BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 98/09 Verkündet am: 15. Mai 2012 Wermes, Justiz amtsinspektor als Urkundsbeamt er der Geschäftsstelle in der Patentnichtigkeitssache Nachschlagewerk: ja BGHZ: nein BGHR: ja Calcipotriol - Monohydrat EPÜ Art. 56; PatG § 4 Im Rahmen der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit kann für die Frage, ob der Fachmann aus dem Stand der Technik eine Anregung erhalten hat, dort beschrieb e- ne Maßnahmen aufzugreifen und sie auf einen bekannten Stoff anzuwenden, d ie Überlegung Bedeutung gewinnen, ob sich aus diesen Maßnahmen eine angemess e- ne Erfolgserwartung für die Lösung des sich stellenden technischen Problems ergab (Fortführung von BGH, Urteil vom 6. März 2012 - X ZR 50/09, juris; vgl. auch BGH, Urteil vom 10. September 2009 - Xa ZR 130/07, GRUR 2010, 123 - Escitalopram). BGH, Urteil vom 15. Mai 2012 - X ZR 98/09 - Bundespatentgericht - 2 - Der X . Z ivilsenat des Bundesgerichtshof s hat auf die mündliche Verhan d- lung vom 15. Mai 2012 durch den Richter Keukenschrijver, die Richter in Mühlens , die Richter Gröning und Dr. Grabinski sowie die Richterin Schuster für Recht erkannt: Die Berufung gegen das am 17. März 2009 verkündete Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts wird auf Kosten der Beklag ten zurückgewiesen. Von Rechts wegen Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin des europäischen Patents 679 1 5 4 (Streitp a- tents), das am 7. Januar 1994 angemeldet worden ist und eine Unionspriorität vom 15. Januar 1993 in Anspruch nimmt. Das Streitpate nt betrifft "a N ew C ry stalline F orm of a V itamin D A nalog ue " und umfasst fünf Patentansprüche, die in der erteilten Fassung wie folgt lauten: "1. Calcipotriol (1 , 3 ,5 Z ,7 E ,22 E ,24 S ) - 24 - C yclopropyl - 9,10 - secochola - 5,7,10(19),22 - tetraene - 1,3,24 - triol , mono hyd rate. 2. Pharmaceutical composition containing the compound of claim 1. 1 - 3 - 3. Pharmaceutical composition according to claim 2 which is a cream. 4. Pharmaceutical composition according to claim 2 which is a gel. 5. Pharmaceutical composition according to any one of claims 2 4 with a content of the active component of 1 100 the composition." Die Klägerin hat geltend gemacht, der Gegenstand des Streitpatents sei nicht patentfähig. Die Beklagte hat das Streitpatent in der erteilten Fassung und mit zwei Hilfsanträgen in geänderte n Fassungen verteidigt. Das Pa tentgericht hat das Streitpatent antragsgemäß für nichtig erklärt. Dagegen wendet sich die Beklagte mit der Berufung und verteidigt das Streitp a- tent in der erteilten Fassung und mit drei Hilfsanträgen, bei denen Patenta n- spruch 1 jeweils wie folgt laute t : "Hilfsantrag 1 : 1. Calcipotriol (1 ,3 ,5 Z ,7 E ,22 E ,24 S ) - 24 - Cyclopropyl - 9,10 - secochola - 5,7,10(19),22 - tetraene - 1,3,24 - triol, monohydrate, wherein the monohydrate exhibits a solid state CPMAS - NMR spectrum comprising the following characteristic resonances: 147.9, 146.5, 134.8, 130.3, 129.0, 126 .5, 116.0, 109.4, 75.5, 68.2, 67.2, 56.9, 55.2, 47.8, 47.5, 42.9, 42.0, 41.3, 30.7, 28.9, 25.6, 23.1, 22.6, 19.5, 14.6, 6.2 and 1.9 ppm, respectively. 2 3 - 4 - Hilfsantrag 2: 1. Pharmaceutical composition containing a crystal sus pensi on of c alcipotriol (1 ,3 ,5 Z ,7 E ,22 E ,24 S ) - 24 - Cyclopropyl - 9,10 - secochola - 5,7,10(19),22 - tetraene - 1,3,24 - triol, monohydrate. Hilfsantrag 3: 1. Pharmaceutical composition containing a crystal suspension of calcipotriol (1 ,3 ,5 Z ,7 E ,22 E ,24 S ) - 24 - Cyclopropyl - 9,10 - secochola - 5,7,10(19),22 - tetraene - 1,3,24 - triol, monohydrate, wherein the monohydrate exhibits a solid state CPMAS - NMR spectrum comprising the following characteristic resonances: 147.9, 146.5, 134.8, 130.3, 129.0, 126.5, 116.0, 109.4, 75.5, 68.2, 67.2, 56.9, 55.2, 47.8, 47.5, 42. 9, 42.0, 41.3, 30.7, 28.9, 25.6, 23.1, 22.6, 19.5, 14.6, 6.2 and 1.9 ppm, respectively. " Die Klägerin tritt dem Rechtsmittel entgegen. Als gerichtlicher Sachverständiger hat Prof. Dr. K . , Hochschule O . , , Pharmatechnik, ein schrift - liches Gutachten erstattet, das er in der mündlichen Verhandlung erläutert und ergänzt hat. Die Parteien haben zahlreiche Privatgutachten so wie das gerichtl i- che Sachverständigen gutachten der Sachverst ändigen F . in einem Verfahren vor dem Landgericht T . vorgelegt. 4 5 - 5 - Entscheidungsgründe: Die zulässige Berufung bleibt ohne Erfolg . I. Das Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet: Die Erfin dung betreffe ein Calcipotriol - Hydrat eine neue kristalline Form von Calcipotriol mit überlegenen technischen Eigenschaften, beispielsweise bei der Zubereitung kristalliner Suspensionsformulierungen , und mit überleg e- nen Stabilitätseigensc haften. Calcip otriol sei bereits in der Veröffentlichung der internati onalen Patentanmeldung WO 87/00834 - d ie zu de m europäischen P a- tent 227 826 (Ni4 ; Ausgangspatent ) geführt hat - beschrieben ( Beschr. S. 2 Z. 5 bis 7 ) . Dieser Stoff besitze ein bemerkenswertes biologis ches Aktivitätsprofil, das sich für die topische Behandlung von Psoriasis als sehr nützlich erwiesen habe. Wegen der geringen Stabilität von Calcipotriol in bestimmten Lösungen würden in einigen Formulierungen, insbesondere in Cremes und Gelen, bevo r- zugt K ristallsuspensionen verwendet ( Beschr. S. 2 Z. 16 bis 19 ). Z ur Herstellung geeigneter Kristallsuspensionsformulierungen sei es nach dem Streitpatent zwingend erforderlich, die Kristallgröße zu kontrollieren ; dieser Parameter sei im Hinblick auf eine rep roduzierbare Freisetzung der akt i- ven Verbindung aus der Formulierung von Bedeutung. Die kristalline Wirkstof f- masse werde üblicherweise einer Mikronisierung oder einem Feuchtmahlve r- fahren unterworfen, um die Kristallgröße zu verringern, bevor die endgültige Suspensionsformulierung hergestellt werde. Im Fall des Calcipotriols sei ein 6 7 8 9 - 6 - Kugelmühlen - Feuchtmahlverfahren verwendet worden. Es habe sich als tec h- nisch schwierig herausgestellt, dieses Verfahren durchzuführen, wenn die in der internationalen Anmeldung W O 87/00834 beschriebene wasserfreie Kristallform verwendet werde. Es sei schwierig , diese Kristalle zu befeuchten. Sie entwicke l- ten während des Mahlprozesses einen stabilen Schaum, was die Erzielung e i- ner geeigneten, kleinen und einheitlichen Teilchengröße erschwere . Überraschenderweise sei gefunden worden - so das Streitpatent - dass diese Schwierigkeiten vermieden werden könnten, wenn eine bislang unb e- kannte kristalline Form des Calcipotriols, d as Calcipotriol - Hydrat, anstatt der bekannten wasserfreie n Form verwendet werde. Das Hydrat sei der wasse r- freien Form technisch überlegen. Es sei leicht zu befeuchten und das Kuge l- mühlen - Feuc htmahlverfahren verlaufe glatt ( Beschr. S. 2 Z. 20 bis 22) Das Monohydrat von Calcipotriol sei vollkommen kristallin, überraschend stabil und gut geeignet zu r Anwendung in der modernen Therapie. Dies werde durch Stabilitätsdaten bei 40°C veranschaulicht: Während die wasserfreie Form von Calcipotriol bei dieser Temperatur einen bemerkenswerten Zersetzung s- grad aufweise und nach zwölf monatiger Lagerung mehr als 30% Zersetzung beobachtet würde, weise die erfindungsgemäße Verbindung, Calcipotriol - Monohydrat, nach zwölf monatiger Lagerung bei dieser Temperatur keine Ze r- setzung auf. Der Gegenstand des Streitpatents in der erte ilten Fassung erweise sich als nicht patentfähig, da es für den Fachmann, einen promovierten Chemiker, der mit der Synthese und Analytik organisch - chemischer Wirkstoffe sowie deren Anwendung im Bereich der Pharmazie befasst und vertraut sei, über besondere Erfahrung auf dem Gebiet von Vitamin D - A nalog a verfüge und in ein Team zur 10 11 12 - 7 - Entwicklung eines zu formulierenden Wirkstoffs eingebunden sei, nahegelegen habe, das Monohydrat des Calcipotriols ausgehend vo m Stand der Technik b e- treffend Monohydrate anderer Vi tamin D - A nalog a unter Berücksichtigung der Aufgabenstellung zu Formulierungszwecken bereitzustellen. Calcipotriol - Monohydrat sei im Stand der Technik weder ausdrücklich vorbeschrieben noch aus diesen zu entnehmen. I n den Herstellungsbeispielen des Ausg angspatents ( Ni4 ) würden vielmehr kristalline Verbindungen erhalten, die kein Wasser aufwiesen. Die Anwesenheit von Hydr atkristallen sei ausz u- schließen, da zu Beginn des experimentellen Teils ausdrücklich auf den Einsatz getrockneter und damit praktisch wa sserfreier Lösungsmittel im Zuge der Sy n- these und Produktaufarbeitung hingewiesen werde (Ni4, S. 12 Z. 50). Ob die von der Klägerin geltend gemachte inhärente Bildung des Calc i- potriol - Monohydrats bei der Zubereitung von Cremes und entsprechend der Lehr e der Veröffentlichung der internationalen Anmeldung WO 91/12807 (Ni5) tatsächlich stattfinde und demnach eine implizite neuheitsschädliche Offenb a- rung darstelle, könne im Streitfall dahinstehen, da die Bereitstellung des bea n- spruchten Calcipotriol - Monohyd rats jedenfalls nicht auf erfinderische r Tätigkeit beruhe. Die Lösung d es Streitpatents sei ausgehend von den vorveröffentlichten Erkenntnissen zur Stabilitätsverbesserung bei anderen, bereits vor dem Prior i- tätstag des Streitpatents für die Behandlung unter anderem auch von Psoriasis in Betracht gezogenen Vitamin D(D 3 ) - Analoga naheliegend. Vitamin D 3 , auch als C h ol e c al ciferol oder C al c iol bezeichnet, sei die m e- tabolische Vorstufe des 1,25 - (OH) 2 - D 3 , dem auch als C al c itriol bezeichneten 13 14 15 16 - 8 - aktiven Vitami n D. Vitamin D 3 wiederum werde durch UV - Licht in der Haut aus dem mit Cholesterin direkt im metabolischen Gleichgewicht stehenden Dehy d- ro cholesterin gebildet. 1OHD 3 , 1, 24(OH) 2 - D 3 , 1, 25(OH) 2 - D 3 sowie andere Vitamin D(D 3 ) - Analoga üb ten Einfluss auf de n C al c iumstoffwechsel aus und seien deshalb als pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Vita min D - assoziierten und mit dem C al c iumstoffwechsel in Zusammenhang stehenden Krankheitsbildern beschrieben. Daneben seien für diese und andere Vit a- min D(D 3 ) - A naloga, darunter auch für Calcipotriol, die Möglichkeit zur Behan d- lung von chronischen Hautkrankheiten, vor allem von Akne und von Psoriasis in zur topischen Anwendung geeigneten Zubereitungen beschrieben ( Ausgang s- patent Ni4 , S. 1 Z. 55 bis 62, S. 2 Z. 2 b is 11; Ni5 , S. 1 Z. 16, S. 2 Z. 25; Kra g balle , Vitamin D Analogues in the Treatment of Psoriasis, J. C ell. Bi o- chem. 49 (1992), 46 bis 52 , Ni24 ). Der mit der problematischen Stabilität von Calcipotriol konfrontierte Fachmann habe nicht umhin geko nnt , s ich bei anderen Vitamin D(D 3 ) - Analoga nach Anregungen zur Lösung des Stabilitätsproblems umzusehen. Da bei sei er zwangsläufig auf die US - Patent schrift 3 833 622 (Ni8 , Upjohn ), d ie US - Patent schrift 4 435 325 (Ni9 , Roussel - Uclaf ) und die Veröffentlichung der jap a- nischen Patentanmeldung Sho 59104358 (Ni10 , Teijin ) gestoßen , in denen, neben der Herstellung und Verwendung, auch die Stabilisierung verschiedener Vitamin D(D 3 ) - Analoga durch Bildung von Monohydraten beschrieben sei. So betreffe die Ni8 kristall ine Hydrate von 25Hydroxy ch ol e c al c iferol und strukturverwandter Verbindungen, insbesondere das Monohydrat des 25 Hydroxych ol e c al c iferol s (vgl. Ni8 Sp. 1 Z. 14 bis 17, Sp. 13 f., Beispiel 8, 11, 15, 23, 24, 30 sowie Sp. 2 Formel VI). Hierzu werde ausgeführ t, dass man durch Kristallisierung, Reinigung und Stabilität der Hydrate dieser Vit a- 17 18 - 9 - min D(D 3 ) - Analoga, insbesondere des 25Hydroxy chol e c al c iferols, die auf ei n- fache Weise durch bloße Zugabe von Wasser in kristalliner Form aus Lösungen in organischen Lösung smitteln erhalte, die gegenüber den entsprechenden wasserfreien Verbindungen verbessert seien (vgl. Ni8 Sp. 3 Z. 35 bis 50 sowie Sp. 6 Z. 33 bis Sp. 7 Z. 5). Diese Lehre und deren Ergebnisse würden durch die Ni9 ergänzt, aus der die Herstellung des kristal linen Monohydrats eines nicht nur am C25, sondern auch am C1 hydroxylierten Ch ol e calc iferolderivats sowie dessen besondere Stabilität hervorgehe (Ni9 , Sp. 1 Z. 47 bis 57). Dabei werde auf die Eignung dieses Monohydrats für die Herstellung verschiedenster Form u- lierungen in Gegenwart üblicher Formulierungshilfsstoffe, darunter wässrige und nicht wässrige Systeme, hingewiesen (vgl. Ni9 Sp. 2 Z. 4 bis 15). In der Ni10 seien die Herstellung, Eigenschaften und Verwendung eines weiteren strukturverwandten M onohydrats, desjenigen von 24Dihydroxychol e c al c iferol, beschrieben. Dessen Bildung erfolge durch bloße Zugabe von Wasser zu einer Lösung des wasserfreien Dihydroxychol e calciferol in einem niedrigen Alkohol (vgl. Ni10 S. 2 letzter Abs.). Außerdem würde n die Vorteile dieses Monohydrats hinsichtlich Löslichkeit, Stabilität, Verarbeitung und pharmazeutische Anwendung her vorgehoben (Ni10 , S. 3 Abs. 2 iVm S. 4 letzter Abs.). Bei der Suche nach einer für die Zubereitung pharmazeutischer Zusa m- mensetzungen , insbesondere von Cremes und Lotionen , geeigneten stabilen Stoffform des Calcipotriols habe sich der Fachmann diesen Erkenntnissen nicht verschließen können. Vielmehr sei er nicht zuletzt wegen der Strukturnähe zu Calcipotriol angeregt gewesen, die durch die Ni8 , Ni9 und Ni10 vermittelten Lehren aufzugreifen und bei Calcipotriol anzuwenden ; auf diese Weise habe er ohne weiteres und unmittelbar zum kristallinen Monohydrat des Calcipotriols 19 20 - 10 - gelangen können . Gründe oder Umstände, die den Fachmann von der Anwe n- dung dieser Lehren hätten abhalten können, seien nicht ersichtlich . Die in Ni8 bis Ni10 beschriebenen Arbeitsweisen führten, wie sich aus dem Vergleich mit den Arbeitsweisen des Streitpatents (Patent schrift S. 2 Z. 31 und 32 iVm Be i- spielen 13), ergebe, o hne wesentliche experimentelle Abänderungen auch bei Calcipotriol zur Bildung eines Monohydrats. Das hiergegen gerichte te Vorbringen der Beklagten führ t nach Auffa s- sung des Patentgerichts nicht zum Erfolg. Es treffe zwar zu, dass die wasserfreien Vitamin D - Analoga der Ni 8 bis Ni10, aus denen die Monohydrate herge stellt würden, nur in Form von a mo r- phen oder schlecht kristallinen Feststoffen oder nur als Öle vorgelegen hätten, im Gegensatz zu Calcipotriol, das bereits in wasserfreier Kristallform vo rb e- schrieben sei. Jedoch sei daraus nicht abzuleiten, dass kein Anlass bestanden habe, nach einer stabilen Stoffform des Calcipotriols zu suchen. Die Unters u- chung der Stabilität eines vorbeschriebenen und in der Entwicklung befindlichen pharmazeutischen Wi rkstoffs, hier dem Calcipotriol, stelle eine wichtige Aufg a- be aus dem typischen Aufgabenkreis zur Markteinführung eines Wirkstoffs dar. Spätestens seit der Veröffentlichung der Ergebnisse erfolgreicher pharmakol o- gischer Studien in den Ja hren 1989 bis 1991 - siehe die bei Kra g balle (Ni24) zitierten Refe renzen 37 bis 41 - und damit geraume Zeit vor dem Prioritätstag des Streitpatents habe ein großes Interesse und Bedürfnis bestanden, die St a- bilität des Calcipotriols in Form seiner bis dahin bekannten wasserfr eien Form zu untersuchen. Dass solche Stabilitätsprobleme tatsächlich bestünden und deshalb den damit befassten Fachmann veranlassten , nach Lösungen zu s u- chen, belegten die Ausführungen im Streitpatent, wonach die wasserfreie Form des Calcipotriols einen b eträchtli chen Grad an Z ersetzung zeige. Das Au s- 21 22 - 11 - gangspatent ( Ni4 ) sei für die Fachwelt Ansatz und Ausgangspunkt für Verbe s- serungen und Weiterentwicklung und hindere deshalb auch potentielle Wettb e- werber nicht daran, die Lehre der Ni4 nachzuarbeiten und die darin offenbarten Stoffe auf ihre stofflichen Eigenschaften, zu denen vor allem auch die Stabilität gehöre, zu untersuchen. Das Argument der Beklagten, die dem Streitpatent tatsächlich zugrund e- liegende Aufgabe seien die technischen Probleme beim Nachve rmahlen gew e- sen, zu deren Lösung aus dem vorgebrachten Stand der Technik keine Anr e- gung zu erhalten gewesen sei, ändere nichts an der Beurteilung der erfinder i- schen Tätigkeit. Wenn die zu dem typischen Aufgabenkreis des Fachmanns gehörende Bewältigung des Stabilität sproblems die Herstellung eines Mon o- hydrats des Calcipotriols nahegelegt habe, beruhe diese Lehre auch dann nicht auf erfinderische r Tätigkeit, wenn der Stand der Technik für die damit zugleich erreichte Verbesserung der Lösung einer weiteren Pro blemstellung keine hi n- reichende Anregung vermittelt habe . Zu einer anderen Beurteilung könne auch nicht d as Vorbringen der B e- klagten führen, am Prioritätstag seien bereits mehr als 600 Vitamin D 3 - Derivate bekannt gewesen, von denen nur d rei als krista lline Monohydrate registriert g e- wesen seien , und dem Fachmann könne deshalb eine umfassende Kenntnis der Stoffeigenschaften sämtlicher dieser Vitamin D - Der i vate nicht zugebilligt werden, weswegen er das Auftreten bestimmter kristalliner Formen bei strukt u- r ell verschiedenen Vitamin D - Derivaten nicht von vornherein als Anregung für die Lösung der streitpatentgemäßen Aufgabe berücksichtigt hätte . Gegen diese Ansicht spreche, dass es sich bei dem in den Entgegenhaltungen Ni9 und Ni10 beschriebenen Monohydraten um kristalline Monohydrate solcher Vitamin D - Analoga handele, die bereits in der vorveröffentlichten und auf der Titelseite des 23 24 - 12 - Streitp atents zitierten Arbeit von Krag balle (Ni24) im Vergleich zu Calcipotriol auf ihre Eignung zur Behandlung von Psoriasis n icht nur bewertet, sondern Calcipotriol auch strukturell gegenübergestellt seien. Der bei der Entwicklung einer topischen Formulierung des Calcipotriols für die Behandlung von Ps o- riasis befasste Fachmann werde bei Stabilitätsproblemen gerade auf solche Erk enntnisse und Lösungsmöglichkeiten zur Verbesserung der Stabilität z u- rückgreifen, die bereits bei anderen zur Behandlung von Psoriasis in Betracht gezogenen Vitamin D - Analoga erfolgreich gewesen seien und deshalb gerade bei den in der Arbeit von Kra g balle (Ni24) abgehandelten Stoffen nach Ansat z- punkten zur Lösung des Stabilitätsproblems suchen. Auch die gegenüber Calcipotriol unterschiedlichen Primärstrukturen der Vitamin D - Analoga der Entgegenhaltungen Ni8 bis Ni10 hätten den Fachmann von der Lehre die ser Entgegenhaltungen nicht Abstand nehmen lassen. Denn weder ein Positionswechsel einer der Hydroxylgruppen wie auch die Reduzi e- rung auf lediglich zwei Hydroxylgruppen verhinderten die Monohydratbildung. Der auf eine pharmazeutische Zusammensetzung en thaltend Calcipotr i- ol - Monohydrat gerichtete Patentanspruch 2 sowie die darauf rückbezogenen Unteransprüche 3 bis 5 wiesen ebenso wie die Ansprüche nach den Hilfsantr ä- gen keine über den Stand der Technik hinausgehenden gesonderten Merkmale auf und hätten de shalb mangels erfinderischer Tätigkeit keinen Bestand. II. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren stand. Das Auffinden und Bereitstellen des Calcipotriol - Monohydrats beruht nicht auf erfinderischer Tätigkeit (Art. 56 EPÜ). 25 26 27 - 13 - 1. Na ch dem Streitpatent hat - so auch der gerichtliche Sachverstä n- dige - Calcipotriol - Monohydrat dem wasserfreien Calcipotriol gegenüber überl e- gene technische Eigenschaften (verbesserte Nassmahlbarkeit) und überlegene Stabilitätseigenschaften (verringerte Zers etzungsrate). Zu dem technischen Hi n tergrund und der Bedeutung dieses Stoffes und des zum Prioritätszeitpunkt bereits bekannten wasserfreien Calcipotriols in der medizinischen und pharm a- zeutischen Praxis wird ergänzend auf die Darstellung in dem angegriffe nen U r- teil Bezug genommen. 2. Der Gegenstand des Streitpatents mag neu sein. Zu diesem E r- gebnis sind jedenfalls J. F . im englischen Patentverletzungsverfahren, in dem Widerklage auf Nichtigerklärung des Patents erhoben wurde, in seiner w e- nige Woche n nach dem angefochtenen Urteil ergangenen Entscheidung vom 15. Mai 2009 ([2009 EWHC 996 (Pat) - L . A/S et al. v. S . Ltd., Rn. 76 ff., B22a), das Amtsgericht Stockholm in dem Urteil vom 20. Mai 2011 betre ffend das Streitpatent (T 9652 - 08, S . A/S und N . AB v. L . L td. A/S, B28, S. 95 bis 97) und ebenso die Rechtbank Den Haag in der Entscheidung vom 11. Februar 2009, betreffend u.a. die Widerklage wegen Nichtigkeit des Streitpatents (L . Ltd. A/S v. S . B.V., 306029 / HA ZA 08 - 733, Rn. 4.5 bis 4.9, Ni19) gelangt. 3. Die Frage der Neuheit kann jedoch dahinstehen, da das Auffinden und Bereitstellen der geschützten Substanz nicht auf erfinderischer Tätigkeit beruht (Art. 56 EPÜ). Ansatzpunkt für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit ist das Au f- finden des technischen Problems, das aus dem zu entwickeln ist, was die Erfi n- 28 29 30 31 - 14 - dung gegenüber dem Stand der Technik tatsächlich leistet. Die Ermittlung des technischen Problems ist Teil der Auslegung des Patentanspruchs. Dabei kö n- nen in der Beschreibung enthaltene Angaben zur Aufgabe der Erfindung einen Hinweis auf das richtige Verständnis des Patentanspruchs enthalten ; sie sind ein Hilfsmittel bei der Ermittlung des ob jektiven technischen Problems ( st. Rspr. vgl. BGH, Urteil vom 12. Februar 2003 - X ZR 200/99, GRUR 2003, 693 - Hochdruckreiniger; Urteil vom 4. Februar 2010 - Xa ZR 36/08, GRUR 2010, 602 - Gelenkanordnung, Rn. 27 ; Urteil vom 15. April 2010 - Xa ZR 28/08, G RUR 2010, 607 - Fettsäurezusammensetzung; Urteil vom 1. März 2011 - X ZR 72/08, GRUR 2011, 607 - kosmetisches Sonnenschutzmittel III ). a) Im Streitfall richten sich die Patentansprüche auf d ie Substanz Calcipotriol - Monohydrat oder diese enthaltende pharm azeutische Mittel . Aus der Patentbeschreibung, deren Angaben heranzuziehen sind, ergeb en sich zwei Aspekte eines technischen Problems, das durch das Streitpatent gelöst werden soll . Zu nächst gibt die Beschreibung an, dass das aus der WO 87/00834 bekannte w asserfreie Calcipotriol (S. 2 Z. 5 bis 7) in bestimm ten L ösungen eine geringe Stabilität aufweise. Wegen der geringen Stabilität von Calcipotriol würden in einigen Formulierungen, insbesondere in Cremes und Gelen, bevorzugt Kristallsuspensionen verwendet ( " Due to the poor stability of calcipotriol in certain solutions it is in some formulations, in particular in "; S. 2 Z. 10, 11). Als weiteren Aspekt nennt die Patentbeschreibung es bei der Her stellung g eeign e- ter Kristallsuspensionsformulierungen als zwingend erforderlich, die Kristallgr ö- ße kontrollieren zu können ( " "; S. 2 Z. 12) , da dieser Parameter im Hinblick auf eine reproduzierbare Freisetzung der aktiven Verbindung aus der Formulierung von Bedeutung sei . Die Durchführung des bei Calcipotriol angewendeten Kugelmühlenverfahrens 32 - 15 - habe sich als schwierig erwiesen, da diese Kri s talle nur schwer zu befeuchten seien und während des Mahlprozesses einen stabilen Schaum entwickelten, was es wiederum erschwere, eine geeignete kleine und einheitliche Teilche n- größe zu erzielen ( " process they develop a stable foam, which results in difficulties in ob taining a "; S. 2 Z. 17 bis 19). b) D as von der Erfindung zu lösende technische Problem liegt d a- nach in der Benetzung der Teilchen und der Beseitigung der Schaumentwic k- lung sowie der Kontrolle der Teilchengröße im Rahmen des Feuchtmahlver fa h- rens und auch in der geringen Stabilität des im Stand der Technik bekannte n Calcipotri o ls in bestimmten Lösungen . Aus der Beschreibung des Streitpatents ergibt sich, dass das Stabilitätsproblem bei Calcipotriol auch tatsächli ch b e- standen hat. Dies spricht wiederum dafür - wie der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat - , dass zum Prioritätszeitpunkt Ergebnisse für Stabilitätsunters u- chungen in Lösung vorgelegen haben, wobei der Fachmann Anlass zur Unte r- suchung hatte , ob die geringe Stabilität auf physikalischen oder chemischen Gründen beruhte. Die A usführungen in der Patentbeschreibung über den " considerable degree of decomposition at this temperature " , d.h. bei 40°C (S. 2 Z. 25 bis 28) lassen darauf schließen, dass bereits im trocken gelagerten Pulver eine erhebliche chemische Zersetzung des Wirkstoffs stattfindet. In den Ang a- ben der Patentbeschreibung zu der geringen Stabilität von Calcipotriol in b e- stimmten Lösungen ist nach alldem nicht schon ein Hinweis auf die Lösung na ch dem Patent zu sehen, denn allein die Feststellung der geringen Stabilität eines Stoffes in der Patentbeschreibung enthält noch keine Aussage darüber, durch welches Erzeugnis dieses Problem zu überwinden ist und wie der Fac h- mann zu ihm gelangt. 33 - 16 - c) A ls Fachmann befasste sich zum Prioritätszeitpunkt mit der L ö- sung derartiger Probleme ein Galeniker, der im Bereich der Herstellung von Arzneimitteln arbeitet und - so der gerichtliche Sachverständige - spezielle Kenntnisse auf dem Gebiet pharmazeutischer F ormulierungen hat. E r ist z.B. ein in der Arzneimittelforschung tätiger promovierter Apotheker, der in einem Team von Fachleuten arbeitet und durch einen analytisch ausgerichteten pr o- movierten Chemiker unterstützt wird. Dies haben auch J. F . (B22a, Rn. 21, 22) und das A mtsgericht Stockholm (B28, S. 94) so gesehen . aa) Der so vorgebildete Fachmann ha t t e sich mit der Prüfung der Mahlbarkeit und der Benetzbarkeit von Stoffe n zu befassen; dies sei, so der gerichtliche Sachverständige, ein pharmazeutisc h - technologisches Problem und damit " tägliches Brot " des Galenikers . Dem Fachmann war bekannt , dass die Benetzbarkeit abhängig ist von der Zustandsform und der Oberfläche n- spannung des zu benetzenden Stoffes. Um den im Streitpatent beschriebenen, im Stand d er Technik aufgetretenen Schwierigkeiten des Feuchtmahlverfahrens zu begegnen, hatte der Fachmann zwei Möglichkeiten. Er konnte entweder die Grenzflächenspannung des Benetzungsmittels verändern oder nach einer noch besser benetzbaren Stoffform suchen. Der Sachverständige hat nachvollzie h- bar dargelegt, dass der Fachmann zunächst der ersten Möglichkeit, z.B. durch Zugabe von Tensiden , den Vorzug gegeben hätte, sodann jedoch hätte erke n- nen müssen, dass auf diese Weise das Problem der Schaumbildung nicht nur ni cht gelöst, sondern die Schaumbildung unter Umständen sogar verst ärkt wird . Somit verblieb als zweite Möglichkeit, nach einer besser benetzbaren Stoffform zu suchen. Der Fachmann konnte dabei von der wasserfreie n Form des Calc i- potriol s ausgehen, d ie als Lö sung - mit dem bekannten Stabilitätsproblem - oder Suspensionscreme (Ni5, Beispiel 4) formuliert w o r den war. 34 35 - 17 - Vor diesem Hintergrund hatte der Fachmann Anlass, die Hydratbildung des wasserfreien Stoffs zu untersuchen. Bei einer fachgerechten pharmazeut i- schen Entwicklung von verschiedenen Darreichungsformen werden, so nac h- vollziehbar der gerichtliche Sachverständige, Untersuchungen zur chemischen und physikalischen Stabilität des Wirkstoffs durchgeführt. Bei der Entwicklung feststoffhaltiger und wasserhal tiger pharmazeutischer Cremesysteme ist die Prüfung auf eine potenzielle Hydratbildung eine zentrale Aufgabe. Denn in der Regel weisen Hydrate, so der Sachverständige, in Wasser eine schlechtere Löslichkeit als die zugrunde liegende wasserfreie Substanz au f, da das Kristal l- wasser zusätzliche Valenzen im Molekülverband absättigt und daher zu einem energetisch günstigeren Zustand mit geringerer freier Energie, mithin zu erhö h- ter Stabilität führt. In den US - Patenten 3 833 622 (Ni8) und 4 435 325 (Ni9) und der Verö f- fentlichung der japanische n Patentanmeldung Sho 59 - 104358 (Ni10) h at der Fachmann ein einfaches Verfahren zur Herstellung eines Hydrats vorgefunden . D as US - Patent 3 833 622 ( Ni8 ) beschreibt die Hydratform des 25 - Hydroxycholecalciferols, das i n seiner wasserfreien Form als Öl in amorpher Form anf ä ll t . Dessen Reinigung müsse mit einer aufwendigen Kieselsäure - Adsorptionschromatographie erfolgen (Ni8, Sp. 3 Z. 30 bis 34). Demgegenüber sei das 25 - Hydroxycholecalciferolhydrat nach Zusatz von Wasser zu mit W a s- ser mischbaren als auch nicht mischbaren Lösungsmitteln leicht erhältlich und besitze die gleichen biologischen Eigenschaften wie die wasserfreie Verbi n- dung, sie sei leichter zu reinigen, stabiler und weniger empfindlich gegen A u- tooxidation als d iese ( " are more readily purified, and are more stable an d less sensitive to autoxidation " , Ni 8 Sp. 3 Z. 48, 49). 36 37 38 - 18 - Durch d as US - Patent 4 435 - Dihydroxycholecalciferol - Monohydrat als vollständig kristallines und sehr stab i- les Produ kt vorgestellt. Di e neue Vitaminzusammensetzung könne in verschi e- denen Formulierungen, u.a. auch in wässrigen und nichtwässrigen Trägern vo r- liegen (Ni9, Sp. 2 Z. 4 bis 15). Die Monohydratform werde auf einfache Weise durch Lösen der Ausgangsverbindung in e inem organischen Lösungsmittel u n- ter Zugabe von Wasser gewonnen (Ni9, Sp. 1 Z. 58 bis 64). Die Veröffentlichung der japanischen Patentanmeldung Sho 5 9 - 104358 - Dihydroxycholecalciferol - Monohydrat - Salz und Verfa h- ren zu seiner Herstellung, die durch Zugabe von Wasser zu einer Lösung des wasserfreien - Dihydroxycholecalciferols in einem niedrigen Alkohol erfolgt (Ni10, S. 2 let zter Absatz). Es wird auf die verbesserte Löslichkeit, Verarbeitung und pharmazeutische Anwendung hingewiesen, und nicht zuletzt - über den Hinweis auf die Instabilität des - Dihydroxycholecalciferols - auf die ve r- besserte Stabilität. Danach beschä ftigen sich die drei genannten Entgegenhaltungen mit der Herstellung und der Stabilisierung von Vitamin D(D 3 ) - Analoga durch die Bildung von Monohydraten. D er Fachmann hatte deshalb wegen der Strukturnähe der Stoffe aus den Entgegenhaltungen Ni9 und Ni10 zu Calcipotriol, die nicht z u- letzt durch die Arbeit von Kragballe (Ni24) , in der die orale und die topische A p- plikation verglichen wird, belegt ist, Anlass, die in den Ni 9 und Ni10 beschrieb e- ne Art und Weise der Bildung von Monohydraten auch f ür Calcipotriol zu erw ä- gen. Dieser Anregung ist die Lösung nach dem Streitpatent nachgekommen. Calcipotriol - Monohydrat wird nach dem Streitpatent ohne wesentliche exper i- mentelle Änderungen wie die Monohydrate in den Entgegenhaltungen herg e- stellt, nämlich durch Auflösen v on kristallinem oder nicht - kristallinem Calcipotriol 39 40 41 - 19 - in einem organischen Lösungsmittel unter anschließender Zugabe von W asser und ggf. eines nichtpolaren Lösungsmittels ( B eschr . S. 2 Z. 31, 32). Zu diesem Ergebnis kommt auch die Gutachterin F . i n dem Verfahren vor dem Landgericht Turin (Gutachten Ni26/Ni27, Abs. 4.3.9). Dass in dem diskutierten Stand der Technik eine ausdrückliche Anregung für die durch das Streitpatent gefund ene Lösung des weiteren Problembereichs - die Kontrolle der Kristal l- gr öße - nicht zu finden ist, ändert nichts an der Beurteilung der erfinderischen Leistung (BGH , Urteil vom 12. Februar 2003 - X ZR 200/99, GRUR 2003, 693 - Hochdruckreiniger ; st. Rspr. ). bb) D en hiergegen vorgebrachten Gesichtspunkten kommt keine en t- sche idende Bedeutung zu. (1) Der Umstand, dass in den Entgegenhaltungen Ni8, Ni9 und Ni10 die wasserfreien Vitamin D - Analoga nicht wie das Calcipotriol in wasserfreier kristalliner Form, sondern in Form von amorphen oder schlecht kristallinen Feststoffen oder nur als Öl vorgelegen haben, hätte den Fachmann nicht davon abgehalten, nach einer weiteren stabilen kristallinen Stoffform für Cal cipotriol zu suchen. Bereits zum Prioritätszeitpunkt war es - wie in der Stellungnahme des für die Beklagte tätigen Dr. R . aus ge führt (B25, Rn. 22 ff . ) - erstre - benswert, einen Wirkstoff im Zuge der pharmazeutischen Entwicklung in krista l- liner Form zur Verfügung zu stellen. In dieser Form kann ein Wirkstoff leichter aus einem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, in der R egel weist er eine höhere Reinheit und eine höhere Stabilität als die amorphe Form auf. Die Wir k- stoffmoleküle sind bei der kristallinen Form in regelmäßigen Gittern angeordnet, so dass sie eine geringere Neigung als die ungeordneten Moleküle der amo r- phen F orm aufweisen, mit anderen Molekülen zu reagieren. Nach Auffassung von Dr. R . habe jedoch diese Grunderwartung des Fachmanns ger a - 42 43 - 20 - de bei Vitamin D - Analoga nicht bestanden; bei diesen sei wegen ihrer Fragilität und wegen ihres dynamischen Gleichgewi chts die Auswahl an experimentellen Bedingun gen bei dem Versuch zu krista llisieren stark eingeschränkt gewesen. Da eine erste kristalline Form des Calcipotriols zur Verfügung ge stand en habe , habe der F achmann keinen Anlass gehabt, nach einer weiteren Form eines V i- tamin D - Analogons zu suchen (Rn. 31). D ieser Ansicht, die auch das Amtsgericht Stockholm im Rahmen sei n er Beurteilung der Entgegenhaltungen Ni 8, Ni9 und Ni10 (Urteil B28, S. 100, 101) teilt - im Verfahren in England lagen diese Entgegenhaltung en nicht vor - , kann nicht beigetreten werden. Bei einer fachgerechten Entwicklung von verschied e- nen Darreichungsformen werden routinemäßig Untersuchungen zur chem i- schen und physikalischen Stabilität des Wirkstoffs durchgeführt. Bei der En t- wicklung feststo ffhaltiger wasserhaltiger pharmazeutischer Cremesysteme ist die Prüfung auf eine potentielle Hydratbildung durch polymorphe Umwandlung des Wirkstoffs ein zentrale s A nliegen . Dies hat der gerichtliche Sachverständige - wie bereits ausgeführt - unter Bezugna hme auf die Veröffentlichung von Essig et al., Stabilisierungstechnologie - Wege zur haltbaren Arzneiform, Bd. 15, S. 19, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1986, nachvollziehbar bestätigt . Dort (zitiert aus dem gerichtlichen Gutachten) wird a ngegeben , dass etwa ein D rittel aller neuen Substanzen zur Hydratbildung befähigt seien un d es deshalb unerlässlich sei, den Bodenkörper einer wässrigen Suspension auf Kristallumwandlungen infolge Bildung eines Hydrats zu untersuchen. Diese Einschätzung te ilen auch d ie Privatgutachter der Klägerin Dr. L . (Gut - achten Ni33, S. 14, 15) un d Prof. F . (Gutachten Ni 30, S. 24), d ie darauf abstell en , dass polymorphe Phasenumwandlungen die Eigenschaften v on Cremes beeinflussen k önnen . Am besten werde deshalb das Polymorph au s- ge wähl t , das am wenigsten empfindlich im Hinblick auf Phasenumwandlungen 44 - 21 - und Kristallwachstum sei. Es sei deshalb zum Prioritätszeitpunkt selbstve r- stän d lich gewesen zu untersuchen, ob die wasserfreie Kristallform des Calc i- potriols tatsächlich die stabilste Kristallform dieses Wirkstoffs darstellte. Dafür spricht auch, dass Calcipotriol, das Anfang der 1990er Jahre eine Zulassung zur Behandlung von Psori asis (Kragballe aaO, Ni24 S. 1) erhalten hat, in der Fachwelt auf großes Interess e bis hin zu Nachahmungen gestoßen ist (vgl. Gutachten Dr. L . S. 4). Es l ag dem nach nahe, einen medizinisch sehr wirksamen kristallinen Stoff, der in einer bestimmten pharmazeutischen Form u- lierung keine ausreichende Stabilität bietet, auf stabilere kristalline Formen hin zu untersuchen. (2) Auch das weitere Argument der Beklagten, es gebe mehr als 1400 Vitamin D - Derivate , von denen nur 6 Monohydrate in der amerikanischen CAS - Registry - Datenbank eingetragen seien , w eshalb die Hydratbildung eher eine A usnahme als die Regel sei , greift nicht durch. In der Abhandlung von Kragba l- le (Ni24) sind neben Calcipotriol vier weitere Vitamin D - Analoga vorgestellt, d e- ren zwei den Gegenstand der Entgegenhaltungen Ni9 und Ni10 bilden. Sie sind in dem Artikel von Kragb alle dem Calcipotriol strukturell gegenübergestellt und auch auf ihre Eignung zur Behandlung vo n Psoriasis bewertet (Ni 24, S. 48 re. Sp. Abs. 2, S. 49 li. Sp. Abs. 3, S. 50 re. Sp. Abs. 1, 2). Die an anderen als Ca l- cipotriol zur Behandlung von Pso riasis in B etracht gezogenen Vitamin D - An aloga erfolgreich durchgeführte Hydratbildung gab dem F achmann Anlass, entsprechende Maßnahmen auch bei Ca l cipotriol durchzuführen. (3) Es mag zutreffen, dass man - wie der Privatgutachter der Bekla g- ten Prof. B . aus führt (Gutachten B12 Rn. 9, 11) - weder im Jahr 1993 noch heute die Bildung kristalliner Formen und damit auch die Bildung von Hy d- raten vorhersehen konnte und kann . Auf die Vorhersehbarkeit bestimmter E r- 45 46 - 22 - gebnisse kommt es jedoch für die Beurteilung der erf inderischen Tätigkeit nicht notwendigerweise an. Maßgeblich ist, ob der Fachmann aus dem Stand der Technik eine Anregung erhalten hat, dort beschriebene Maßnahmen aufzugre i- fen und sie auf einen bekannten Stoff anzuwenden . Dabei kann die Überlegung Bedeutun g gewinnen, ob sich aus di ese n Maßnahmen eine angemessenen Erfolgserwartung für die Lösung des sich stellenden technischen Problems ergab (vgl. BGH, Urteil vom 6. März 2012 - X ZR 50/09, juris, Rn. 27; vgl. auch BGH, Urteil vom 10. September 2009 - Xa ZR 1 30/07, GRUR 2010, 123 - Escitalopram Rn. 38 ff . ; schweiz. Bundesgericht SMI 1995, 358, 369 f . = GRUR Int. 1996, 1059, 1063 - Manzana II; EPA T60/89, ABl. EPA 1992, 268 = GRUR Int. 1992, 771, 775 - Fusionsproteine ). Diese Anforderungen sind im Streitfa ll erfüllt. Aus den besprochenen Entgegenhaltungen Ni8, Ni9 und Ni10 hat der Fachmann die Anregung erha l- ten, die dort beschriebenen Maßnahmen - Lösung des Feststoffes in organ i- schem Lösungsmittel unter Zugabe von Wasser - zu ergreifen und auf Calc i- potriol anzuwenden; als Ergebnis hätte er Calcipotriol - Monohydrat erhalten. Die Durchführung dieser Maßnahmen wäre mit Blick auf die strukturverwandten Vitamin D - Analoga im Stand der Technik und eine mögliche vergleichbare R e- aktion des Calcipotriol auch mi t einer angemessenen Erfolgserwartung verbu n- den gewesen; auch stellt sich der einzubringende Aufwand - Einsatz von org a- nischem Lösungsmittel und Wasser - in Beziehung zu einem zu erwart enden Ergebnis als verhältnismäßig dar. 4. Der Gegenstand der Paten tansprüche nach den Hilfsanträgen 1 bis 3 beruht ebenfalls nicht auf erfinderischer Tätigkeit. In Hilfsantrag 1 wird die Beschreibung der Substanz Calcipotriol mit der nähere n Charakterisierung durch die Spektralresonanzen ( CPMAS - NMR spek t- 47 48 49 - 23 - roskopische Daten ) ergänzt. In Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 2 ist die B e- schreibung des Stoffs Calcipotriol und seine V erwendung in pharmazeutischen M itteln zusammengefasst und durch die Angabe näher charakterisiert, dass es sich um eine Kristallsuspension handel t. Patentanspruch 1 in Hilfsantrag 3, fasst die zusätzlichen Charakteristika der Hilfsan träge 1 und 2 zusammen. Die Angabe bestimmter Messergebnisse und die Verschiebung einzelner Merkmale zwischen den Patentansprüchen fügt den Patentansprüchen in der erteilten Fassung nichts Erfinderisches hinzu. Der Umstand, dass in Patenta n- spruch 1 nach Hilfsantrag 1 - wie die Beklagte vorträgt - physikalische Eige n- schaften klargestellt sind, lässt nichts eigenständig Erfinderisches erkennen. Di es gilt auch für den mit Hilfsantrag 2 beanspruchten Einsatz als Kristallsu s- pension. Eine Kristallsuspensionscreme war bereits aus dem Beispiel 4 der WO 91/12807 (Ni5) bekannt. Dass durch den Einsatz der Kristallsuspension - wie die Beklagte anführt - das Schaumproblem gelöst wurde , ist eine Wirkung des gefundenen Stoffs und nicht Gegenstand des Patentanspruchs . 5. Hinsichtlich der Gegenstände der Unteransprüche ist eine eigene erfinderische Leistung weder geltend gemacht noch sonst ersichtlich (BGH, U r- teil vom 29. Septembe r 2011 - X ZR 109/08, GRUR 2012, 149 - Sensor - anordnung). 50 51 - 24 - III. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG und § 97 Abs. 1 ZPO. Keukenschrijver Mühlens Gröning Grabinski Schuster Vorinstanz : Bundespatentgericht, Entscheidung vom 17.03.200 9 - 3 Ni 6/08 (EU) - 52
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