BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 9/04 Verk374ndet am: 22. Juli 2008 Potsch Justizangestellte als Urkundsbeamtin der Gesch344ftsstelle in der Patentnichtigkeitssache - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die m374ndliche Verhand-lung vom 6. Mai 2008 durch den Vorsitzenden Richter Dr. Melullis und die Rich-ter Scharen, Keukenschrijver, Asendorf und Gr366ning f374r Recht erkannt: Auf die Berufung der Kl344gerin und unter Zur374ckweisung der Beru-fung der Beklagten wird das Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitsse-nats) des Bundespatentgerichts vom 15. Oktober 2003 teilweise abge344ndert. Das europ344ische Patent 0 615 445 wird mit Wirkung f374r das Ho-heitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland in vollem Umfang f374r nichtig erkl344rt. Die Kosten des Rechtsstreits hat die Beklagte zu tragen. Von Rechts wegen Tatbestand: Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 4. Dezember 1992 unter Inanspruchnahme der Priorit344t der deutschen Patentanmeldungen 41 40 195, 41 40 177 und 41 40 178 jeweils vom 5. Dezember 1991 als internationale Pa-tentanmeldung angemeldeten und mit Wirkung f374r das Hoheitsgebiet der Bun-desrepublik Deutschland erteilten europ344ischen Patentes 0 615 445 B1 (Streit-patent), das ein pharmazeutisch applizierbares Nanosol sowie Verfahren zu 1 - 3 - seiner Herstellung betrifft und 52 Patentanspr374che umfasst, von denen der Ver-fahrensanspruch 1, der Erzeugnisanspruch 25 sowie die Arzneimittelanspr374-che 40 und 41 in der erteilten Fassung wie folgt lauten: "1. Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Systems von in Wasser schwerl366slichen anorganischen und/oder orga-nischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinede-rivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt (IEP) so ausw344hlt, dass ihr (sein) IEP mit dem Ladungszustand der Partikel der anorganischen und/oder organischen Verbin-dung so abgestimmt ist, dass die Gelatine, das Kollagen-hydrolysat oder das Gelatinederivat bei einem bestimmten pH-Wert mit der ungel366sten anorganischen und/oder or-ganischen Verbindung(en) zu Ladungsneutralit344t f374hrt, b) die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinede-rivat in die w344ssrige Solform 374berf374hrt, c) den pH-Wert in Abh344ngigkeit von dem IEP der Gelatine Kollagenhydrolysat oder Gelatinederivat auf einen solchen Wert einstellt, dass die sich bildenden Nanopartikel der anorganischen und/oder organischen Verbindung nahezu oder vollst344ndig ladungsneutral stabilisiert werden, und d) vor oder nach Stufe c) die anorganische und/oder organi-sche Verbindung in dem w344ssrigen Sol von Gelatine, Kol-lagenhydrolysat oder Gelatinederivat l366st oder eine L366-sung der anorganischen und/oder organischen Verbindung mit dem w344ssrigen Gelatinesol vereinigt. - 4 - 25. Nanosol von in Wasser schwer l366slichen anorganischen und/ oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorga-nischen und/oder organischen Verbindungen mit Gelatine, ge-kennzeichnet durch a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/ oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengr366337e von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative oder positive Oberfl344chenladung besitzt (besitzen), b) eine 344u337ere Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydroly-sat oder einem Gelatinederivat, welche(s) positiv oder ne-gativ geladen ist, c) einen ann344hernd oder vollst344ndig isoionischen Ladungs-zustand der inneren und 344u337eren Phase. 40. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, enthaltend Glibenclamid neben 374blichen pharmazeutischen Tr344gern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass das Glibenclamid in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols nach einem der Anspr374che 29 - 39 vorliegt. 41. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/ oder entz374ndlichen Erkrankungen, enthaltend ein 3-Indolyles-sigs344urederivat neben 374blichen pharmazeutischen Tr344gern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass das 3-Indolyl-essigs344urederivat in Form eines pharmazeutisch applizierba-ren Nanosols nach einem der Anspr374che 29 - 39 vorliegt." Wegen der weiteren Schutzanspr374che wird auf die Patentschrift verwiesen. - 5 - Die Kl344gerin hat geltend gemacht, das Streitpatent sei nicht patentf344hig, weil die Gegenst344nde der Patentanspr374che 1 bis 39 nicht neu seien, die Ge-genst344nde der Patentanspr374che 1 bis 52 nicht auf erfinderischer T344tigkeit be-ruhten und der Gegenstand des Patentanspruchs 25 nicht ausf374hrbar sei. Fer-ner hat sie geltend gemacht, die Gegenst344nde der Patentanspr374che 25, 26, 30, 31, 33 und 39 seien aufgrund offenkundiger Vorbenutzung nicht mehr neu. 2 Die Kl344gerin hat beantragt, 3 das europ344ische Patent 0 615 445 in vollem Umfang mit Wirkung f374r das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland f374r nichtig zu erkl344ren. Die Beklagte hat beantragt, 4 die Klage abzuweisen. Hilfsweise hat sie das Streitpatent gem344337 den in der m374ndlichen Ver-handlung vor dem Bundespatentgericht 374berreichten Hilfsantr344gen 1 und 2 ver-teidigt. 5 Das Bundespatentgericht hat das Streitpatent im Umfang der Patentan-spr374che 25 bis 52 mit Wirkung f374r das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland f374r nichtig erkl344rt und die Klage im 334brigen abgewiesen. 6 Gegen dieses Urteil haben beide Parteien Berufung eingelegt. 7 - 6 - Die Kl344gerin beantragt, 8 das Urteil des Bundespatentgerichts teilweise abzu344ndern, das Streitpatent auch bez374glich der Patentanspr374che 1 bis 24 mit Wir-kung f374r das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland f374r nichtig zu erkl344ren und die Berufung der Beklagten zur374ckzuweisen. Die Beklagte verteidigt mit ihrer Berufung das Streitpatent in den Patent-anspr374chen 25 bis 52 in folgender Fassung (Hinzuf374gungen sind durch Un-terstreichung, Streichungen sind als "(gestrichen:...)" kenntlich gemacht): 9 "25. Nanosol von in Wasser schwer l366slichen anorganischen und/ oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorga-nischen und/oder organischen Verbindungen mit Gelatine, ge-kennzeichnet durch a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/ oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengr366337e von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative oder positive Oberfl344chenladung besitzt (besitzen), b) eine 344u337ere Phase aus Gelatine, (gestrichen: einem Kol-lagenhydrolysat oder einem Gelatinederivat,) welche (ge-strichen: s) positiv oder negativ geladen ist, c) einen ann344hernd oder vollst344ndig isoionischen Ladungs-zustand der inneren und 344u337eren Phase. 26. Nanosol nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, da337 die anorganische(n) und/oder organische(n) Verbindung(en) eine - 7 - Partikelgr366337enverteilung unterhalb 400 nm, insbesondere 1 - 100 nm aufweist (aufweisen). 27. Nanosol nach Anspruch 25 und/oder 26, dadurch gekenn-zeichnet, da337 bei positiv geladenen Teilchen die Gelatine eine negative Ladung oberhalb einem pH-Wert von 3,5 in w344337riger L366sung aufweist. 28. Nanosol nach einem der Anspr374che 25 bis 27, dadurch ge-kennzeichnet, da337 bei negativ geladenen Teilchen die Gelati-ne eine positive Ladung unterhalb von einem pH-Wert von 9,5 in w344337riger L366sung aufweist. 29. Nanosol nach einem der Anspr374che 25 bis 27, dadurch ge-kennzeichnet, da337 die anorganische und/oder organische Ver-bindung ein in Wasser schwer l366slicher Arzneistoff und das Nanosol pharmazeutisch applizierbar ist. 30. Nanosol nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, da337 es als fl374ssige, w344337rige Nanodispersion vorliegt. 31. Nanosol nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, da337 es als feste, resuspendierbare Nanodispersion vorliegt. 32. Nanosol nach einem der Anspr374che 25 bis 31, gekennzeichnet durch eine 344u337ere Phase, die zus344tzlich Polyvinylpyrrolidon in einem Gewichtsverh344ltnis von Gelatine zu Polyvinylpyrrolidon wie 5:1 bis 500:1 insbesondere 5:1 bis 30:1 enth344lt. - 8 - 33. Nanosol nach einem der Anspr374che 29 bis 32 dadurch ge-kennzeichnet, da337 der Arzneistoff eine L366slichkeit in Wasser bei Raumtemperatur von kleiner als 5 g/I, insbesondere kleiner als 1 g/l aufweist. 34. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, da337 die pharmazeutisch applizierbare Form eine Tablette ist, die den Arzneistoff schnell freisetzt. 35. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, da337 die pharmazeutisch applizierbare Form eine Tablette ist, die den Arzneistoff langsam freisetzt. 36. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, da337 die pharmazeutisch applizierbare Form eine feste, pulverf366rmige, in Hartgelatinekapseln abgef374llte Nanodispersion darstellt. 37. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, da337 die pharmazeutisch applizierbare Form eine halbfeste Arznei-form darstellt. 38. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, da337 die pharmazeutisch applizierbare Form eine parenterale Arz-neiform darstellt. 39. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, da337 die pharmazeutisch applizierbare Form eine bioadh344sive Arzneiform darstellt. - 9 - 40. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, enthaltend Glibenclamid neben 374blichen pharmazeutischen Tr344gern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, da337 das Glibenclamid in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols nach einem der Anspr374che 29 - 39 vorliegt. 41. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/ oder entz374ndlichen Erkrankungen, enthaltend ein 3-Indolyles-sigs344urederivat neben 374blichen pharmazeutischen Tr344gern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, da337 das 3-Indolyl-essigs344urederivat in Form eines pharmazeutisch applizierba-ren Nanosols nach einem der Anspr374che 29 - 39 vorliegt. 42. Arzneimittel nach Anspruch 40 und/oder 41, dadurch gekenn-zeichnet, da337 die Gelatine ein Maximum der Molekularge-wichtsverteilung unterhalb von 10 5 D und Bloomwerte von gr366337er 0 - 240 aufweist. 43. Arzneimittel nach einem der Anspr374che 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, da337 die Gelatine einen Bloomwert von gr366- 337er 0 - 170 aufweist. 44. Arzneimittel nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, da337 die Gelatine einen Peptidanteil von 50 - 90% aufweist. 45. Arzneimittel nach einem der Anspr374che 40 bis 44, dadurch gekennzeichnet, da337 die Gelatine ein Maximum der Moleku-largewichtsverteilung im Bereich von 10 4 - 9,5 x 10 4 D auf-weist. - 10 - 46. Arzneimittel nach einem der Anspr374che 40 bis 45, dadurch gekennzeichnet, da337 das Gewichtsverh344ltnis Gelatine zu Wirk-stoff 1:1 bis 200:1 ist. 47. Arzneimittel nach einem der Anspr374che 40 bis 46, dadurch gekennzeichnet, da337 die Arzneiform ein schnell aufl366sendes Pulver oder Granulat ist. 48. Arzneimittel nach einem der Anspr374che 40 bis 47, dadurch gekennzeichnet, da337 es teilweise als Akutform, teilweise als Retardform vorliegt. 49. Arzneimittel nach Anspruch 41 und/oder 48, dadurch gekenn-zeichnet, da337 das 3-Indolylessigs344urederivat Indometacin ist. 50. Arzneimittel nach Anspruch 41 und/oder 48, dadurch gekenn-zeichnet, da337 das 3-Indolylessigs344urederivat Acemetacin ist. 51. Arzneimittel nach einem der Anspr374che 40 bis 50, dadurch gekennzeichnet, da337 die Gelatine einen Anteil an rechtsdre-henden Aminos344uren unterhalb von 20% aufweist. 52. Arzneimittel nach einem der Anspr374che 40 bis 51, dadurch gekennzeichnet, da337 die Arzneiform eine Hartgelatinekapsel mit schnell aufl366sendem Pulver und langsam aufl366sender Tab-lette ist." Hilfsweise verteidigt sie Patentanspruch 25 in folgender Fassung: - 11 - "25. Nanosol von in Wasser schwer l366slichen anorganischen und/ oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorga-nischen und/oder organischen Verbindungen mit Gelatine, ge-kennzeichnet durch a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/ oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengr366337e von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative oder positive Oberfl344chenladung besitzt (besitzen), b) eine 344u337ere Phase aus Gelatine, welche positiv oder ne-gativ geladen ist, c) einen ann344hernd oder vollst344ndig isoionischen Ladungs-zustand der inneren und 344u337eren Phase, d) wobei der Ladungszustand der Gelatine in Abh344ngigkeit vom Ladungszustand der inneren Phase ausgew344hlt ist." Die Beklagte beantragt, 10 das Urteil des Bundespatentgerichts abzu344ndern und die Nichtig-keitsklage abzuweisen, soweit mit ihr die Nichtigerkl344rung des Streitpatents bez374glich der Patentanspr374che 25 bis 52 in der nun-mehr verteidigten sowie in der hilfsweise verteidigten Fassung er-strebt wird, ferner die Berufung der Kl344gerin zur374ckzuweisen. Der Senat hat ein schriftliches Gutachten des Professor Dr. R. S. eingeholt, das der gerichtliche Sachverst344ndige in der 11 - 12 - m374ndlichen Verhandlung erl344utert und erg344nzt hat. Die Beklagte hat einen nicht nachgelassenen Schriftsatz zu den Akten gereicht. Entscheidungsgr374nde: A) Zur Berufung der Kl344gerin: 12 I. Die zul344ssige Berufung der Kl344gerin hat Erfolg. Das Streitpatent ist in den Patentanspr374chen 1 bis 24 mit Wirkung f374r das Hoheitsgebiet der Bundes-republik Deutschland f374r nichtig zu erkl344ren, da deren Gegenst344nde nicht pa-tentf344hig sind (Art. II 247 6 Abs. 1 Nr. 1, 2 IntPat334G, Art. 138 Abs. 1 Buchst. a EP334, Art. 52, 56 EP334). 13 II. 1. Patentanspruch 1 des Streitpatents betrifft ein Verfahren zur Her-stellung eines kolloid-dispersen Systems von in Wasser schwer l366slichen Ver-bindungen. Hierzu gibt die Beschreibung des Streitpatents an, dass die Schwie-rigkeit, Arzneistoffe mit problematischer Bioverf374gbarkeit in eine befriedigende pharmazeutisch applizierbare Form zu bringen, allgemein bekannt sei. Das Problem, eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs aus einer Zubereitung nach der Applikation zu erreichen, besteht diesen Angaben zufolge bei etwa 30% aller Wirkstoffe in Arzneimitteln. F374r sie muss im Allgemeinen eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs aus seiner Zubereitung nach der Applikation gefordert werden, um einen akzeptablen Therapieerfolg zu erzielen (Beschreibung S. 2, Z. 12 - 15). 14 Den weiteren Angaben der Beschreibung zufolge lassen sich alle Verfah-ren zur Verbesserung der Freigabe von Arzneistoffen auf die Beeinflussung zweier Parameter in der sogenannten Noyes-Whitney-Gleichung zur374ckf374hren: 15 - 13 - Auf die Zugabe von mit Wasser mischbaren organischen L366sungsmitteln oder auf den Einsatz von hydrotropen (in Wasser schwer l366slichen) Stoffen (Be-schreibung S. 2, Z. 14 - 39). Als nachteilig hieran kritisiert das Streitpatent, dass hierdurch zum einen der Organismus mit toxikologisch bedenklichen Stoffen belastet und zum anderen eine erh366hte L366slichkeit in vivo durch Rekristallisie-rungsvorg344nge zunichte gemacht werde. Weiter kritisiert das Streitpatent, die anzuwendende Menge reiche nicht aus, um eine erforderliche Arzneistoffdosis in L366sung zu bringen (S. 2, Z. 41 - 44). In neuerer Zeit sei zwar die Solublisie-rung von Arzneistoffen durch grenzfl344chenaktive, mizellbildende Substanzen bzw. die Bildung von Cyclodextrin-Einschlussverbindungen vorgeschlagen wor-den. Hieran beanstandet das Streitpatent, dass prim344r gel366ster Arzneistoff im Organismus nicht frei vorliege, sondern aus seinem Komplex mit dem Hilfsstoff freigesetzt werden m374sse. Dadurch werde die Stofffreisetzung eher verschlech-tert als verbessert, ferner seien Nebenwirkungen durch grenzfl344chenaktive Substanzen nicht auszuschlie337en (S. 2, Z. 45 - 50). Eine Oberfl344chenvergr366337e-rung von Arzneistoffen sei durch Mikronisation m366glich. Diese Verarbeitung sei aber schwierig und aufwendig und finde eine Grenze an der Partikelgr366337e von 1 m, was zu einer Neigung der Pulverpartikel zur Aerophilie f374hre; der Be-netzungsgrad bei Kontakt mit L366sungsmitteln werde gering, fast immer werde der Zusatz von hydrophilen Tr344gerstoffen notwendig (S. 2, Z. 51 - 55). 16 Im 334brigen er366rtert das Streitpatent die Methode zur Herstellung von kol-loid verteilten Partikeln wasserunl366slicher organischer Verbindungen nach der US-Patentschrift 4 826 689, bei der aufwendige Testversuche zur Ermittlung einer Reihe von Parametern, eine nachfolgende Trennoperation sowie Stabili-sierungsma337nahmen erforderlich seien (S. 2, 3 374bergreifender Absatz), sowie die ver366ffentlichte europ344ische Patentanmeldung 0 275 796, welche die Her-stellung eines fein verteilten Systems mit Arzneistoffen beschreibe, das ein de-finiertes Polymer als Tr344gersubstanz ben366tige. An diesem System wird kritisiert, - 14 - dass nachtr344glich Schritte zur Abtrennung der Nanopartikel etwa durch Filtrati-on oder Zentrifugation durchgef374hrt werden m374ssten und bei der Herstellung ein Stabilisatorzusatz notwendig sei (S. 3, Z. 6 - 10). Aus der ver366ffentlichen europ344ischen Patentanmeldung 0 349 428 sei die Herstellung von kolloiden Systemen bekannt, bei denen eine w344ssrige L366sung, die eventuell eine biolo-gisch aktive Substanz enthalte, unterhalb oder oberhalb der Koagulationstem-peratur des Proteins unter R374hren gemischt werde. Entferne man das Wasser, erhalte man ein trockenes Pulver aus Nanopartikeln. Schlie337lich wird der Auf-satz von J.J. Marly u.a. (Pharm. Acta Helv. 53, 1, 1978, S. 17 - 23) angespro-chen, der die Herstellung von Gelatine-Nanopartikeln beschreibe, in die auch Wirkstoffe eingeschlossen werden k366nnten. Bei der Herstellung dieser Gelatine-Nanopartikel werde zur Desolvatation und Resolvatation eine pH-Justierung vorgesehen (S. 3, Z. 21 - 24). 2. Demgegen374ber soll durch die Lehre des Streitpatents die Bioverf374g-barkeit von in Wasser schwer l366slichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen durch Erh366hung ihrer L366segeschwindigkeit ohne Zusatz von sch344dlichen Hilfsstoffen verbessert werden (S. 3, Z. 25 - 31). Zur Erreichung dieses Ziels ist nach Patentanspruch 1 des Streitpatents wie folgt zu verfahren: 17 1. Ein kolloid-disperses System von in Wasser schwerl366slichen anorganischen und/oder organischen Verbindungen wird her-gestellt, indem a) zun344chst eine Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinederivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt (IEP) ausgew344hlt wird; b) die Auswahl erfolgt so, dass der IEP der Gelatine, des Kol-lagenhydrolysats oder des Gelatinederivats mit dem La- - 15 - dungszustand der Partikel der anorganischen oder organi-schen Substanz abgestimmt ist; c) die Abstimmung erfolgt in der Weise, dass die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat bei einem bestimmten pH-Wert mit der ungel366sten anorganischen und/oder organischen Verbindung(en) zu Ladungsneutrali-t344t f374hrt. 2. Die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat wird in w344ssrige Solform 374berf374hrt. 3. Der pH-Wert (der w344ssrigen Solform) wird in Abh344ngigkeit von dem IEP der Gelatine, des Kollagenhydrolysats oder des Gela-tinederivats auf einen solchen Wert eingestellt, dass die sich bildenden Naopartikel der anorganischen oder organischen Verbindung nahezu oder vollst344ndig ladungsneutral stabilisiert werden. 4a) Vor oder nach der Einstellung der w344ssrigen L366sung wird die anorganische oder organische Verbindung in dem w344ssrigen Sol von Gelatine, Kollagenhydrolysat oder Gelatinederivat ge-l366st oder 4b) eine L366sung der anorganischen oder organischen Verbindung mit der w344ssrigen L366sung vereinigt. - 16 - Zur Erl344uterung dieses Verfahrens weist die Beschreibung des Streitpa-tents darauf hin, dass man je nach saurem oder basischem Aufschluss des Rohmaterials Gelatinen mit unterschiedlichen isoelektrischen Punkten (IEP) erhalte. F374r sauer aufgeschlossene Gelatinen (Gelatinen Typ A) liege der IEP zwischen einem pH-Wert von 6,3 und 9,5, f374r basisch aufgeschlossene Gelati-nen (Gelatinen Typ B) liege der IEP zwischen einem pH-Wert von 3,5 und 6,5. Durch spezielle Herstellungsverfahren k366nnten auch andere IEPs erzielt wer-den. Allen Gelatinearten sei ihr amphoteres Verhalten in w344ssrigem Milieu ge-meinsam. Bei pH-Werten, die nicht mit dem IEP identisch seien, liege das Makromolek374l immer geladen vor (Beschreibung S. 5, Z. 33 - 38). Durch das 334berwiegen der destabilisierenden Kr344fte, verursacht durch van-der-Waals-Anziehung, sei die elektrostatische Absto337ung der an der Oberfl344che einheitlich geladenen Partikel zu gering, so dass gr366337ere Partikel auf Kosten kleinerer w374chsen (Ostwald-Reifung; Beschreibung S. 6, Z. 46 - 47; Gutachten S. 5). Es habe sich gezeigt, dass bei Gelatine die Einstellung ihres Ladungszustands durch die Protonierung beziehungsweise Deprotonierung relativ zum isoelektri-schen Punkt v366llig ausreichend sei, um eine in Wasser schwer l366sliche organi-sche Verbindung in Form eines Nanosols zu stabilisieren. Die geladenen kolloi-dalen Partikel w374rden dann stabilisiert, wenn ein Ladungsausgleich zwischen diesen Partikeln und einer gegensinnig geladenen Gelatine, einem Kollagen-hydrolysat oder einem Gelatinederivat erreicht sei. Dieser Zustand sei der iso-ionische Punkt (IIP). Dabei zeige sich, dass die Ostwald-Reifung der kolloidalen Partikel unterbunden werde; die Partikel l344gen nahezu monodispers vor und seien am Wachstum gehindert. Das Gesamtsystem werde dann als erfindungs-gem344337es Nanosol bezeichnet (Beschreibung S. 6, Z. 36 - 49). Erfindungsge-m344337 werde die Tatsache ausgenutzt, dass Gelatine, Kollagenhydrolysate und Gelatinederivate dann zu einem stabilen kolloid-dispersen System in Nanosol-form f374hrten, wenn der isoionische Ladungszustand zwischen Arzneistoffparti- 18 - 17 - kel und Gelatine, Kollagenhydrolysat oder Gelatinederivat vorliege (Beschrei-bung S. 6, Z. 54 - 57). 19 Fachleute auf dem hier ma337geblichen Gebiet, die nach den Darlegungen des gerichtlichen Sachverst344ndigen am Priorit344tstag des Streitpatents typi-scherweise eine akademische Ausbildung auf den Gebieten der Pharmazie, Pharmatechnik, Verfahrenstechnik oder Chemie durchlaufen haben und 374ber ausreichende Berufserfahrung verf374gten, ersehen aus diesen Angaben, dass mit den Ma337nahmen nach Patentanspruch 1 in Wasser schwer l366sliche Wirk-stoffe nach deren L366sung und damit nach der 334berf374hrung in Teilchengr366337en im Nanometerbereich (Partikelgr366337e zwischen 1 m und 0,001 m) mittels des amphoteren Verhaltens von Gelatine stabilisiert werden sollen. Nach dem Er-gebnis der m374ndlichen Verhandlung ist der dabei zu beobachtende Wirkme-chanismus im Wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dass Gelatinen in der Lage sind, Wasserstoffionen (Protonen) sowohl aufzunehmen als auch ab-zugeben, wobei es in w344ssrigem Milieu vom pH-Wert abh344ngt, ob Gelatinen geladen oder ungeladen vorliegen. Bei pH-Werten, die vom isoelektrischen Punkt der Gelatine abweichen, liegen die Gelatine-Molek374le immer geladen vor, wodurch es m366glich ist, die Ladung der Gelatine in der w344ssrigen L366sung durch Einstellung des pH-Wertes auf positiv oder negativ geladene Wirkstoffteilchen einzustellen. Sind in der w344ssrigen L366sung positiv geladene Wirkstoffteilchen enthalten, kann durch Ver344nderung des pH-Wertes die Gelatine negativ gela-den werden und umgekehrt, wodurch sich zwischen Wirkstoffpartikeln und Ge-latine ein Ladungsausgleich einstellt, kraft dessen die Wirkstoffpartikel und die Gelatinepartikel - neben insbesondere einer sterischen Bindung - eine elektro-statische Bindung eingehen. Hierdurch wird einerseits das Gr366337enwachstum der gel366sten Wirkstoffpartikel (Ostwald-Reifung) verhindert und andererseits erreicht, dass sich die mit dem Schutzkolloid umh374llten Wirkstoffpartikel infolge - 18 - der gleichsinnig geladenen Gelatine absto337en und dadurch Partikelaggregation in dem kolloid-dispersen System verhindert wird. 20 Wie der gerichtliche Sachverst344ndige dargelegt und die Parteien nicht in Zweifel gezogen haben, lagen am Priorit344tstag Tabellen zur Auswahl von in bestimmter Weise geladenen Wirkstoffen vor. F374r die Auswahl amphoterer Ge-latinen, die mittels des pH-Wertes einer w344ssrigen L366sung in bestimmter Weise geladen werden, lagen Erfahrungswerte vor, auf die Fachleute zur374ckgreifen konnten, um f374r Wirkstoffe mit bestimmter Ladung geeignete Gelatinen mit ent-sprechendem isoelektrischem Punkt auszuw344hlen. Der gerichtliche Sachver-st344ndige hat in der m374ndlichen Verhandlung in 334bereinstimmung mit den Aus-f374hrungen der Beklagten weiter dargelegt, dass der pH-Wert der L366sung nicht nur von Einfluss auf die Ladung der Gelatine, sondern auch von Einfluss auf die Ladung der Wirkstoffpartikel ist, indem durch eine Ver344nderung des pH-Wertes der w344ssrigen L366sung auch eine Ladung der Wirkstoffpartikel induziert wird mit der Folge, dass Wirkstoffpartikel, die an sich (von Hause aus) elektrisch neutral sind, durch Einstellung eines entsprechenden pH-Wertes geladen werden. Ent-gegen der in dem schriftlichen Gutachten (S. 9 f.) zun344chst ge344u337erten Auffas-sung des gerichtlichen Sachverst344ndigen, wonach bei ladungsneutralen Wirk-stoffmolek374len andere Sorptionskr344fte zwischen den Wirkstoffpartikeln und der Gelatine (z.B. Wasserstoffbr374cken, hydrophobe Effekte oder van-der-Waals-Kr344fte) eine Rolle spielen m374ssten, sind daher auch bei diesen Wirkstoffmole-k374len Wechselwirkungen zwischen den entgegengesetzten Ladungen der Wirk-stoffpartikel und der gel366sten Gelatine zu beobachten, bei der sich die Gelatine infolge des Ladungsausgleichs mit den Oberfl344chen der Wirkstoffpartikel als Schutzkolloid um die Partikel lagert, so dass hierdurch das Teilchengr366337en-wachstum gestoppt und die Wirkstoffpartikel im Nanometerbereich stabilisiert werden und wobei die mit dem Schutzkolloid umh374llten Wirkstoffpartikel auf ihrer Au337enseite gleichsinnig geladene Gelatine aufweisen, so dass sich die - 19 - umh374llten Partikel gegenseitig absto337en, wodurch eine Partikelagglomeration vermieden wird. 21 III. 1. Das Verfahren nach Patentanspruch 1 ist zwar neu (Art. 54 EP334), da keine Entgegenhaltung ein Verfahren offenbart, bei dem die (amphotere) Gelatine gezielt in Abh344ngigkeit von der Ladung der zu umh374llenden Wirkstoff-partikel ausgew344hlt, in Wasser gel366st und die L366sung mittels Einstellung ihres pH-Wertes so ausgebildet wird, dass sich an den Grenzfl344chen zwischen Wirk-stoffpartikeln und Polymeren im Wesentlichen Ladungsneutralit344t einstellt. Das Verfahren nach Patentanspruch 1 kann jedoch nicht als auf einem erfinderi-schen Schritt beruhend gewertet werden (Art. 56 EP334). Die ver366ffentlichte europ344ische Patentanmeldung 0 065 193 (K 1) und der Aufsatz von Horn zur Herstellung und Charakterisierung von mikrodisper-sen bioverf374gbaren Carotinoidhydrosolen (K 2 mit deutscher 334bersetzung) be-fassen sich mit einem Verfahren, durch das Carotinoide in ein kolloidales Hydrosol 374berf374hrt werden, das durch eine durchschnittliche Teilchengr366337e von etwa 0,1 m gekennzeichnet ist (K 2 S. 139 Abs. 3, deutsche 334bersetzung S. 1). Daraus ist zu ersehen, dass das Hydrosol Carotinoid-Partikel im Nanome-terbereich enth344lt. 22 23 Diese Partikel werden in einem nicht-mechanischen, kontinuierlichen Mikronisierungsverfahren gewonnen, das mit in Wasser l366slichen L366sungsmit-teln arbeitet, wobei die Partikel bei ihrer anschlie337enden F344llung in Anwesen-heit eines stabilisierenden Polymerkolloids, bei dem es sich um Gelatine des Typs A oder B handeln kann (K 2 S. 148, deutsche 334bersetzung S. 10), stabili-siert werden (K 2 S. 140 letzter Abs., deutsche 334bersetzung S. 2). Nachdem der Wirkstoff unter Mischung mit einem L366sungsmittel kurzzeitig erhitzt wird und dadurch dessen Nanopartikel gewonnen werden (K 2 S. 143, deutsche 334ber- - 20 - setzung S. 5), wird die die Nanopartikel enthaltende L366sung mit einer w344ssrigen L366sung des Schutzpolymers gemischt (Streitpatent Patentanspruch 1 Merk-mal 4 b), wobei durch die richtige Auswahl des Polymers (Streitpatent Patent-anspruch 1 Merkmal 1 a) das Partikelwachstum (Ostwald-Reifung) nach der Keimbildung auf einen Gr366337enbereich von 0,1 m beschr344nkt und dadurch ein kolloidal stabiles Wirkstoffhydrosol erhalten wird (K 2 S. 144, deutsche 334berset-zung S. 6). Dem Verfahren nach dem Streitpatent und dem Verfahren nach den genannten Schriften liegen daher dieselben Wirkmechanismen zur Stabilisie-rung kolloid-disperser Systeme zugrunde. Allerdings hat der gerichtliche Sachverst344ndige in seinem schriftlichen Gutachten zun344chst darauf hingewiesen, dass Carotinoide grunds344tzlich la-dungsneutral sind, und hierin einen erheblichen Unterschied zwischen dem in den genannten Schriften beschriebenen und dem Verfahren nach Patentan-spruch 1 des Streitpatents gesehen. In der m374ndlichen Verhandlung hat er je-doch in 334bereinstimmung mit dem Vortrag der Beklagten 374berzeugend klarge-stellt, dass auch an sich neutrale Wirkstoffe wie Carotinoid bei entsprechender Einstellung des pH-Wertes des Hydrosols eine Ladung aufweisen k366nnen, so dass auch bei ihnen und damit an sich neutralen Wirkstoffen die genannten Wirkungsmechanismen in w344ssrigen L366sungen ebenfalls zu beobachten sind. 24 25 Im Unterschied zur Lehre nach dem Streitpatent l344sst sich zwar weder dem Aufsatz von Horn noch der dieser Schrift entsprechenden ver366ffentlichten europ344ischen Patentanmeldung 0 065 193 ein ausdr374cklicher Hinweis darauf entnehmen, dass das Schutzpolymer nach seinem isoelektrischen Punkt so auszuw344hlen ist, dass es auf den Ladungszustand der Wirkstoffpartikel in einer Weise abgestimmt ist, bei der sich nach der Mischung des gel366sten Wirkstoffs mit dem in Wasser gel366sten Polymer im Wesentlichen Ladungsneutralit344t auf den Grenzfl344chen zwischen den Wirkstoffpartikeln und den sich um sie lagern- - 21 - den Partikeln des Schutzkolloids einstellt (Merkmalsgruppe 1 nach Patentan-spruch 1 des Streitpatents). In dem Aufsatz von Horn ist jedoch bereits ausge-f374hrt, dass die Anwesenheit eines richtig ausgew344hlten Schutzkolloids f374r die Erlangung kolloidaler Stabilit344t gegen374ber einer Agglomeration verantwortlich ist, dass sowohl das Adsorptionsverhalten als auch die Leistung als kolloidaler Stabilisator weitgehend von der Ladungsdichte der Polyelektrolyte bestimmt wird und damit vom ph-Wert der w344ssrigen Phase abh344ngt (K 2 S. 147, deut-sche 334bersetzung S. 9). Aus dem Hinweis auf die Erlangung kolloidaler Stabilit344t des Hydrosols gegen374ber einer Partikelagglomeration ersehen Fachleute mit der auf dem Ge-biet des Streitpatents vorauszusetzenden Qualifikation, dass die mit dem Schutzkolloid umh374llten Wirkstoffpartikel sich infolge ihrer gleichsinnigen La-dung gegenseitig absto337en, so dass eine Partikelagglomeration verhindert wird. Wie der gerichtliche Sachverst344ndige in seinem Gutachten dargelegt und in der m374ndlichen Verhandlung best344tigt hat, wird auf Seite 147 der Publikation (deut-sche 334bersetzung S. 9) die Kolloidstabilit344t im Zusammenhang mit absto337en-den Ladungskr344ften zwischen den Partikeln in richtiger Weise diskutiert, wenn der pH-Wert bei 334berzugsmaterialien wie schwach sauren Polysacchariden oder amphoteren Gelatinesorten mit unterschiedlichem IEP variiert wird (Gut-achten S. 12). Die Schrift gibt dem Fachmann demzufolge den Hinweis, die Partikel und das Polymer, beispielsweise Gelatine, mittels des pH-Wertes des Hydrosols so einzustellen, dass zwischen den mit dem Schutzkolloid 374berzoge-nen Wirkstoffpartikeln hinreichende absto337ende Ladungskr344fte vorhanden sind. 26 Soweit der gerichtliche Sachverst344ndige in seinem schriftlichen Gutach-ten ausgef374hrt hat, in den genannten Schriften werde die Stabilit344t der Nanoso-le im Inneren und damit die Ladungswechselwirkung zwischen dem H374llmaterial und dem Wirkstoffmaterial nicht ber374cksichtigt, hat die m374ndliche Verhandlung 27 - 22 - ergeben, dass mit einer Variation des pH-Wertes nicht nur eine bestimmte La-dung der ausgew344hlten Gelatine einhergeht, sondern auch eine Ladung der Wirkstoffpartikel induziert wird, so dass sich der dargestellte Wirkungszusam-menhang nicht nur bez374glich der absto337enden Kr344fte zwischen den mit dem Schutzkolloid umh374llten Nanopartikeln ergibt, sondern bei richtiger Auswahl des Polymers auch an den Grenzfl344chen zwischen den Nanopartikeln und der in dem Hydrosol gel366sten amphoteren Gelatine. Zwar wird in der Schrift von Horn dargelegt, dass die Art der kolloidalen Stabilisierung nach dem dort beschriebe-nen Verfahren von sterischen Wirkungen dominiert werde (K 2 S. 149, mittlerer Absatz, deutsche 334bersetzung S. 11). Daraus l344sst sich jedoch nicht herleiten, die Schrift veranlasse die Annahme, dass neben den sterischen Bindungen e-lektrostatische Wirkungen au337er Acht gelassen werden k366nnten. Da der Wir-kungsmechanismus der Stabilisierung des kolloid-dispersen Systems, das in der Schrift von Horn als Hydrosol und im Streitpatent als Nanosol bezeichnet wird, derselbe ist, geben die genannten Hinweise auf die Bedeutung der La-dungsdichte f374r die Kolloidstabilit344t vielmehr Veranlassung, nicht nur auf die genannten sterischen Bindungen, sondern auch auf elektrostatische Wirkungen in dem Hydrosol sowohl im Hinblick auf das Adsorptionsverhalten als auch im Hinblick auf die Partikelagglomeration bei der Einstellung des ph-Wertes zu achten. Der grunds344tzliche Gedanke des Streitpatents, die Stabilit344t eines Hydrosols nicht allein 374ber die Dominanz sterischer Bindungen, sondern auch 374ber elektrostatische Bindungen im Bereich der Grenzfl344chen zwischen Nano-partikeln und der sie umlagernden Polymere sowie durch eine Verst344rkung der Absto337ung zwischen den mit Gelatine umh374llten Nanopartikeln zu verbessern, war daher durch die Diskussion elektrostatischer Wirkungen, die mit der Varia-tion des pH-Wertes des Hydrosols und die dadurch bedingte Ladungsdichte der Polyelektrolyte einhergeht, in dem Aufsatz von Horn nahegelegt. - 23 - Die Mittel, die genannten elektrostatischen Wirkungen auf den Grenzfl344-chen zwischen den Wirkstoffpartikeln und den sie umh374llenden Polymeren so-wie zwischen den mit dem Schutzkolloid umlagerten Nanopartikeln zur Wirkung zu bringen, waren am Priorit344tstag des Streitpatents zur Hand. Wie der gericht-liche Sachverst344ndige bei seiner Anh366rung 374berzeugend und von der Beklagten unwidersprochen dargelegt hat, konnten die Potentiale bestimmter Wirkstoffe in Tabellen nachgeschlagen werden; einschl344gig t344tige Fachleute wussten, wie Gelatine zu behandeln ist, damit sie ein entsprechendes elektrisches Potential aufweist. Die Abstimmung der Ladung der Gelatine auf bestimmte Ladungen von Wirkstoffen zur Erzielung einer elektrostatischen Bindung zwischen den in dem Hydrosol gel366sten Partikeln, die im Wesentlichen durch Ladungsneutralit344t an der Grenzfl344che von Polymer und Wirkstoffpartikeln bestimmt ist, mag, wie die von der Beklagten vorgenommenen Untersuchungen und ihre bildliche Dar-stellung belegen, zwar eine Steigerung der Feinverteilung der mit dem Polymer umh374llten Partikel in dem kolloid-dispersen System zur Folge haben; die hierf374r erforderliche Auswahl und Einstellung des pH-Wertes der w344ssrigen L366sung hat die Fachwelt jedoch nicht vor Schwierigkeiten gestellt. Diese Ma337nahmen so vorzunehmen, dass sich auf der Grenzfl344che zwischen den Wirkstoffpartikeln und dem Schutzkolloid im Wesentlichen Ladungsneutralit344t einstellt, ist daher als eine Optimierungsma337nahme zu werten, die Fachleute mit der hier erforder-lichen Qualifikation ohne weiteres mit den ihnen am Priorit344tstag zur Verf374gung stehenden Informationen und Fachkenntnissen l366sen konnten. 28 2. Die auf Patentanspruch 1 r374ckbezogenen Patentanspr374che 2 bis 24 lassen erfinderischen Gehalt nicht erkennen, ein solcher ist von der Beklagten auch nicht geltend gemacht, so dass diese mit Patentanspruch 1 f374r nichtig zu erkl344ren sind. 29 - 24 - B) Zur Berufung der Beklagten: 30 31 Die zul344ssige Berufung der Beklagten bleibt erfolglos. 32 I. Patentanspruch 25 ist, nachdem er jedenfalls auch in einer zul344ssiger-weise eingeschr344nkten Fassung verteidigt wird, in dem Umfang, in dem er nicht mehr verteidigt wird, ohne weitere Sachpr374fung f374r nichtig zu erkl344ren (st. Rspr., vgl. BGHZ 170, 215, 220 - Carvedilol II). II. Patentanspruch 25 bezieht sich in der mit dem Hauptantrag verteidig-ten Fassung auf 33 1. ein Nanosol von a) in Wasser schwer l366slichen anorganischen und/oder orga-nischen Verbindungen b) mit Gelatine, 2. mit einer inneren Phase aus der oder den anorganischen und/oder organischen Verbindung(en), die a) eine Teilchengr366337e von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen) und b) eine negative oder positive Oberfl344chenladung besitzt (be-sitzen), 3. einer 344u337eren Phase aus Gelatine, welche positiv oder negativ geladen ist, 4. einem ann344hernd oder vollst344ndig isoionischen Ladungszu-stand der inneren und 344u337eren Phase, - 25 - und in seiner mit dem Hilfsantrag verteidigten Fassung auf ein Nanosol mit dem zu den vorstehenden Merkmalen zus344tzlichen Merkmal, 5. wobei der Ladungszustand der Gelatine in Anh344ngigkeit vom Ladungszustand der inneren Phase ausgew344hlt ist. Dabei sind mit der inneren Phase die gel366sten Wirkstoffpartikel und mit der 344u-337eren Phase das gel366ste Schutzkolloid bezeichnet. Zwar liegt mangelnde Ausf374hrbarkeit nicht vor. Wie die m374ndliche Ver-handlung ergeben hat, war die Ladung der Wirkstoffpartikel in Tabellen nachzu-schlagen, Erfahrungswerte zur Bestimmung der Ladungsintensit344t von ampho-teren Gelatinen bei bestimmten pH-Werten waren der Fachwelt bekannt. Die erforderliche Feinabstimmung erforderte, wie der gerichtliche Sachverst344ndige im Einzelnen dargelegt hat, auch keine aufwendigen Messungen, vielmehr ge-n374gt der im Streitpatent (Beschreibung S. 13, Z. 56 f.) angesprochene Schnell-test, um nach Auswahl eines geeigneten pH-Bereichs den geeigneten Gelatine-typ festzulegen und sodann durch Feineinstellung des ph-Wertes der w344ssrigen L366sung daf374r zu sorgen, dass sich an den Grenzfl344chen zwischen den Wirk-stoffpartikeln und dem sie umh374llenden Polymer im Wesentlichen Ladungsneut-ralit344t ergibt. 34 Wie bereits in Zusammenhang mit dem Verfahren nach Patentan-spruch 1 dargelegt, ist durch den Aufsatz von Horn jedoch nahegelegt, ein Wirkstoffpartikel im Gr366337enbereich von Nanoteilchen und ein gel366stes Schutz-kolloid enthaltendes Hydrosol unter Beachtung nicht nur sterischer, sondern auch elektrostatischer Bindungen und Absto337ungskr344fte im Hinblick auf die Ver-hinderung von Ostwald-Reifung einerseits und im Hinblick auf eine Verhinde- 35 - 26 - rung der Partikelagglomeration andererseits zu stabilisieren. Patentanspruch 25 in der mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung kann daher ebenso wie das Verfahren nach Patentanspruch 1 nicht als auf erfinderischer T344tigkeit beru-hend gewertet werden. Dass dabei der Ladungszustand der Gelatine in Abh344n-gigkeit vom Ladungszustand der inneren Phase und damit vom Ladungszu-stand der Wirkstoffpartikel auszuw344hlen ist (Merkmal 5 nach dem Hilfsantrag), versteht sich von selbst, da die Stabilisierung des Hydrosols 374ber die Steuerung des amphoteren Verhaltens der Gelatine mittels des pH-Wertes der w344ssrigen L366sung erfolgt, bei der eine gleichsinnige Ladung der Wirkstoffpartikel und der Gelatine einer elektrostatischen Bindung der Polymerpartikel an die Wirkstoff-partikel entgegenstehen w374rde. Patentanspruch 25 kann daher weder in der mit dem Haupt- noch mit dem Hilfsantrag verteidigten Fassung Bestand haben. Die auf Patentanspruch 25 r374ckbezogenen Patentanspr374che 26 bis 39 lassen keinen eigenen erfinderischen Gehalt erkennen, ein solcher wird von der Beklagten auch nicht geltend gemacht. Sie sind daher mit Patentanspruch 25 f374r nichtig zu erkl344ren. 36 III. Gleiches gilt f374r die Akut-Arzneimittel betreffenden Patentanspr374-che 40 und 41 und die auf sie r374ckbezogenen Anspr374che. Sie betreffen eine bestimmte Ausf374hrungsform des Nanosols nach den auf Patentanspruch 25 r374ckbezogenen Patentanspr374chen 29 bis 35, wobei das Nanosol bestimmte Wirkstoffpartikel enthalten soll. Dass in der Auswahl bestimmter Wirkstoffe eine erfinderische Leistung liegen k366nnte, ist nicht ersichtlich und wird von der Be-klagten auch nicht geltend gemacht. 37 - 27 - Die Kostenentscheidung folgt aus 247 121 Abs. 2 PatG, 247247 91, 97 ZPO. 38 Melullis Scharen Keukenschrijver Asendorf Gr366ning Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 15.10.2003 - 3 Ni 14/02 (EU) -
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