden. B e- kan n te Antagonisten seien nur relativ aufwendig herzustellen. Das Grund patent bezeichnet es v or diesem Hintergrund als Aufgabe der Erfindung, chemisch einfach zugängliche Verbindungen mit einer NMDA - Rezeptorkanal - antagonistischen und einer antikonvulsiven Wirkung zur Ve r- wendung bei der Prävention und Behandlung der c erebralen Ischämie berei t- z u stel l en (S . 5 Z . 17 bis 19). 2 . Die Parteien streiten mit Blick auf die Formulierung der Aufgabe darübe r, was das Streitpatent unter " c erebraler Ischämie " versteht und in we l- chem Verhältnis Morbus Alzheimer da zu steht. a) Das Patentgericht hat hierzu aus geführt, unter dem Fachbegriff c e rebrale Ischämie sei eine Mangeldurchblutung des Gehirns zu verst e hen, durch die u.a. neurotoxische Prozesse initiiert würden, wie die zelluläre Calc i- 16 17 18 19 - 10 - umhom ö ostase oder die Freisetzung excitatorischer Neurotransmitter. Diese s könne wiederum zum Zelltod führen, weshalb eine Folge der cerebralen Isch ä- mie die Entwicklung neurologischer Defizite sei. Dieses Verständnis sei auch der Strei t patentschrift zu entnehmen (S . 3 Z . 31/32; S . 8 Z . 46 bis 50). Entg e- gen der Au f fassung der Be klagten sei der Beschreibung (S . 5 Z . 4 bis 7 u nd 17 bis 19) nicht zu entnehmen, dass unter cerebraler Ischämie im Sinne des Streitp a tents auch diejenige physiopathologische Situation zu ve r stehen sei, bei der es zu einem übermäßigen Calciumeinstrom durch NMDA - Rezeptorkanäle ko m me. Dieses Phänomen werde nämlich auch aaO als Folge der cerebralen Ischämie b e schrieben. b) Dies ist zutreffend. Mit dem Patentgericht sieht der Senat keine hinreichenden Anhaltspunkte dafür, dass dem Grund patent ein e von dem übl i- chen Fachverständnis abweichende Bedeutung des Begriffs der cerebralen Ischämie z u grunde liegt. Die P atentschrift bemerkt, es sei überraschend gefunden wor den , dass bei Verwendung von Verbindungen der Formel I die Schädigung von Hir n zellen nach einer I schämie verhindert werden könne (S . 5 Z . 22/23). Die Adama n- tanderivate eigneten sich daher, so fährt das Streitpatent fort, " zur Präve n tion und zur Therapie cerebraler Ischämien nach Schlaganfall, Herzoperationen, Herzstillstand, Subarachnoidalblutungen, t ransienter cerebralischämischer A t- t a cken, perinataler Asphyxie, Anoxie, Hypoglykämie, Apnoe und Morbus Al z- he i mer " (S . 5 Z . 23 bis 26). Schon sprachlich bezieht sich die Wendung " cerebraler Ischämien nach " nur au f die nachfolgenden Indikationen Schlagan fall, Herzoperationen, Her z- stil l stand und Subarachnoidalblutungen, bei denen, wie die B e klagte einräumt, in der Tat cerebrale Ischämien im üblichen Sinne auftr e ten. Danach wechselt 20 21 22 - 11 - die Aufzählung in den Genitiv und schließt damit an die einleitende Wendung " zur Prävention und zur Therapie " an. Es werden mithin transiente cerebra l- ischäm i sche Attacken, perinatale Asphyxie, Anoxie, Hypoglykämie, Apnoe und Morbus Alzheimer als weitere Verwendungsfälle neben der cerebralen Isch ä- mie g e nannt. Es ergibt, wie auch d i e Beklagte sieht, auch wenig Sinn, von c e- rebraler Ischämie nach tra n sienter cerebralischämischer Attacke zu sprechen. Die weiteren Erläuterungen bestätigen dieses Verständnis. Es wird nä m- lich beschrieben, dass bei Ratten eine cerebrale Ischämie ausgelö st und die Wirkung der Gabe der Testverbindung 1 (Memantin) vor der I s chämie geprüft wird (S . 8 Z . 44 ff.). Die Ergebnisse zeigen, so das Grund patent, dass die erfi n- dungsgemäßen Verbindungen eine neuroprotektive Wirkung bei cerebraler Ischämie haben (S . 9 Z . 18/19). Schließlich ist auch der auf die Behandlung von Morbus Alzheimer g e- ric h tete erteilte Patentanspruch 11 nicht etwa ein Unteranspruch zu Patenta n- spruch 1, sondern diesem Anspruch nebengeor d net. Das Grundpatent lehrt mithin die Verwe ndung vo n Adamantanderivaten sowohl bei cerebraler Ischämie als auch bei Morbus Alzheimer. Nach den im Berufungsverfahren verteidigten Anspruchsfassungen und mit Blick auf das Streitzertifikat ist nur noch die Verwendung bei Morbus Alzheimer von Inter - esse. II. Das Patentgericht hat den so verstandenen Gegenstand des Grun d- patents im Hinblick auf den wissenschaftlichen Artikel von Fleischhacker et al. (NIK12) als nicht neu angesehen und dies im Wesentlichen wie folgt begrü n det: 23 24 25 26 - 12 - Neuheit einer medizinischen In dikation sei nur dann gegeben, wenn die Anwendung eines Wirkstoffes auf dem ins Auge gefassten Einsatzgebiet noch nicht als zumindest erfolgve r sprechend vorbeschrieben sei und sich die in einer Druckschrift einem Wirkstoff zugeschriebene therapeutische Wir kung auch ta t- sächlich als nicht erzielbar erweise. Beides treffe nicht zu. Im Dokument NIK12 werde die Verwendung des Wirkstoffs Memantin zur Behandlung einer konkr e- ten Krankheit, nämlich SDAT (Senile Demenz vom Alzheimer Typ) , beschri e- ben, wobei der thera peutische Erfolg jedenfalls zum Teil diesem Wirkstoff zugerechnet werde. Diese Wirkung sei, wie die im Prüfungsverfahren vorgele g- ten Vergleichsversuche zeigten, auch erzielbar. Zur Beurteilung der Patentf ä- higkeit komme es dabei auf die wissenschaftlich e Erklärung der Wirkungsurs a- chen, mithin auf die theoretische Begründung der Lehre zum technischen Ha n- deln, nicht an. In der NIK12 sei eine Studie ü ber die Behandlung von Patienten mit Memantin beschrieben, die an einer schweren Form der SDAT litten. Die b egle i tenden Untersuchungen hätten gezeigt, dass bei fünf Patienten aus der Memantingruppe und vier Patienten aus der mit Placebo behandelten Kontrol l- gruppe Verbesserungen festgestellt werden konnten. Signifikante, statistisch bereche n bare Unterschiede zwis chen beiden Gruppen hätten nicht festgestellt werden können. Eine Bewertung der Studie dahingehend, dass die Autoren Memantin im E r gebnis nicht als w irksam angesehen hätten, sei dem Dokument an keiner Stelle zu entnehmen. Vielmehr könnten nach Meinung der V erfasser Langzei t studien wahrscheinlich einen deutlicheren Unterschied zwischen be i- den Gruppen aufzeigen . I m Ergebnis sei das Zusammenwirken der medik a- mentösen und der psychotherapeutischen Behandlung für eine Verbesserung des Kran k heitsbildes verantwortl ich. Die Verfasser der Studie hätten Memantin als Wir k stoff eingestuft, der jeden f all s einen Beitrag zur Behandlung von an SDAT e r krankten Patienten leisten könne. Das Patientenkollektiv sei für eine auswertb a re Studie auch nicht zu klein gewesen; die Stud i e habe zunächst e i- 27 - 13 - nen Übe r blick über die Erfolgsaussichten der ins Auge gefassten Therapie li e- fern sollen. Dass eine e k latante Verbesserung des Krankheitsbildes nicht nach kurzzeitiger Medikation eingetreten sei, stelle bei einer chronisch fortschreite n- de n Erkra n kung einen zu erwartenden Ablauf dar. Im Übrigen widerspreche es üblicher Praxis, in einer Studie wie der NIK12 gegebenenfalls erhaltene E r- kenntnisse zur Unwirksamkeit einer als Wirkstoff a n gesehenen Substanz zu veröffentlichen, noch bevor die Fach welt diese Substanz überhaupt für das b e- treffende ther a peutische Anwendungsgebiet beschrieben h a be. Die gemäß Hilfsantrag II vorgesehene Herrichtung des Medikaments zur oralen Verabreichung könne die Neuheit nicht begründen, da durch die neue Zubereitun gsform keine andere therapeutische Wirkung erzielt werde als mit der bekannten Zubereitungsform und mit ihr auch keine neue Wirkungsweise ve r bunden sei. Die zusätzlich in die Ansprüche nach den Hilfsanträgen III und IV aufgenommenen Merkmale erklärten den Wirkungsmechanismus der bea n- spruchten Verwendung; es handle sich dabei nicht um eine neue technische Lehre. Dies treffe auch für die in Hilfsantrag V zusätzlich aufgenommene Ve r- wendung zur neuroprotektiven Behandlung zu, die wenn sie das Erforde r nis zur Dauerbehandlung zum Ausdruck bringen solle zu einer dem Patentschutz nicht zugänglichen Therapieanweisung führe. III. Die se Beurteilung der Patentfähigkeit des Grund patents hält der Überprüfung im Berufungsverfahren im Ergebnis stand. Die Nichtigkeit des Streitze r tifikats folgt deshalb bereits gemäß Art. 15 Abs. 1 Buchst. c AMVO aus der Nichtigkeit des Grundpatents. Es kann daher dahinstehen, ob das Streitze r- tifikat entgegen Art. 15 Abs. 1 Buchst. a, Art. 3 i.V.m. Art. 2 AMVO erteilt wo r- den ist. 28 29 - 14 - 1. Gegenstand der Prüfung ist die beschränkte Fassung , in der die B e- klagte d as Grundpatent zuletzt ( auch hilfsweise) verteidigt hat . Aus Art. 15 Abs. 1 Buchst. c Halbs atz 1 AMVO ergibt sich, dass eine beschränkte Fassung des Grundpatents Grundlage für die Beu rteilung der Patentfähigkeit des Schutzzert i fikats sein kann . Nach Art. 15 Abs. 1 Buchst. c Halbsatz 2 AM VO gilt d ies auch dann, wenn das Grundpatent abgelaufen ist . Das Strei t zertifikat kann also mit einer Fassung des abgelaufenen Grundpatents verteidigt werden, die sich als bestandsfähig erw eist und das Streitzertifikat abdeckt (vgl. hierzu BPatGE 50, 6 = Mitt. 2007, 68 Alendronsäure; die Klage wurde im Laufe des Berufungsve r fahrens zurückgenom men ) . D abei bedarf der Hauptantrag keiner Erörterung, weil e r auf der wie ausgeführt unzutreffenden Prämisse beruht, u n- ter cerebraler I s chämie im Sinne des Grundpatents sei die pathophysiologische Situation zu verstehen, in der die neuronalen Erregungsmechanismen aus dem Gleichg e wicht geraten und es durch die NMDA - Rezeptorkanäle zu einem über - mäßigen Calciumeinstrom in die Hirnnervenzellen kommt. 2. In der Fassung des Hilfantrags I ist der Gegenstand des Grundp a- tents durch den Stand der Technik vorweggenommen (Art. 54 Abs. 1 und 2 EPÜ). Die Neuheit einer (zweiten ) medizinischen Indikat i on setzt vor aus , dass die Verwendung des Arzneimittels in der Art seiner Anwendung oder für sein medizinische s Einsatzgebiet noch nicht als wirksam oder zumindest erfolgve r- sprechend vor beschrieben oder vorbenutzt ist (vgl. BGH, Besc hluss vom 27. Juni 1972 X ZB 5/71, BlPMZ 1973, 257 Herbicide; Benkard/Melullis, P a- tentgesetz, 10. Aufl., § 3 Rn. 91c; Busse/Keukenschrijver, Patentgesetz, 6. Aufl., § 3 Rn. 202). Dies ist hier nicht der Fall. Die Verwendung eines Ar z- ne i mittels mit dem W irkstoff Memantin zur Behandlung von Morbus Alzheimer war zum Anmeldezeitpunkt im Stand der Technik als wirksam vorb e schrieben. 30 31 - 15 - a) Allerdings ist die Verwendung von Memantin zur Behandlung von Morbus Alzheimer nicht bereits durch den Bericht von Fleisc hhacker et al. (NIK12) vorweggenommen. Die Beurteilung, ob der Gegenstand eines Patents durch eine Vorverö f- fentlichung neuheitsschädlich getroffen ist, erfordert die Ermittlung des G e- sam t inhalts der Vorveröffentlichung. Maßgeblich ist, welche technisch e Info r- mat i on dem Fachmann offenbart wird. Der Offenbarungsbegriff ist dabei kein anderer, als er auch sonst im Patentrecht zugrunde gelegt wird (Senat, Urteil vom 16. Dezember 2008 X ZR 89/07, BGHZ 179, 168 Olanzapin; Urteil vom 16. Dezember 2003 X ZR 206/98, GRUR 2004, 407, 411 Fahrzeugleit - system). Zu ermitteln ist deshalb nicht, in welcher Form der Fac h mann etwa mit Hilfe seines Fachwissens eine gegebene allgemeine Lehre au s führen kann o- der wie er di e se Lehre gegebenenfalls abwandeln kann, sonde r n ausschlie ß- lich, was der Fachmann der Vorveröffentlichung als den Inhalt der gegebenen (al l gemeinen) Lehre " unmittelbar und eindeutig " entnimmt (Senat, Urteil vom 11. September 2001 X ZR 168/98, BGHZ 148, 383, 389 Luftverteiler; Urteil vom 14. Oktobe r 2003 X ZR 4/00, GRUR 2004, 133, 135 Elektronische Fun k tionseinheit; U r teil vom 30. Januar 2008 X ZR 107/04, GRUR 2008, 597 Rn . 17 Betonstraßenfertiger; vgl. auch EPA (GrBK) , A Bl . 2001, 413 = GRUR Int. 2002, 80; EPA GRUR Int. 2008, 511 Traction sheave elev a tor/KONE). Fleischhacker et al. berichten über eine placebokontrollierte Studie über Alzheimer - Patienten, die mit 20 - 30 mg Memantin pro Tag als Infusion beha n- delt wurden. Bei der statistischen Auswertung konnten keine signifikanten U n- te r schi e de hinsichtlich des Verlaufs der Krankheit zwischen den beiden Patie n- te n gruppen festgestellt werden. Die Untersuchung liefert keinen err e chenbaren Beweis für die Überlegenheit von Memantin gege n über Placebo bei Patienten, 32 33 34 - 16 - die an SDAT leiden. Die Autoren e rwägen, dass ein Teil des ther a peutischen Erfolgs in beiden Gruppen auf die optimierte innere Behandlung und die erhö h- te Aufmerksamkeit gegenüber den Patienten und die regelmäßige Herausfo r- d e rung ihrer Gehirnleistung zurückzuführen sein könnte. Nach ihrer M einung kön n ten Langzeitstudien diese Verzerrung ausschließen (NIK12, S . 89). Im E r- ge b nis erscheine es als höchst unwahrscheinlich, dass eine dopaminerge B e- han d lung alleine in der Lage sei, die therapeutischen Probleme von SDAT zu bewä l tigen. Die Beurt eilung der Entgegenhaltung durch das Patentgericht leidet b e- reits daran, dass das Patentgericht nicht ermittelt hat, was der Fac h mann der Publikation über die Wirksamkeit einer Behandlung von Alzhe i mer - Patienten mit Memantin entnehmen konnte, sondern sich wesentlich auf die Annahme g e stützt hat , dass die Autoren von einer Wirksamkeit von Memantin ausgega n- gen seien, obwohl diese gerade nicht nach ge w ie sen werden konnte . Insoweit ist aber nur von Inter esse , dass ein die Ergebnisse der Memantin - Gruppe und der Kontrollgru p pe, der ein Placebo gegeben worden ist, praktisch identisch waren und sich jedenfalls nicht signifikant unterschieden haben, wie Fleisc h- hacker et al. zutreffend schreiben. Es trifft mithin nicht zu, dass NIK12 offenba r- te, dass Memantin bei Alzh e imer - Patienten arzneilich wirksam ist. Dies hat auch der g e richtliche Sachverständige in Übereinstimmung mit dem dem P a- tentgericht vo r gelegten Parteigutachten Prof. Dr. K . (Anl age B2) so ges e- hen und das Ergebnis der Studie als negativ b e zeichn et. Im Übrigen kann auch der vom Patentgericht geäußerte n Ansicht, die A u toren der Studie stuften Memantin als einen Wirkstoff ein, der auf jeden Fall e i nen Beitrag zur Behandlung von an SDAT erkrankten Patienten leisten kö n- 35 36 - 17 - ne, nicht gefolgt werden. Di e Autoren der Studie kommen vielmehr zu der Schlus s folgerung, dass angesichts der beschriebenen Untersuchung die Rolle von d o paminergen Su b stanzen in der Behandlung von SDAT unklar bleibe. Dies ist eine neutrale Aussage dahingehend, dass eine Wirkung der g etestete n Su b stanz nicht ausgeschlossen, aber auch nicht belegt werden konnte. Der weit e ren Annahme des Patentgerichts, es entspreche üblicher Praxis, das E r- gebnis einer Studie wie sie in NIK12 beschrieben wird, nur dann zu veröffentl i- chen, wenn die damit b efassten Wissenschaftler eine Wirksamkeit voraussich t- lich als gegeben ansehen, kann ebenso wenig beigetreten werden. Eine dera r- tige Pr a xis hat das Patentgericht nicht belegt und für ihr Bestehen sind auch keine A n haltspunkte ersichtlich. Selektiv nur posi tive Ergebnisse zu veröffentl i- chen hat Prof. F . in seinem Privatg utachten vom 14. Februar 2011 (A n- lage HE - 29) einleuchtend als aus wissenschaftlicher Sicht unethisch bezeichnet. Auch nach Meinung des gerichtlichen Sachverständigen sind negative Studien als Ausdruck guter klinischer Praxis zu publizier en . b ) Zum Anmelde zeitpunkt des Grund patents war jedoch dem Fac h- mann hier wie vom Patentgericht angenommen und von den Parteien und dem g e richtlichen Sachverständigen nicht in Zweifel gezogen e i n in der klin i- schen Fo r schung tätiger Facharzt für Neurologie und/oder Psychiatrie, der mit einem klin i schen Chemiker oder Biochemiker in einem Team zusammenarbe i- tet b e kannt, dass Patienten mit Symptomen des h irnorganische n Psych o sy n- drom s mit Memantin a ls Wirkstoff des zuge lassenen Arzneimittels Akatinol e r- folgreich b e handel t werden können . Dies hat der gerichtliche Sachverständige b e stätigt . Belege hierfür finden sich auch in mehreren, vor dem Anmeldetag datierten m e dizinischen Veröffentlichungen, beisp ielsweise in d er Abhandlung von Ambrozi und Danielczyk (Pharmacopsychiatry 1988, S . 144 bis 146, Anl a- 37 - 18 - ge D3) , in de m Artikel von Marcea und Tempel ( Therapiewoche 38, S . 3097 bis 3100, 1988 , Anlage NIK10 ) und auch in dem Verzeichnis von Fertigarzneimi t- teln d e r Mitgli e der des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Ind ustrie e.V. " Rote Liste 1986 " ( Anlage NIK5 ), in dem das Arzneimit tel Akatinol Memantine mit dem A n wendungsbereich " hirnorganisches Psychosy n drom " eingetragen ist. aa) Der gerichtliche Sachverstän dige hat den Begriff " h irnorganisches Psychosyndrom " als Krankheitsphänomen be zeichnet , a ls " Mix " von unte r- schiedlichsten U rsachen von Hirnfunktionsstörungen, die in einem phänomen o- logisch ähnlichen klinischen Bild resultierten ; dies stimmt mit der Definit ion in der Internationalen Klassifikation der Krankheiten, Verletzungen und Todesu r- sachen (ICD, Anl age NIK 27) überein. In der Abhand lung von Ambrozi und D a- nielczyk ( D3) wird anschaulich beschrieben, das am häufigsten auftretende kl i- nische Bild bei geriatr ischen Patienten sei die Trias von Gedächtnis - , Assozi a- tions - und Affektstörungen, die Bleuer 1916 das organische Psychosyndrom genannt habe und die auch als Beeinträchtigung der Zerebralfunktion, Hirnlei s- tungsinsuffizienz oder Demenz bezeichnet werde (S. 144 l in k e Sp . ). Es wird aufgezeigt, dass eine Vielzahl traumatischer und nicht traumatischer, teils auch noch unbekannte r Ursachen in Betracht kommen und dass das " Problem " der d e mentiellen Degeneration hauptsächlich ein Vigilanzproblem (etwa: Problem der Aufmer k samkeit und Reaktionsbereitschaft) sei, weshalb die Autoren es als wichtig bezeichnen, neben anderen therapeutischen Ma ß nahmen insbesondere dieses Symptom günstig zu beeinflussen (S. 144 r echte Sp . oben). Es sei b e- kannt, dass das Parkinson - Mittel Am antadin neben seinen Antiparkinson - Wirkungen eine Erhöhung der Vigilanz bewirke. Dies habe zur Suche nach chemisch verwandten Substanzen mit stärkerer psychotr o per Wirkung geführt, und als eine solche Substanz sei das Adamantanderivat Memantin gefunden 38 - 19 - wor den, das ein Neuromodulator mit deutlichem dopam i nergen Effekt sei. Es soll t e deswegen in einer Doppelblindstudie (gegen Placebo) untersucht we r- den, ob Memantin die für eine Demenz charakteristischen Gedächtnisstöru n- gen b e einfluss e . Die Autoren kommen zu d em Ergebnis, dass bei den Mema n- tin - Patienten signifikante Verbesserungen der Vigilanz und des Kurzzeitg e- däch t nisses feststellbar seien. bb) Marcea und Tempel ( NIK10) berichten über eine randomisierte Do p- pelblind - Studie (d.h. die zufällig ausgewählten P atienten und der beha n delnde Arzt wissen nicht, we lcher der Patienten welche Substanz erhält), in der Patie n- ten mit einem mittelschwer ausgeprägten hirnorganischen Psychosyndrom mit Memantin oder dh - Ergotoxin behandelt wurden. Beide Substanzen führten zu e iner Verbesserung der Psychopathologie; Memantin erwies sich im Vergleich zu dh - Ergotoxin als " durchaus gleichrangig hinsichtlich der therapeutischen Wirksamkeit und Ve r träglichkeit " . cc) Die übrigen Entgegenhaltungen, d ie sich mit der Behandlung des h irnorganischen Psychosyndroms befassen, er geben im Ergebnis nichts w e- sentlich Anderes. D er Fachmann wusste hiernach, dass d urch den Wirkstoff Memantin Symptome, die bei dem unspezifischen Krankheitsphänomen " h ir n- o r ganisches Psychosyndrom " auftreten, nament lich die verminderte Vigilanz, pos i tiv beei n flusst werden können . c ) Zu den Patienten , die Symptome des Krankheitsphänomen s " h irno r- ganisches Psychosyndrom " zeigten, gehörten zum Anmeldezeitpunkt auch Mo r bus - Alzheimer - Patien ten. Sie wurden als Patienten , die die Symptome di e- ses Syndroms aufwiesen, mit den für dessen Behandlung zur Verfügung st e- henden Medikamenten , u.a. Akatinol, behandelt und sind damit von der Patie n- tengru p pe, die mit Memantin behandelt wurde , u m fasst. Das Grundpatent gibt 39 40 41 - 20 - mithin weder eine technische Lehre, nach der eine Krankheit behandelt werden kann, die mit Memantin bislang nicht behandelt worden ist, noch offenbart es die Ei g nung von Memantin zur Behandlung einer Patientengruppe, bei der der Wir k stoff z u vor nicht eingesetzt worden ist. Aufgrund der unerforschten Ätiologie der Krankheit gehörte Morbus Al z- heimer zu denjenigen Krankheiten, die unter der Sammelbezeichnung " Hirno r- ganisches Psychosyndrom " zusammengefasst wurden, weil die Patienten ein jedenfalls teilweise ähnliches Kra nkheitsbild und Krankheitssymptome aufwi e- sen. Im Hinblick auf die vom gerichtl i chen Sachverständigen hervorgehobenen jedenfalls zum Prioritätszeitpunkt bestehenden Schwierigkeiten bei der Diagn o- se des Morbus Alzheimer konnten die Fachleute zwar schwerlich über genaue Kenntnisse da r über verfügen, wie hoch der Anteil der Alzheimer - Patienten an der Gesamtgruppe der Patienten mit hirnorganischem Psychosyndrom war. Al z heimer - Patienten bildeten jedoch jedenfalls keine zu vernachlässigende Ran d gruppe unter den chr o nisch Kranken, zu deren Behandlung unter and e- rem Memantin eingesetzt worden ist. Wie der gerichtliche Sachverständige ausg e führt hat, sprach aus fachmännischer Sicht auch nichts für die Annahme, die bei Patienten mit hirnorganischem Psychosyndrom beobacht ete Wirksa m- keit von Memantin könnte bei den unter Morbus Alzheimer leidenden Patienten des j e weils behandelten Patientenkollektivs nicht ei n getreten sein. Dagegen spricht schon die unspezifische, symptombezogene beobachtete Wirkung, au f- grund dere r insbeson dere die festgestellte Verbesserung der Vigilanz auch bei Al z heimer - Patienten mit entspr e chender Symptomatik erwartet werden konnte. Von der Annahme e i ner Wirksamkeit von Memantin auch bei Alzheimer - Patienten geht auch die Studie von Fleischhacker et al (N IK12) aus; sie kann lediglich von den Autoren mit der Untersuchung einer sehr kleinen Patiente n- gruppe nicht b e legt werden. Die anderweitig im Stand der Technik als wirksam 42 - 21 - beschriebene Memantin - Behandlung ist mithin auch eine Behandlung von an Morbus A l z heimer leidenden Patie n ten. d) I n Kenntnis des Grund patents kann die Behandlung wie der g e- rich t liche Sachverständige ausgeführt hat gezielter erfolg en . Grund dafür ist , dass das P atent eine wissenschaftliche Bestätigung de r im Stand der Technik üb l i chen Behandlung von Alzheimer - Patienten mit Memantin bietet . Der durch das Grundpatent vermittelte Erkenntnisgewinn liegt darin, dass das Patent den bi o logischen Wirkmechanismus von Memantin , nämlich die Blockade der NMDA - Rezeptorkanäle und damit die Ver hinderung von Neuronenschädigu n- gen durch exzessiven Calciumüberschuss aufzeigt und auf diese Weise wie der gerichtl i che Sachverständige bestätigt und aus wissenschaftlicher Sicht als Fortschritt gewürdigt hat eine wissenschaftliche Grundlage für die be reits Ja h- re zuvor begonnene Verwendung von Memantin bei der Behandlung von Al z- heimerpat i enten liefert. Das P atent hat damit nicht nur ein besseres Verstän d- nis des biol o gischen Wirkmechanismus des verabreichten Wirkstoffs ermö g- licht. Es begrü n det wegen dies es Verständnisses aus ärztlicher Sicht auch eine besser veran t wor t bare Indikation der Memantingabe, weil das Präparat nicht lediglich mit Blick auf eine beobachtete Verbesserung einer unspezifischen Krankheitssymptom a tik gegeben wird, sondern zur Erzielung einer bestimmten neuroprotektiven Wi r kung bei Morbus Alzheimer. Damit offenbart das Grund patent jedoch keine neue Lehre zum techn i- schen H andeln , sondern nur eine Entdeckung biologischer Zusammenhänge, die als solche dem Patentschutz nicht zugänglich i st (Art. 52 Abs. 2 Buchst. a EPÜ) . Die Lehre zum technischen Handeln geht weiterhin dahin, (auch) Al z- he i mer - Patienten zur Linderung ihres Leidens mit Memantin zu behandeln. Weder gibt das Grundpatent mit Blick auf den aufgedeckten Wirkungsmech a- 43 44 - 22 - nismus eine a ndere Dosierungsanweisung, noch ko n kretisiert es in anderer Hinsicht die Art und Weise, wie der Wirkstoff Memantin verwendet wird. Die durchaus ve r dienstvolle wissenschaftliche Erklärung der Wirkungsursachen bzw. die the o retische Begründung der Lehre zum technischen Handeln ist aus medizinischer und pharmakologischer Sicht ein Fortschritt, kann aber zur Beu r- teilung der P a tentfähigkeit ni cht h e ran ge z ogen werd en . Entgegen der Auffassung der Beklagten ergibt sich auch unter dem G e- sichtspunkt der Auswa hlerfindung nichts anderes . Wenn man unterstellt, d ie E r finder hätte n aus dem Bereich der Patienten mit dem Krankheitsphänomen " hirnorganisches Psychosyndrom " die Patienten, die unter Morbus Alzheimer leiden, zur Behan d lung mit Memantin " ausgewählt " , änder t dies nichts daran, dass die erfolgve r sprechende Behandlungsmöglichkeit dieser Patientengruppe mit Memantin b e reits bekannt war. 3. Auch die in die Ansprüche der weiteren Hilfsanträge aufgenomm e- nen Merkmale führen nicht zu einem schutzfähigen Gegensta nd. a) Bei der nach Hilfsantrag II beanspruchten Verwendung soll das zur Behandlung vorgesehene Medikament zur oralen Verabreichung hergerichtet werden . Die s war im Stand der Technik ebenfalls bereits bekannt (N I K10, S . 3097). b) N ach den Hilfsanträg en III und IV ist die Verwendung von Memantin zur Behandlung der Schädigung von Hirnzellen aufgrund eines exzessiven Ei n- stroms von Calcium durch NDMA - Rezeptorkanäle nach Morbus Alzheimer vo r- gesehen , wobei mit Hilfsantrag IV zusätzlich die orale Verabreichu ng des Med i- kaments beansprucht wird . Wie bereits dargelegt handelt es sich bei dem Hi n- weis, dass die Neuronen durch exzessiven Calciumeinstrom geschädigt we r- 45 46 47 48 - 23 - den, um die Erklärung des biologischen Wirkmechanismus , der bei Morbus Alzhe i mer im Gehirn au f tritt und der durch Memantin beeinflusst werden kann, und nicht um die Behandlung einer anderen Erkrankung. Eine neue technische Le h re wird nicht aufgezeigt. c) Dies gilt auch für den mit Hilfsantrag V verteidigten Anspruch. Dort ist das Merkmal hinzugefügt , dass das hergestellte Medikament zur neuropr o- tekt i ven Behandlung der Schädigung von Hirnzellen verwendet wird. Diese s Mer k mal be sagt , dass durch die Behandlung mit Memantin die Nervenzellen und das Nervengewebe ge schütz t werden soll en . Es erläutert e rgänz end de n Wirkm e chanismus von Memantin dahingehend, dass durch die Blockierung der NMDA - Rezeptorkanäle das A b sterben von Nervenzellen verhindert wird und damit die Nervenzellen und das Nervengewebe geschützt werden. Das zusät z- liche Merkmal ist sonach Teil de r wissenschaftliche n Erklärung der bereits b e- kannten technischen Lehre. 49 - 24 - IV. Die Kostenentscheidung beruht hinsichtlich des Streitzertifikats auf § 121 Abs. 2 Satz 2 PatG i.V.m. § 97 Abs. 1, § 101 Abs. 2, § 69 ZPO. Die Ko s- ten des erledigten Teils des R echtsstreits hat die Beklagte nach § 91a Abs. 1 ZPO zu tragen, da ohne das erledigende Ereignis auch das Grundpatent für nichtig zu erklären gewesen wäre. Meier - Beck Gröning Grabinski Richter am Bundesgerichtshof Hoffmann kann infolge Urlaub s - abwesenheit nicht unterschreiben. Meier - Beck Schuster Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 11.12.2007 - 3 Ni 59/05 (EU) - 50
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