BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 90/09 Verkündet am: 3. April 2012 Wermes Justiz amtsinspektor als Urkundsbeamt er der Geschäftsstelle in der Patentnichtigkeits sache - 2 - Der X . Z ivilsenat des Bundesgerichtshof s hat auf die mündlich e Ve r- handlung vom 3. April 2012 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier - Beck, die Richter Gröning, Dr. Bacher und Hoffmann sowie die Richterin Schuster für Recht erkannt: Auf die Berufung der Beklagten wird das am 26. Februar 2009 verkündete Urt eil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bunde s- patentgerichts abgeändert. Das europäische Patent 577 303 wird dadurch teilweise für nichtig erklärt, dass die Patentansprüche folgende Fassung erhalten: 1. - Anomer angereiche rten Nukleosids der Formel (I) welches, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, das Durchführen einer nucleophilen S N 2 - Substitution einer Sulfonyloxy - - Anomer angereiche r- ten Kohlenhydrat der Formel (II) - 3 - umfasst, wobe i X unabhängig ausgewählt ist unter Hydroxy - Schutzgruppen, mit mindestens einem Moläquivalent einer Nukleobase, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus , , , ; wobei R 1 Wasserstoff, Z eine Hydroxy - Schutzgruppe, W eine Amino - Schutzgruppe und M + ein Kati on ist und R 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Azid, primärem Amin und sekundärem Amin, und Entfernen der Schutzgruppe unter Bi l- dung der Verbindung der Formel (I). 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator ausgewählt ist unter stark ionis ierten Salzen, deren Anion nicht nukleophil ist und die im Lösungsmittel im Wesentlichen löslich sind. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das Lösungsmittel ausgewählt ist unter polaren, nicht - nukleophilen Lösungsmi t- teln. 4. Verfahren nach Anspruch 1, w obei die Reaktionstemperatur von etwa 100°C bis etwa 160°C beträgt. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), welche die fo l- gende Struktur aufweist . - 4 - 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüch e, wobei die Schutzgruppe (X) der Verbindung der Formel (II) Benzoyl ist. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Sulfo - nyloxygruppe (Y) der Verbindung der Formel (II) Methansu l- fonyloxy ist. 8. Verfah ren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei d ie Sulfo - nyloxygruppe (Y) der Verbindung der Formel (II) Trifluorm e- thansulfonyloxy ist. Im Übrigen wird die Klage der Klägerin zu 1 abgewiesen. Von den Kosten des Rechtsstreits erster Instanz tragen die Kläg e- rinnen 3/4, die Beklagte 1/4. Von den Gerichts kosten und den a u- ßergerichtlichen Kosten der Beklagten im Berufungsverfahren tr a- gen die Klägerin zu 1 5/6, die Klägerin zu 2 1/6; ihre außergerich t- lichen Kosten tragen die Klägerinnen jeweils selbst. Von Rechts wegen - 5 - Tatbestand: Die Beklagte ist In haberin des am 21. Juni 1993 unter Inanspruchnahme mehrerer Unionsprioritäten vom 22. Juni 1992 und 7. April 1993 angemeldeten europäischen Patents 577 303 (Streitpatents), das ein Verfa h ren zur S tereo - selektivglycos y lierung betrifft. Das Streitpatent umfa sst in der erteilten Fassung zehn Patentansprüche. Patentanspruch 1 lautet in der Verfahrenssprache En g- lisch wie folgt: " A process for preparing a anomer enriched nucleoside of the formula ; wherein R is a nucleobase from the group consisting of 1 - 6 - , , , , , , and ; wherein R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, a l- kyl, substituted alkyl and halo; R 2 is selected from the group co n- sisting of hydroxyl, halo, azido, primary amino and secondary am i- no; R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, and halo; R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, h a lo, cyano, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, thioalkyl, thiocarbox - amido and carboxamido comprising conductin g the S N 2 displac e- ment optionally in a suitable solvent of a sulfonyloxy group (Y) ; wherein X is independently selected from hydroxyl protecting groups; with at least a molar equivalent of a nucleobase (R " ) s e- lected from the group consi sting of - 7 - , , , , , , , , , , , and ; wherein R 1 through R 7 and Q are as defined above and; Z is a h y- droxy protecting group; W is an amino protecting group; and M + is a cation; and deblocking to from the compound of the formula (I). " Wegen des Wortlauts der übrigen, Patentanspruch 1 untergeordneten neun Patentansprüche wird auf die Streitpatentschrift verwiesen. Die Klägerin nen ha ben geltend gemacht, der Gegenstand des Streitp a- tents sei nicht patentfähig. Die Beklagte ha t das Streitpatent mit Patentanspr üchen 1 bis 8 in deu t- scher Sprache beschränkt verteidig t. 2 3 4 - 8 - Das Patentgericht hat nach Verbindung der beiden Klageverfahren das Streitpatent antragsgemäß für nichtig erklärt. Hiergegen richtet sich die Berufung der B e klagten, mit der sie, nachdem die Klägerin zu 2 die Klage nach Einlegung der Berufung zurückgenommen hat, weiterhin die Abweisung der Klage der Klägerin zu 1 erstrebt, soweit sie das Streitpatent verteidigt. Nach ihrem Hauptantrag, zu dem sie fünf Hilfsant räge formuliert hat, soll Patentanspruch 1 folgende Fassung erhalten : " - Anomer angereicherten Nu k- leosids der Formel (I) welches, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, das Durchführen einer nu k leophilen S N 2 - Substitution einer Sulfonyl - oxy - - Anomer angereicherten Kohle n- hydrat der Formel (II) umfasst, wobei X unabhängig ausgewählt ist unter Hydroxy - Schutzgruppen, mit mindestens einem Moläquivalent einer Nu - k leobase, ausgewählt aus de r Gruppe bestehend aus 5 6 - 9 - , , , ; wobei R 1 Wasserstoff, Z eine Hydroxy - Schutzgruppe, W eine Amino - Schutzgruppe und M + ein Kation ist und R 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Azid, primärem Amin und seku n- därem Amin, und Entfernen der Schutzgrup pe unter Bildung der Verbindung der Formel (I). " Als gerichtlicher Sachverständiger hat Prof. Dr. E . , Insti - tut für Organische Chemie und Chemische Biologie der G . - Universität F . , ein schriftliches Gutachten erstattet, das er in der mündli - chen Verhandlung erläutert und ergänzt hat. Die Parteien haben Privatgutac h- ten von Prof. Dr. S . , Prof. Dr. V . , Prof. Dr. Sch . , Prof. Dr. C . und Prof. F . vorgelegt. Entsche idungsgründe: Die zulässige Berufung der Beklagten hat Erfolg . I. Das Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet: D ie dem verteidigten Patentanspruch zugrunde liegende Aufgabe sei d a- rin zu erkennen, ein Verfahren zur Herstellung von Gemcitabin zur Verfügung 7 8 9 10 - 10 - zu stellen, bei dem bereits im Zuge der N - Glykosylierungsreaktion ein Übe r- schuss an dem gewünschten pharmazeutisch aktiven - Anomeren anfalle. Die im Streitpatent vorgesehene Lösung d ies er Aufgabe sei für den Fa chmann unter Berücksichtigung und Anwendung der sich aus der europä i- schen Patentanmeldung 306 190 (BM5) und der europäischen Patentanme l- dung 577 302 (BM6 ) ergebenden Erkenntnisse betreffend die stereoselektive - Nukleosiden allein schon aufgr und seines organisch - chemischen Grundwissens nahegelegt. Bekannt seien die Wirksamkeit von - anomeren Form sowie die Umsetzung geeigneter, vo r- zugsweise mit Sulfonyloxy - Austrittsgruppen versehener, geschützter Zuckerd e- rivate mit einem Cyt osinderivat zu Gemcitabin. Als bekannt vorauszusetzen sei daneben auch das nach dem Patentanspruch 1 des Streitpatents nicht ausg e- - Anomeren unter Anwendung üblicher Arbeitsweisen sowie die Möglichkeit der - Anomeren. Ausgehend von diesen für den Fachmann selbstverständlichen Grundl a- gen fordere der verteidigte Patentanspruch nichts anderes als einen Reakt i- onsweg, der zu einem in seiner Höhe von den genauen Reaktionsbedingungen - Nukleosid führe. Dass ein solcher Reaktionsweg die Durchführung einer S N 2 - Substitution einer Sulfonyloxygruppe des Zuckerd e- rivats umfasse, mit der eine Konfigurations umkehr am C 1 - Kohlenstoffatom des Zuckers einhergehe, zähle zu den Grundlagen der organischen Chemie und liege für den Fachmann auf der Hand. Dieser habe deshalb allein schon au f- grund seines bei der Ausbildung zum Diplom - Chemiker erworbenen Grundwi s- sens ohn e erfinderisches Zutun zur Erfindung gelangen können. 11 12 - 11 - Für den Fachmann sei es auch offensichtlich gewesen, dass er als Edukt ein geeignetes Zuckerderivat mit einem Überschuss des - Anomeren habe wählen müssen. Unter Bedingungen, die eine Substitution nach einem S N 2 - Mechanismus begünstigten, sei eine Umsetzung mit je nach den Gegebenhe i- ten des Einzelfalls unterschiedlicher hoher Stereoselektivität aufgrund des konzertierten nukleoph ilen Angriffs der Nukleobase und des Austritts der A b- gangsgruppe und damit ein de - Nukleosid zu erwarten gewesen. Auch die Bereitstellung des Zuckeredukts mit einem Übe r- - Anomeren habe für den Fachmann kein Probl em dargestellt, da die Auftrennung der beiden Anomeren mittels üblicher HPLC oder selektiver Kristallisation, wenn ihm nicht ohnehin geläufig, bereits vorbeschrieben gew e- sen sei. Schließlich sei auch der Einsatz einer geeigneten Austrittsgruppe una b- din gbar. Dabei verstehe sich die Verwendung einer Sulfonyloxygruppe, die zu den üblichen Austrittsgruppen zähle, für den Fachmann ebenso von selbst wie die Verwendung geeigneter Schutzgruppen. Im Übrigen stoße der Fachmann im Stand der Technik auf erfolgre iche stereoselektive Synthesen strukturell ähnlicher - Nukleoside. Der Fachmann sei nicht durch die Schriften im Stand der Technik, die sich mit der Herstellung von Gemcitabin durch Umsetzung eines geeigneten Zuckerderivats mit geeigneten Derivaten der Nukleobase Cytosin befassen (Chou et al., Stereospecific Synthesis of 2 - Deoxy - 2,2 - difluororibonolactone and Its Use in the Preparation of 2' - Deoxy - 2',2' - difluoro - - D - ribofuranosyl Pyrimidine Nucleosides: The Key Role of Selective Crystallization, in Synth esis 1992, 565 [D1 = KSVR3, " Chou " im englischen Verf ahren]; Hertel et al., Synthesis of 2 Deoxy - 2,2 - difluoro - D - ribose and 2 - Deoxy - 2,2 - difluoro - D - ribofuranosyl Nucleo - sides, in J. Org. Chem. 1988, 2406 [D10, " Hertel 3 " im englischen Verfahren], 13 14 15 16 - 12 - BM5 und BM1 0), davon abgehalten worden, den allgemeinen Grundprinzipien organisch - chemischer nukleophiler Reaktionsmechanismen zu folgen und B e- dingungen zu wählen, die eine Umsetzung nach dem S N 2 - Mechanismus b e- günstigten. Auch wenn in den Veröffentlichungen zu Gemcit abin ein S N 1 - Mechanismus zugrunde gelegt worden sei, ergebe sich daraus kein Vorurteil. Der Fachmann habe nicht umhin gekonnt, den in den Vorveröffentlichungen zur Verbesserung der Gesamtausbeute verwendeten Vorbrüggen - Katalysator be i- seite zu lassen und si ch den ihm aus dem organisch - chemischen Fachwissen geläufigen grundlegenden Reaktionsbedingungen zuzuwenden, die eine Rea k- tion nach dem S N 2 - Mechanismus begünstigten und eine Stereoselektion au f- grund der dabei zu beobachtenden Kon figurations umkehr erwarte n ließen. Hiervon habe den Fachmann auch nicht die Disubstitution am C - 2 - Kohlenstoff des Zuckeredukts durch Fluor abhalten können. II. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren nicht stand. 1. Das Streitpatent betrifft in der ver teidigten Fassung ein Verfahren zur Synthese von Gemcitabin , einem Zytostatikum, das als therapeutisches Mittel zur Behandlung von viralen und krebsartigen Erkrankungen eingesetzt wird. Es besitzt die oben dargestellte Strukturformel (I). Wie das Patentger icht ausg e- führt hat , ist n ach der Patentbeschreibung Gemcitabin im Stand der Technik aus der europ äischen Patentanmeldung 211 354 und der US - Patent - schrift 4 526 988 bekannt. Die Verfahren zur Herstellung von 2 ' Deoxy fluor - nuk leosiden, zu denen auch Gemcit abin gehör te, sind gewöhnlich nicht stere o- selektiv , d.h. dabei w e rden Gemische von - - Nuk leosiden gebildet , oft in - zu - - Anomerverhältnissen wie beispielsweise 4:1 . Wünschen s- wert ist , - Anomeren wie 17 18 - 13 - Gemcitabin zu erreichen und derartige Verbindungen in hohen Ausbeuten b e- re itzustellen. 2. Dazu wird in dem verteidigte n Patentanspruch 1 ein Verfahren mit fo l- genden Merkmalen vor geschlagen : 1. Das Verfahren dient zur Synthese eines Nu k leosids der Fo r- mel (I) 1.1 Das Nu k - Anomer angereichert. 2. Bei dem Verfah ren wird 2.1 gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel 2.2 eine nu k leophile S N 2 - Substitution einer Sulfonyloxygru p- pe (Y) durchgeführt, 2.3 - Anomer angereicherten Ko h- lenhydrat der Formel (II) 3. wobei X eine unabhängig ausg ewählte Hydroxy - Schutz gruppe ist. 4. Die S N 2 - Substitution erfolgt mit einer Nu k leobase 4.1 in einer Menge von mindestens einem Moläquivalent 4.2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 19 - 14 - , , , ; 4.3 Dabei ist R 1 Wasserstoff, Z eine Hydroxy - Schutzgruppe , W eine Amino - Schutzgruppe, M + ein Kation und R 2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azid, primärem Amin und sekundärem Amin. 5. Beim Entfernen der Schutzgruppe wird die Verbindung der Formel (I) gebildet. 3. Zur technischen Ausgangslage und z ur Bestimmung des Fachmanns sowie seinem allgemeinen Fachwissen wird auf die Ausführungen des Paten t- gerichts Bezug genommen. Sie stimmen im Wesentlichen mit den Feststellu n- gen überein, die J. Kitchin im englischen Patentnichtigkeitsverfahren in seiner nahe zu zeitgleich mit dem angefochtenen Urteil ergangenen Entscheidung vom 27. März 2009 ([2009] EWHC 631 (Pat) S . T . Ltd. v. E . L . & Co. Rn. 13 f., 26 ff.) getroffen hat. Für d as beanspruchte Verfahren sind nach folgende Begriffe von Bed e u- tung , zu deren Erläuterung ergänzend auf das patentgerichtliche Urteil verwi e- sen wird : a) Nu k leoside gehören zu den natürlichen Bausteine n der DNA . Will man einen Wirkstoff wie Gemcitabin als synthetisches Nukleosid erzeugen, muss er 20 21 22 - 15 - dieselbe räumlich e Struktur wie die natürlichen DNA - Bausteine aufweisen, nä m lich einen Zuckerring (Kohlenhydrat) und eine Nukleobase. b) Merkmal 1.1 betrifft die Art der Anordnung der Nukleobase an dem Zuckerring. Anomere sind eine besondere Art von Isomeren, d.h. Verb indu n- gen , die die gleiche Summenformel besitzen, aber unterschiedliche Strukturen haben. Anomere unterscheiden sich in ihrer Anordnung am anomeren Zentrum, das hier das C 1 - Kohlenstoffatom bildet. Bei den dem Gemcitabin entspreche n- den natürlich vorkommen den DNA - Bausteinen ist die am C 1 - Kohlenstoffatom angelagerte Nukleobase wie aus der Formel (I) ersichtlich " nach oben " orie n- tiert. Diese Orientierung wird als - Orientierung be zeichnet. Die Orientierung der Nukleobase " nach unten " ( - Orientierung) ist pharmazeutisch nicht wirksam und soll deshalb in dem synthetisch hergestellten Wirkstoff in möglichst geri n- gem Umfang vorhanden sein. c) Die Merkmal e 2.2 und 4 betreffen eine , wie der gerichtliche Sachve r- ständi ge a usgeführt hat, in der organischen Chemie grundlegende Betrac h- tungsweise von chemischen Reaktionen, bei der Teile eines Moleküls ausg e- tauscht ( " substituiert " ) werden. Ausgetauscht wird hier die Sulfonylo xygruppe (Y) , die in dem Kohlenhydrat der Formel (II) enthalten ist, gegen die Nukleo - base. Bei d ies er Reaktion ist zu unterscheiden, ob die Sulfonyloxygruppe das Molekül vor dem Zeitpunkt verlässt, zu dem die Base andockt und damit dieser ermöglicht, alte rnativ an beiden Seiten des C 1 - Kohlenstoffa toms anzugreifen (nukleophile Substitution vom Typ 1. Ordnung, S N 1 - Substitution) oder ob der Abgang von Y und d a s Andocken der Base gleichzeitig ab l aufen , so dass die Base nur an der nicht mit Y besetzten , oberen Seite andocken kann (nukleoph i- le Substitution vom Typ 2. Ordnung, S N 2 - Substitution). d) Der an - Anomer angerei cherte Kohlen hy dratt eil ist als Ausgang s- punkt der durchzuführenden Substitution für das beanspruchte Verfahren von 23 24 25 - 16 - besonderer Bedeutung, da nur im Falle der anomeren Anreicherung die S N 2 - Substitution sinnvoll ist . O hne Anreicherung des Kohl enhydratteils an - Anomer erhielte man ausgehend von einem - 1:1 - Gemisch genau ein - - Anomerengemisch des Nukleosids im Verhältnis 1:1 und damit nicht die g e- - anomeren Wirkstoffs. Patentanspruch 1 gibt in Merkmal 2.3 zwar keine An l eitung zur Herstellung des an - Anomer angere i- cherten Kohlenhydratteils nach der Formel (II). D ie Patentbeschrei bung enthält jedoch Angaben zur Herstellung von an - Anomer angereicherten Zwische n- produkten der Formel (II) (S. 6 Z. 54 bis S. 8 Z. 34). e) Die Schutzgruppe (Merkmal 3) der Reaktionspartner Zucker (Kohle n- hydrat) und Base , die das Nukleosid ergeben, ha t eine unterstützende Funktion. Sie soll , wie der Sachverständige angemerkt hat, sicherstellen, dass die Rea k- tion eindeutig am anomeren Zentrum ( C 1 - Kohlenstoffa tom) stattfindet. 4. D er verteidigte Patentanspruch 1 ist zulässig; insbesondere ist die in ihm enthaltene Lehre identifizierbar und so deutlich und voll ständig offenbart, dass ein Fachmann sie ausführen kann. a) Der B undesgerichtshof hat entschieden, dass eine ausführbare Offe n- barung der Erfindung zu verneinen sein kann, wenn der geschützte Gege n- stand im Patentanspruch so weit verallgemeinert wird, dass der Patentschutz über die erfindungsgemäße, dem Fachmann in der Bes chreibung an die Hand gegebene Lösung hinaus verallgemeinert wird . Schutz kann nur für denjenigen Bereich beansprucht werden, der durch die erfindungsgemäße Lehre zugän g- lich gemacht worden ist (BG H, Urteil vom 25. Februar 2010 Xa ZR 100/05, GRUR 2010, 414 - Thermoplasti sche Zusammensetzung Rn. 23, 24, mit Rech t- sprechungsnachweisen auch zum Erteilungsverfahren nach früherem Recht). Danach ist e s nicht zu beanstanden, wenn die Beklagte, die hierzu erstmals einen Weg gewiesen hat, die Gemcitabin - Herstellung durch S N 2 - Substi tution 26 27 28 - 17 - einer Sulfonyl oxygruppe in der sich aus Patentanspruch 1 ergebenden Allg e- meinheit beansprucht (BGH, Urteil vom 3. Mai 2001 X ZR 168/97, BGHZ 147, 306 Taxol). Das technische Problem des Streitpatents besteht darin, ein wirtschaftl i- cheres Verf ahren zur (industriellen) Herstellung von Gemcitabin zur Verfügung - Anteil bei möglichst hoher Ausbeute erbringt (s. auch J. Kitchin aaO Rn. 111). Gegen diese Formulierung des technisc hen Problems kann nicht eingewandt werden, - Überschuss und eine geringe Gesamtausbeute erbrächten; eine wirtschaftliche Her stellung sei " nicht garantiert " . Entscheidend ist vielm ehr, dass es die techn i- schen Anweisungen der Erfindung ermöglichen, ein Syntheseprodukt mit h o- - Anteil und hoher Ausbeute zu erzielen. b) Das Patentgericht hat offen gelassen, ob eine wie von der Klägerin zu 1 geltend gemacht - mangelnde Identifi zierbarkeit und Abgrenzbarkeit der Lehre des Streitpatents gegenüber dem Stand der Technik zur Nichtigerklärung führen kann. Der Bundesgerichtshof hat entschieden, dass die Identifizierba r- keit im Patentnichtigkeitsverfahren dann von Bedeutung sein kann, we nn ihr Fehlen der ausführbaren Offenbarung der Erfindung entgegensteht. Bei ve r- schiedenen Interpretationsmöglichkeiten eines Patentanspruchs ist d e ssen Aussagegeh alt durch Auslegung zu ermitteln und der Beurteilung d e r Patentf ä- higkeit zugrunde zu legen. Ob das Patent in dieser Auslegung die Erfindung ausführbar offenbart, bedarf sodann der Prüfung im Einzelfall (BGH, Urteil vom 30. April 2009 Xa ZR 156/04, GRUR 2009, 749 - Sicherheitssystem). Das Streitpatent enthält wie ausgeführt technische Anwe isungen zur Durchführung eines chemischen Synthesev erfahrens, bei dem bestimmte R e- a k tionsparameter verwendet werden , die eine S N 2 - Substitution einer Sulfonyl - 29 30 31 - 18 - oxygruppe ermöglichen, wodurch das gewünschte Syntheseprodukt Gemcitabin e ntsteht . Diese Anweisung en umschreiben und identifizieren das geschützte Verfah ren unter Hinweis auf die Verwendung bestimmter Stoffe und Durchfü h- rung konkreter Verfahrensschritte in einer Weise, die dem Fachmann das Nacharbeiten ohne weiteres ermöglicht. 5. D as Verfahren nac h dem verteidigten Patentanspruch 1 ist gegenüber dem Stand der Technik neu (Art. 54 EPÜ). Dies stellt auch die Klägerin in der Berufung nicht mehr in Abrede. 6. Das beanspruchte Herstellungsv erfahren beruht auf erfinderischer T ä- tigkeit (Art. 56 EPÜ), da es für den Fachmann nicht nahegelegen hat, hier für ein an - Anomeren angereichertes 2 - Deoxy - 2,2 - difluorribose derivat einzusetzen und eine S N 2 - Substitution einer Sulfonyloxygruppe mit einem Cytosinderivat zu versuchen. a) Der Fachmann, ein promoviert e r Diplomchemiker der Fachrichtung organische Chemie, der zudem besondere Erfahrung auf dem Gebiet der Z u- ckerchemie aufweisen kann, verfügt e zum Prioritäts zeitpunkt über Kenntnisse über die Glykosylierung nach dem S N 1 - und S N 2 - Mechanismus, den regelmäßig n icht stereospezifischen Verlauf der S N 1 - Substitution an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom und den unter Umkehr der Konfiguration regelmäßig stere o- spezifischen Verlauf der S N 2 - Substitution. Dies steht außer Frage und wird auch von der Beklagten nicht bez weifelt. Wie die Klägerin zu 1 zutreffend ausführt, hängt es von einer Vielzahl von Faktoren ab, welcher der beiden S N - Mechanismen welchen Anteil an einer Gesamtreaktion hat. Gerade wenn der Fachmann, wie das Patentgericht an g e- nommen hat , auf dem Gebie t der Zuckerchemie besonders erfahren ist, w usste er deshalb nicht nur, dass sich eine gegebene Reaktion durch geeignete Wahl 32 33 34 35 - 19 - der Reaktionsbedingungen gegebenenfalls in Richtung auf den S N 1 - oder S N 2 - Typ verschieben lässt wobei die Entgegenhaltung " Organ ikum Organisch - chemisches Grundpraktikum 2 " ( V EB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 15. Aufl. Berlin 1976, S. 236 D11) hierfür einen " Mechanismus im Grenzgebiet zwischen S N 1 und S N 2 " voraus setzt , sondern auch, dass eine S N 2 - Substitution insbesonder e bei Zuckeredukten ohne Sauerstoffgruppe am zweiten Kohle n- - O - Acylgruppe) nicht ohne weiteres " nach Lehrbuch " möglich ist (Hubbard et al., An investigation by 1 H NMR - spectro scopy into the factors determining the : ratio of the product in 2' - deoxy nucleoside synthesis, in Nucleic Acids R esearch 1984, 6827 f. [BM8 = D2, " Hubbard " im englischen Verfahren]; Vorbrüggen/Ruh - Polenz, Handbook of Nucleoside Synthesis, S. 51 [zitiert nach dem G utachten V . , Anlage KSVR 5, S. 3 oben] , ebenso ausführlich Prof. V . in dem erwähnten G uta chten S. 2 f.; auch der ge - richtliche Sachverständige kommt zu diesem Ergebnis [ " zu lernen ist, dass die S N 2 - Substitution nicht einfach ist " ] , ebenso J. Kitchin aaO Rn. 50 ff., 108). Sp ä- testens, wenn der Fachmann sich, wie von ihm zu erwarten, mit den bis herigen Bemühungen um ein für die industrielle Herstellung geeignetes Gemcitabin - Syntheseverfahren vertraut macht e , stellt e er fest, dass die Fachleute trotz Kenntnis der S N 2 - Substitution hierbei auf Schwierigkeiten gestoßen waren . Maßgeblich für die Pa tentfähigkeit ist damit nicht, ob dem Fachmann die Zurverfügungstellung eines solchen Reaktionswegs wünschenswert er scheinen musste , wovon auch der gerichtliche Sachverständige und der Privatgutachter Prof. S . , aus gehen ( " Der Wunsch, ein Nukleosid i n natürlicher - Orien - tierung zu erlangen, lag auf der Hand. " , KSVR 13, S. 4 unten ), sondern ob eine angemessene Erfolgserwartung ihm Anlass gab, sich um die Realisierung eines solchen Reaktionswegs zu bemühen (BGH, Urteil vom 10. September 2009 Xa ZR 13 0/07, GRUR 2010, 123 Rn. 59 Escitalopram). 36 - 20 - b) Unter diesem Blickwinkel betrachtet kann nicht angenommen werden, - Anomeren habe für den Fachmann kein Problem dargestellt, da die Auftrennu ng der be i- den Anomeren mittels üblicher Hochleistungsflüssigkeitschromatographie ( HPLC ) oder selektiver Kristallisation, wenn ihm nicht ohnehin geläufig, bereits vorbeschrieben gewesen sei. Die hierzu vom Patentgericht zitierte europäische Patentanmeldung 577 302 (BM6) nimmt zeitlich dieselbe Priorität wie das Streitpatent in Anspruch und ist am selben Tag wie die Anmeldung des Strei t- p a tents ( 5. Januar 1994 ) veröffentlicht worden ; ihr Inhalt kann damit nicht als entgegenstehender Stand der Technik berücksic htigt werden . Aus dem Aufsatz von Chou et al. , aaO ( D1 = KSVR3 ), dessen Vorverö f- fentlichung durch die Bestätigung der Universitätsbibliothek Ka iserslautern vom 7. Mai 2007 ( BM13) belegt ist, ergibt sich zwar ein Weg für den Erhalt reinen - Anomers durc h s elektive Kristallisation des razemischen Zucker gemischs. Gleichwohl stand nur die Hälfte des Ausgangsmaterials für das weitere Verfa h- ren zur Verfügung ; dies konnte dem Fachmann jedenfalls für sich allein keinen Anlass zu dem zusätzlichen Aufwand einer Kristallisation bieten. Denn selbst bei einer erreichbaren S N 2 - Reaktion und einer 100 - prozentigen Ausbeute h ätte sich auf diese Weise das im Stand der Technik beschriebene Verhältnis von - - Anomeren nicht über 1:1 erhöhen lassen. Dieser Gesichtspunkt wird z u- treffend auch im Urteil von J. Kitchin (aaO Rn. 116 f.) angesprochen. c) Selbst wenn der Fachmann einen erfolgversprechenden Weg gesehen oder in naheliegender Weise hätte auffin den können, ein an - Anomeren ang e- reichertes Ribosederivat zur Verfügung zu stellen ( der Privatgutachter der Kl ä- gerin Prof. F . , D19 Rn. 34 aE spricht die Möglichkeit des " Recyclings " des - Mesylats an; s. dazu aber J. Kitchin aaO Rn. 117), hatte er d azu nur dann 37 38 39 - 21 - Anlass, wenn er auch die begründete Erwartung hatte, mit einer geeigneten Austrittsgruppe erfolgreich eine S N 2 - Substitution zu Wege bringen zu können. aa) Dazu hat das Patentgericht darauf verwiesen, der Fachmann stoße im Stand der Technik auf erfolgreiche stereoselektive Synthesen strukturell äh n licher - Nukleoside. Die vom Patentgericht angeführten Beispiele erlauben aus fachmänn i- scher Sicht jedoch nicht ohne weiteres Schlüsse auf die Ausführbarkeit der S N 2 - Substitution einer Sulfonyloxy - Abgangsgruppe bei Gemcitabin. Denn w e- der die Arbeit von Howell et al., Antiviral Nucleosides. A Stereospecific, Total Synthesis of 2' - Fluoro - 2' - deoxy - - D - arabinofuranosyl Nucleosides, in J. Org. Chem. 1988, 85 (BM7 = D5, " Howell " im englischen Verfahren), noch Mansuri et al., 1 - (2' - Deoxy - 2 - fluoro - - D - arabinofuranosy l) - 5 - ethyluracil. A Highly Sele c- tive Antiherpes Simplex Agent, in J. Med. Chem. 1987, 867 (D6), Hubbard et al. (BM8 = D2) oder Kawakami et al., The Synthesis of - 5 - Trifluoromethyluridine Utilizing a Coupling Reaction, Heterocycles 1990, 569 (D3, " Kawakami " im en g- lischen Verfahren) offenbaren ein Zuckersubstrat, das am C 2 - Kohlenstoff di - fluor substituiert ist oder am C 1 - Kohlenstoff eine Sulfonyl oxy - Abgangsgruppe aufweist. Das Patentgericht meint in diesem Zusammenhang, die Entgegenhaltu n- gen BM7 und D6 zu r stereospezifischen Synthese von 2' - Fluor - 2' - deoxy - - D - arabinofuranosyl - Nukleosiden vermittelten dem Fachmann die Lehre, dass bei - Anomeren enthaltenden Zucker e- dukts mit der Nukleobase mit abnehmender Polarität des Lösungsmittels und damit unter Bedingungen, die der Fachmann sofort als für einen S N 2 - - Nukleosid zunehme. D a- bei lässt das Patentgericht außer Acht, dass Voraussetzung für eine Annahme und Umsetzung dieser L ehre durch den Fachmann zunächst die damals nicht 40 41 42 - 22 - gegebene - Erkenntnis ist , ob eine S N 2 - Reaktion überhaupt möglich ist (vgl. auch J. Kitchin aaO Rn. 110 ff., 131). bb ) Bei dieser Sachlage überzeugt die vom Patentgericht vorgenomm e- ne Prüfung der thema tisch sachnäheren Untersuchungen zur Gemcitabin - Synthese im Stand der Technik , die nur unter dem Gesichtspunkt vorgeno m- men wurde , ob die Untersuchungen den Fachmann von der Verfolgung des S N 2 - Wegs abhalten konnten , nicht . D ie Beklagte hat geltend gemach - stereoselektive Synthese eines Nukleosids ausgehend von einer difluorierten Desoxyribose nicht gelungen war. Bei 2',2' - Difluorozuckern veränderten die beiden elektronenziehenden Fluorsubstituenten grundlegend das Konfor mat i- onsgleichgewicht des Zuckers und die elektronische Situation am C 1 - Kohlenstoffatom und somit die Stabilität von Zwischenstufen und Übergangsz u- ständen . Der gerichtliche Sachverständige hat dies bestätigt und hierzu übe r- zeugend ausgeführt, dass das Vorha ndensein der beiden Fluoratome die Rea k- tion unwägbar mache; sie sei insbesondere nicht identisch mit der Reaktion eines Monofluorzuckers. Je mehr Fluor man dem Molekül hinzufüge, desto stärker und in zunehmend unterschiedlicher Weise veränderten sich desse n Eigenschaften; eine rein additive Wirkung trete dabei nicht ein. Zu diesem E r- gebnis kommen auch die von dem gerichtlichen Sachverständigen als ausg e- wiesene Experten der Nukleosidchemie angesehenen - Privatgutachter Prof. V . ( S. 4 f. ) ; Prof. Sch . ( S. 23 f. ) und Prof. S . ( S. 5 ), der ausführt, dass " ein schmaler Grat der Reaktivität beschritten wurde, da die A b- gangsgruppe auch in Gegenwart der beiden Fluorsubstituenten abzuspalten war und der geschwindigkeitsbestimmende Schritt nicht allein vom Zucker b e- stimmt werden sollte, da sonst eine S N 1 - Reaktion die Folge gewesen wäre " . 43 44 - 23 - In der Abhandlung - Verhältnis von 4:1 fest und sehen die Erwartung eines vorherrschenden S N 2 - Mechanismus enttäusc ht ( " - 1 to be - nucleosides must involve facial differences of the sugar towards the nucleophile in an S N 1 type mechanism " , D10 S. 2408 l i . Sp. oben; v gl. ferner J. Kitchin aaO Rn. 110). Entsprechende Schlussfolgerungen ergeben sich aus der Entgegenhaltung D1 (Chou et al.) , in der die Autoren zu der Ansicht gelangen, dass die Reaktion über einen S N 1 - Weg abläuft (S. 566 l i . Sp. unten, r e . Sp. oben und Mit te). S o- weit die Klägerin zu 1 unter Berufung auf Prof. C . (G utachten S. 6 Mitte) meint, die zwei Fluorsubstituenten sollten einer S N 2 - Reaktion grundsätzlich z u- träglich sein und die schwierige Bildung des Carbokations spreche eher gegen einen S N 1 - Mecha nismus, verkennt sie, dass Hertel von derselben Hypothese ausging, sie aber gerade nicht bestätigt fand. Dabei stellt a uch die Klägerin zu 1 nicht in Abrede, dass weder die Arbe i- ten von Hertel (BM10 und D10) noch die Arbeiten von Chou (BM5 und D1) A n- hal ts punkte für einen praktisch relevanten S N 2 - Mechanismus bieten. Dass die Arbeit von Chou " einen S N 2 - " ausschließt, wie die Klägerin zu 1 und ihr Gutachter Prof. C . meinen, mag zutreffen , ändert aber nichts da ran, dass sie keinen Hinweis auf einen solchen enthalten. cc ) Auch d ie Annahme des Patentgericht s, der Fach mann sei nicht a b- gehalten gewesen, mit Sulfonyl oxy - Abgangsgruppen zu arbeiten, ist unbelegt. Die vom Patentgericht herangezogenen erfolgreichen s tereoselektiven Synth e- sen (vermeintlich) strukturell ähnlicher - Nukleoside haben Halogen - (Bromid [Howell et al., BM7 = D5; Mansuri et al., D6] und Chlorid [Kotick et al., Synthesis of 5 - S - Substituted 2' - Deoxyuridines, J. Org. Chem. 1969, 3806, KSVR8; 45 46 47 - 24 - Sanghvi et al., Synthesis of 2',3' - Dideoxyribavirin, Nucleosides & Nucleotides 1987, 761, D7; Hubbard et al., BM8 = D2; Kawakami et al., D3]) und nicht Su l- fonyl oxy - Abgangsgruppen verwendet; Hertel und Chou, die sie verwendet h a- ben, waren nicht erfolgreich . Dies bestätigt der gerichtliche Sachverständige, der hierzu aus geführt hat, dass Sulfonyloxygruppen üblicherweise als Standard - Abgangsgruppen bei gängigen Reaktionen verwendet wurden; in der Nukle o- sidchemie sei dies jedoch nicht der Fall gewesen, da die Sulfonyloxygruppen sehr gute, d.h. sehr schnell reagierende Abgan gsgruppen seien und deshalb für die Durchführung einer S N 2 - Reaktion eher ungeeignet schienen. In der Nukle o- sidchemie seien deshalb Halogenid - Abgangsgruppen weitaus gebräuchlicher gewesen (vgl. auch J. Kitchin aaO Rn. 119 ) . Diese Ansicht teilen die Privatgu t- achter Prof. S . ( Schreiben vom 23. November 2009, KSVR13b, S. 2 ) und im Ergebnis ebenso Prof. F . ( D19 , Rn. 32 " Halide ions are a little bet - ter than sulfonates in this respect " ) . Nach alldem hat der F achmann aus dem diskutierten Stand der Technik keine Anregung erhalten, die in der Nukleosidchemie damals ungebräuchlichen und für die Durchführung einer S N 2 - Reaktion eher ungünstig erscheinenden Su l- fonyloxy gruppen als Abgangsgruppen zu verwenden. dd ) Dem Patentgericht kann auch nicht darin beigetreten werden, der Fachmann habe " nicht umhin gekonnt " , den in den Vorveröffentlichungen zur Verbesserung der Gesamtausbeute verwendeten Vorbrüggen - Katalysator TMS - Triflat beiseite zu lassen und sich den ihm a us dem organisch - chemischen Fachwissen geläufigen grundlegenden Reaktionsbedingungen zuzuwenden, die eine Reaktion nach dem S N 2 - Mechanismus begünstigten. Denn der Vorbrü g- gen - Katalysator dient, wie sich aus der vom Patentgericht zitierten Arbeit von Vorbrüg gen et al., Nucleoside Synthesis with Trimethylsilyl Triflate and Perchl o- rate as Catalysts, Chem. Ber. 1981, 1234 (BM12) ergibt, einer Erhöhung der Ausbeute. Diesen Aspekt außer Acht zu lassen und einen Katalysator wegz u- 48 - 25 - lassen, der als unerlässlich für ein e brauchbare Ausbeute angesehen wurde, hatte der Fachmann, der an einer möglichst wirtschaftlichen Gemcitabin - Herstellung interessiert war, keinen Anlass ( so einleuchtend de r Privat gutachter Prof. S . , KSVR 13b, S. 1) . Der gerichtliche Sachverständige hat dies bestätigt und b eispielsweise zu der Abhandlung von Kawakami (D3) ausgeführt, dass sich dort eine sehr gute - Selektivität unter Vorbrüggen - Bedingungen, a l- so unter Verwendung des Vorbrüggen - Katalysators, erreichen lasse. Selbst der Privatgutachter der Klägerin Prof. F . äußert sich zum möglichen Wegla s - sen des Katalysators eher zurückhaltend (D19, Rn. 36 a E " I also consider that the TMS triflate would be remo ved " ). Gegen ein Weglassen des Katalysators spr icht schließlich die Abhandlung von Hertel et al. ( D10 , wiss enschaftliche Publ ikation zu der US - Patentschrift 4 526 988, BM10 ) . Dort ist ausgeführt (S. 2407 , re. Sp., vorletzter Absatz), dass eine Reaktion sführung unter Einsatz des Vorbrüggen - Katalysators zu einer 40% - Ausbeute des - Anomers und 10% des - Anomer s führte. Die Reaktions führung ohne Einsatz des Katalysators habe eine Ausbeute von 20% des - Anomer s und 5% des - Anomers ergeben. Daraus folgt, dass beide Synthesen ein Anomerenverhältnis von etwa 4:1 erg e- ben haben, dass jedoch die Ausbeute des - Anomers bei der Reaktionsführung mit Katalysator doppelt so hoch wie bei der Reaktionsführung ohne Verwe n- du ng des Katalysators war. - 26 - III. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG und § 92 Abs. 1 Satz 1, § 100 Abs. 1, § 269 Abs. 3 Satz 2 ZPO. Für die Kostenverteilung in 1. Instanz wurde berücksichtigt, dass die Beklagte das Streitpatent b e- schränkt verteidigt hat. In der 2. Instanz f a ll en der Klägerin zu 2 wegen zeitiger Rücknahme der Klage nur geringe A nteil e der Gerichtskosten und der außerg e- richtlichen Kosten der Beklagten zur Last . Meier - Beck Gröning Bacher Hoffmann Schuster Vorinstanz: Bunde spaten tgericht, Entscheidung vom 26.02 .2009 - 3 Ni 44/07 (EU) - 49
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